風濕病相關疼痛管理與NSAIDs臨床應用2014.4.26廣州

風濕病相關疼痛管理與NSAIDs臨床應用南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院風濕免疫科于清宏2014.3.21三水提綱風濕病疼痛的臨床特點RA疼痛的臨床危害RA疼痛的病理機制評估RA疼痛的臨床意義RA疼痛的治療選擇NSAIDs研究主要進展及臨床應用

風濕：關節(jié)及其周圍軟組織不明原因的慢性疼痛。風濕?。阂淮箢惒∫蚋鞑幌嗤餐c為累及關節(jié)及周圍軟組織,部分患者可出現(xiàn)關節(jié)致殘和/或內臟損害的一組疾病。風濕病學：是研究風濕病的一個醫(yī)學分支,是按系統(tǒng)、器官分類的一個新興內科專業(yè);是以免疫學為基礎的臨床學科。關節(jié)炎：由炎癥、感染、創(chuàng)傷或其他因素所致的關節(jié)滑膜、軟骨和軟骨下骨的炎性病變,其主要特征為關節(jié)紅、腫、熱、痛和功能障礙。風濕病與疼痛風濕病的病因多樣性感染性的（萊姆病、淋球菌性尿道炎）免疫性的（SLE、RA）代謝性的（Gout、假性痛風）內分泌性的（肢端肥大癥）退化性的（OA)地理性的（大骨節(jié)病，氟中毒）遺傳性的（粘多糖?。┠[瘤性的（骨瘤、多發(fā)性骨髓瘤）骨科皮膚科眼科耳鼻喉科口腔科呼吸內科心內科消化內科腎內科神經內科血液科婦產科風濕免疫科風濕病的病變部位廣泛性局部的（如滑囊炎）全身的（幾乎所有的CTD）功能性（FM

IAS)器質性的（RA)風濕性疾病的臨床特點與感染關聯(lián)(直接、間接)與遺傳關聯(lián)危害(５D)異質性疾病(診斷治療不能各有不同)侵犯多器官、多系統(tǒng)(多學科配合)

Discomfort-pain

Disability-painDollarlostDeathDrugreaction患者的就診心理

——緩解癥狀是引起患者就醫(yī)的主要原因%患者的就診原因主要有癥狀或主訴、已知的疾病、對預防性或診斷性服務的要求、對治療的要求（如開藥）、了解檢查結果或行政原因等。在患者就醫(yī)的前10位原因中（n=2189），癥狀引起的原因是主要的，占84.1%。中華全科醫(yī)師雜志2004;3(5):308風濕病引發(fā)疼痛常見原因炎癥創(chuàng)傷感染組織增生組織缺血組織損傷神經損傷功能失調。。。Felsonetal,Arthritis&Rheumatism,1998

ArthritisofrheumatismBackorspineproblemHeartHypertensionStiffnessordeformityDiabetesLungorrespiratoryBlindnessDeafnessStroke0Percentageofalldisability風濕病相關疼痛占功能受限總患者數(shù)1/4現(xiàn)有超過40%已有和30%在研抗風濕藥物為緩解疼痛藥物風濕科醫(yī)生的貢獻風濕病癥狀治療風濕病針對性治療類風濕性關節(jié)炎（RA）是慢性系統(tǒng)性疾病McInnesIB,SchettG.Thepathogenesisofrheumatoidarthritis.NEnglJMed.2011Dec8;365(23):2205-19.滑膜炎和增生（關節(jié)腫脹）產生自身抗體（類風濕因子和抗瓜氨酸蛋白抗體ACPA）關節(jié)和骨結構破壞（畸形）系統(tǒng)性疾?。ü趋?、心血管、肺、心理等）1、炎癥產生的急性疼痛。

2、關節(jié)破壞的疼痛。

3、精神上的疼痛。4、合并纖維肌痛。5、骨質疏松疼痛。6、缺血性疼痛。類風濕關節(jié)炎可以產生多種疼痛RA可全面損害患者的功能和生活質量Cunha-MirandaL,CostaL,RibeiroJS.NEARstudy:NeedsandExpectationsinRheumatoidARthritis-doweknowourpatientsneeds?ActaReumatolPort2010;35:314-323.疼痛是RA的最主要表現(xiàn)RA疼痛可能自發(fā)產生，也可能由正?；顒臃秶鷥鹊妮p微活動誘發(fā)產生。223名RA患者的問卷調查。平均年齡55.13歲。69.5%受訪患者的病程超過5年。Cunha-MirandaL,CostaL,RibeiroJS.NEARstudy:NeedsandExpectationsinRheumatoidARthritis-doweknowourpatientsneeds?ActaReumatolPort2010;35:314-323.ChengH-Y,PenningerJ.DREAMingaboutarthriticpain.AnnRheumDis2004;63(SupplII):ii72-5.多數(shù)RA患者的疼痛廣泛而嚴重平均值（

SD）（范圍）P-VAS量表評分（mm）68.734.6（0100mm）腫脹關節(jié)計數(shù)3.24.9（019）疼痛關節(jié)計數(shù)7.29（028）CorbachoMI,DapuetoJJ.Assessingthefunctionalstatusandqualityoflifeofpatientswithrheumatoidarthritis.RevBrasReumatol.2010Jan-Feb;50(1):31-43.RA患者的疾病負擔調查顯示，60%患者有嚴重疼痛，累及多個關節(jié)。41.5%處于疾病嚴重活躍期。成年RA患者描述性研究。疼痛程度可直接影響患者對RA嚴重度的判斷RA患者對疾病嚴重度的評價明顯高于醫(yī)生評價1。RA疾病嚴重度明顯受疼痛、軀體功能和情感社會功能影響2。GvozdenovicE,etal.AssessmentofglobaldiseaseactivityinRApatientsmonitoredintheMETEORdatabase:thepatient’sversustherheumatologist’sopinion.AnnRheumDis.2012;71(suppl3):653.SomersTJ,etal.Diseaseseverityanddomainspecificarthritisself-efficacy:relationshipstopainandfunctioninginpatientswithrheumatoidarthritis.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(6):848-856.RA疾病嚴重度疼痛影響占比52%軀體功能影響占比53%心理社會功能影響占比44%RA患者疾病嚴重度評價模型分析女性RA患者仍廣受疼痛困擾美國斯坦福大學Strand等報告了一項大規(guī)模國際調查的結果：在網上向27459例有RA病史的女性患者發(fā)出問卷。有1958例患者完成調查，平均年齡46歲，75%患RA超過1年，中度和重度RA分別占57%和12%。調查結果顯示，63%的患者每日均感到疼痛，73%的患者正在服用止痛藥物，87%曾向醫(yī)生反映疼痛問題。3/4的中重度疼痛患者希望使用新的止痛藥物，2/3希望通過其他途徑緩解疼痛。女性RA患者仍廣受疼痛困擾運動：半數(shù)-堅持鍛煉？45%和32%-打理庭院和戶外活動時受疼痛困擾；工作：2/3-不自信，17%-全日制工作，23%-停止工作；日常：40%-做家務、28%-購物和24%-睡眠。情緒：75%-不能自理，68%-隱瞞疼痛，56%-感到痛苦。57%：無痛-goodday，58%-不疲乏-好日子。疼痛：女性RA患者影響最大的問題之一，醫(yī)生在控制RA疼痛方面做得還很不夠。Emery：鎮(zhèn)痛治療、恢復工作能力，處理RA相關社會問題，是治療RA必須考量的重要問題。提綱RA疼痛的臨床危害RA疼痛的病理機制評估RA疼痛的臨床意義RA疼痛的治療選擇風濕病疼痛的臨床特點NSAIDs研究主要進展及臨床應用RA疼痛程度越重，功能殘疾越嚴重RA患者功能殘疾相關的36項研究回顧分析顯示，疼痛程度強烈影響RA患者的功能殘疾。疼痛VAS評分（010mm）每增高1cm，功能殘疾HAQ評分（03）增加0.1分。AletahaD,WardMM.Durationofrheumatoidarthritisinfluencesthedegreeoffunctionalimprovementinclinicaltrials.AnnRheumDis.2006Feb;65(2):227-33.Epub2005Jun23.BruceB,FriesJF.TheStanfordHealthAssessmentQuestionnaire:dimensionsandpracticalapplications.HealthQualLifeOutcomes.2003Jun9;1:20.HAQ=HealthAssessmentQuestionnaire健康評估問卷。是RA患者對功能狀態(tài)（功能殘疾）的臨床自評工具。0=無任何困難，3=完全不能。VAS評分HAQ評分疼痛不利于實現(xiàn)RA緩解大型隨訪研究的回歸分析發(fā)現(xiàn)，有明顯疼痛的RA患者不易達到緩解。ThieleK,etal.Performanceofthe2011ACR/EULARpreliminaryremissioncriteriacomparedwithDAS28remissioninunselectedpatientswithrheumatoidarthritis.AnnRheumDis.2012Aug21.德國關節(jié)炎協(xié)作中心全國數(shù)據(jù)庫德國風濕病長期監(jiān)測系統(tǒng)的持續(xù)前瞻性研究（2007-2009）（n=6864）Boolean緩解標準包括腫脹和壓痛關節(jié)（28個關節(jié)）、CRP（mg/dl）和患者總體評價（NRS，0-10）。SDAI緩解標準還增加了醫(yī)生總體評價

（NRS，0-10）。疼痛較重的RA患者更多出現(xiàn)疾病進展多變量回歸分析顯示，基線疼痛程度較重的RA患者較多出現(xiàn)影像學意義的疾病進展早期RA患者經DMARDs方案治療一年后，雖然疾病嚴重度明顯改善，影像學病理損害的比例仍從21.7%增高到38.3%，影像學意義的疾病進展比例為36.6%?；€VAS量表評分較高的RA患者出現(xiàn)影像學意義病理損害進展的比例較高（P=0.019，

OR=1.033）。西班牙門診RA患者經DMARDs治療一年的隨訪研究。SanmartiR,etal.RadiologicalprogressioninearlyrheumatoidarthritisafterDMARDS:aone-yearfollow-upstudyinaclinicalsetting.Rheumatology(Oxford).2003Sep;42(9):1044-9.提綱RA疼痛的臨床危害RA疼痛的病理機制評估RA疼痛的臨床意義RA疼痛的治療選擇風濕病疼痛的臨床特點NSAIDs研究主要進展及臨床應用RA疼痛可能有多種病理機制RA患者常見對疼痛的描述可能的病理原因“咬噬樣”、“銳痛”炎癥介導或關節(jié)損害引起的傷害性疼痛“燒灼樣”、“槍擊樣”神經病理性疼痛廣泛性疼痛，伴有睡眠紊亂、乏力和抑郁（肌纖維痛）中樞疼痛信息整合異常WalshDA,McWilliamsDF.Paininrheumatoidarthritis.CurrPainHeadacheRep.2012Dec;16(6):509-17.RA局部炎癥引起的疼痛滑膜炎炎性介質滑膜液中PE和緩激肽

細胞因子TNF-α、IL-1、IL-6

活化滑膜內完好的、無髓鞘感覺神經纖維中樞敏感化傳入神經纖維活化傳入神經纖維敏感化直接疼痛刺激非傷害性刺激產生疼痛（按壓、負重或運動）神經生長因子NGF-β

周圍神經敏感化ChengH-Y,PenningerJ.DREAMingaboutarthriticpain.AnnRheumDis2004;63(SupplII):ii72-5.WalshDA,McWilliamsDF.Paininrheumatoidarthritis.CurrPainHeadacheRep.2012Dec;16(6):509-17.關節(jié)腔和關節(jié)滑膜密布神經，既有節(jié)后交感神經纖維，也有脊髓背根神經節(jié)感覺神經元的外周傳入神經（將傷害性疼痛信號傳入CNS）。TNF-α具有特殊的中樞性致痛作用TNF-α可引發(fā)中樞性疼痛fMRI研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α被中和后24小時內，CNS（丘腦、軀體感覺皮層和邊緣系統(tǒng)）的傷害性疼痛神經活動隨之終止。TNF-α被中和而發(fā)揮抗炎作用之前，腦部傷害性疼痛活動的變化就已經顯現(xiàn)。McInnesIB,SchettG.Thepathogenesisofrheumatoidarthritis.NEnglJMed.2011;365(23):2205-2219.HessA,etal.BlockadeofTNF-αrapidlyinhibitspainresponsesinthecentralnervoussystem.ProcNatlAcadSciUSA.2011Mar1;108(9):3731-6.RA疼痛的中樞性病理機制中樞性痛覺敏化是指中樞神經系統(tǒng)內對神經信號放大作用導致對痛覺過度敏感1。RA患者的中樞性痛覺敏化表現(xiàn)為2：RA呈現(xiàn)整體系統(tǒng)性病變RA的疾病活動度與臨床表現(xiàn)常常不一致關節(jié)及關節(jié)外對各種刺激都表現(xiàn)出廣泛的痛覺過敏疼痛調節(jié)機制異常3：與無痛對照組相比，有疼痛癥狀的RA患者條件性疼痛調制（conditionedpainmodulation，CPM）異常，表現(xiàn)為痛閾和疼痛耐受度都明顯較低（均P≤0.05）。JonesAK,etal.Roleoffunctionalbrainimaginginunderstandingrheumaticpain.CurrRheumatolRep.2012Dec;14(6):557-67.MeeusM,etal.Centralsensitizationinpatientswithrheumatoidarthritis:asystematicliteraturereview.SeminArthritisRheum.2012Feb;41(4):556-67.LeeYC,etal.Theroleofsleepproblemsincentralpainprocessinginrheumatoidarthritis.ArthritisRheum.2013Jan;65(1):59-68.提綱RA疼痛的臨床危害RA疼痛的病理機制評估RA疼痛的臨床意義RA疼痛的治療選擇風濕病疼痛的臨床特點NSAIDs研究主要進展及臨床應用疼痛持續(xù)時間是診斷RA的要素之一評分目標患者：至少一個關節(jié)確定有臨床滑膜炎（腫脹）而且滑膜炎不能以其他疾病解釋RA臨床癥狀評分（A-D項評分>6/10可診斷為RA）關節(jié)受累：1個大關節(jié)2-10個大關節(jié)1-3個小關節(jié)（合并或未合并大關節(jié)受累）4-10個小關節(jié)（合并或未合并大關節(jié)受累）>10個關節(jié)（至少1個小關節(jié)）01235組織學評分（至少一項檢測）RF（-）且ACPA（-）RF弱陽性或ACPA弱陽性RF強陽性或ACPA強陽性023急性期反應物（至少一項檢測）CRP正常且ESR正常CRP異?；駿SR異常01癥狀持續(xù)時間（患者自述的關節(jié)疼痛、腫脹、壓痛等滑膜炎癥狀/體征的持續(xù)時間）：<6周>6周01AletahaD,etal.2010Rheumatoidarthritisclassificationcriteria:anAmericanCollegeofRheumatology/EuropeanLeagueAgainstRheumatismcollaborativeinitiative.ArthritisRheum.2010Sep;62(9):2569-81.2010ACP/EULARRA診斷標準疼痛是臨床評估RA的重要內容RAPID3是美國風濕科醫(yī)生臨床上最常用的評估工具，可全面評估RA患者的生理功能、疼痛和整體狀況。SmithHS,etal.Painfulrheumatoidarthritis.PainPhysician.2011Sep-Oct;14(5):E427-58.GibofskyA.Overviewofepidemiology,pathophysiology,anddiagnosisofrheumatoidarthritis.AmJManagCare.2012Dec;18(13Suppl):S295-302.RheumatologyAssessmentPatientIndexData（RAPID3）Ⅰ、在過去一周里，你能否：（0=無困難，1=有些困難，2=很困難，3=做不到）自己穿衣，包括系鞋帶和紐扣？上床和下床？將滿的水杯端到嘴邊？出門平地散步？洗浴和擦干整個身體？彎腰從地上撿起衣服？上下轎車、公共汽車、火車或飛機？走兩英里？參加你喜歡的體育活動和游戲？Ⅱ、過去一周里你感受到疾病疼痛程度？無痛最嚴重疼痛Ⅲ、全面考查此時你的疾病和健康受影響而損害的程度非常好非常差疼痛癥狀是RA療效判定的指標之一FelsonDT,etal.Americancollegeofrheumatologypreliminarydefinitionofimprovementinrheumatoidarthritis.Arthritis&Rheumatism1995;38:727–735.關節(jié)病變改善20%關節(jié)壓痛數(shù)

20%關節(jié)腫脹數(shù)

20%其他癥狀改善20%患者總體評估（VAS或Likert量表）疼痛評估（VAS或Likert量表）醫(yī)生總體評估（VAS或Likert量表）患者自評功能殘疾（如AIMS、HAQ、健康質量/指數(shù)、MHIQ、MACTAR）實驗室檢查急性期指標（ESR或CRP）必要條件+5項中符合3項有效提綱RA疼痛的臨床特點RA疼痛的臨床危害RA疼痛的病理機制評估RA疼痛的臨床意義RA疼痛的治療選擇NSAIDs研究主要進展及臨床應用疼痛是RA患者就診的重要原因針對RA患者的深度訪談（n=24）發(fā)現(xiàn)，以下4個動因決定了RA患者是否積極就診：癥狀感受：關節(jié)疼痛、晨僵等癥狀的嚴重程度和對功能的影響。癥狀評價：患者對自身癥狀的理解和顯著性的看法患者對RA相關知識和現(xiàn)有治療方法的了解患者對醫(yī)生和醫(yī)療系統(tǒng)的態(tài)度SheppardJ,KumarK,BuckleyC,etal.‘Ijustthoughtitwasnormalachesandpains’:aqualitativestudyofdecision-makingprocessesinpatientswithearlyrheumatoidarthritis.Rheumatology.2008;47:1577–182.消除疼痛是RA患者的主要治療期望Cunha-MirandaL,etal.NEARstudy:NeedsandExpectationsinRheumatoidARthritis-doweknowourpatientsneeds?ActaReumatolPort2010;35:314-323.針對符合ACR關于RA標準的患者進行的問卷調查。RA的多模式綜合治療策略SmithHS,etal.Painfulrheumatoidarthritis.PainPhysician.2011Sep-Oct;14(5):E427-58.氨甲蝶呤+阿那白滯素阿巴西普+氨甲喋呤氨甲喋呤+TNF抑制劑氨甲喋呤+戈利木單抗或賽妥珠單抗（若未曾用過）+利妥昔單抗柳氮磺胺吡啶，羥氯喹，氨甲蝶呤或來氟米特氨甲蝶呤RA疼痛/功能殘疾RA疼痛/功能殘疾消除+非藥物治療：患者教育，行為治療（如認知行為治療）、物理治療、鍛煉

藥物治療：NSAIDs、COX-2抑制劑、非阿片類止痛藥、阿片類藥、或/和短期低劑量皮質醇NSAIDs治療RA疼痛的局限性NSAIDs止痛效果有限，還可能增加胃腸道損傷和心血管疾病風險。薈萃回歸分析顯示*，長期服用（>6個月）非選擇性NSAIDs藥可增加胃腸道粘膜出血、穿孔、梗阻及住院治療的風險。選擇性COX-2抑制劑有一定的心血管不良影響，可能增加心梗的風險。ScottPA,etal.Non-steroidalanti-inflammatorydrugsandmyocardialinfarctions:Comparativesystematicreviewofevidencefromobservationalstudiesandrandomisedcontrolledtrials.AnnRheumDis2007;66:1296–1304.SchafferD,etal.RiskofseriousNSAID-relatedgastrointestinaleventsduringlong-termexposure:Asystematicreview.MedJAust2006;185:501–506.系統(tǒng)回顧資料研究數(shù)量病例數(shù)Peto法OR95%CI選擇性COX-2抑制劑RCT14454251.621.092.42選擇性COX-2引起心肌梗塞的風險*7項NSAIDs用藥>6個月的研究（4項隨機研究和3項隊列研究），涵蓋5種NSAIDs（阿司匹林、萘普生、2種布洛芬、雙氯芬酸）肌松劑對炎性關節(jié)炎無治療獲益肌松劑治療炎性關節(jié)炎研究的回顧分析（n=126）顯示，肌松劑的止痛效果僅相當于安慰劑（用藥24小時、1周或2周）。肌松劑（安定和佐匹克?。┯盟?/p>

24小時會引起明顯的不良反應（得一傷害數(shù)NNTH為3），主要是中樞神經系統(tǒng)不良反應，包括頭暈和嗜睡。RichardsBL,etal.Theefficacyandsafetyofmusclerelaxantsininflammatoryarthritis:aCochranesystematicreview.JRheumatolSuppl.2012Sep;90:34-9.*NNTH，得一傷害數(shù)，表示治療疾病時會發(fā)生不良反應的病例數(shù)。NNTH與NNT（得一治療數(shù)）比P值能更清晰地反映干預措施在治療相關疾病的安全性和優(yōu)勢。RA患者需要能調節(jié)痛閾的止痛藥1RA患者的痛閾異常與正常人（n=50）和強直性脊柱炎患者（n=50）相比，RA患者（n=106）的痛閾較