(生產(chǎn)管理知識)制劑生產(chǎn)過程中常見問題和處理方法

一、質(zhì)量問題產(chǎn)中，造成片劑質(zhì)量問題的因素更多?，F(xiàn)僅對片劑、膠囊劑及注射劑生產(chǎn)中可能產(chǎn)生質(zhì)量問題的原因及解決方法作介紹。（一）片劑生產(chǎn)過程中可能發(fā)生問題的分析及解決方法1.松片片劑壓成后，硬度不夠，表面有麻孔，用手指輕輕加壓即碎裂，原因分析及解決方法：①藥物粉碎細(xì)度不夠、纖維性或富有彈性藥物或油類成分含量較多而混合不均勻100以克服。②黏合劑或潤濕劑用量不足或選擇不當(dāng)，使顆粒質(zhì)地疏松或顆粒粗細(xì)分布不勻，粗粒與細(xì)粒分層?？蛇x用適當(dāng)黏合劑或增加用量、改進(jìn)制粒工藝、多攪拌軟材、混均顆粒等方法加以克服。③顆粒含水量太少，過分干燥的顆粒具有較大的彈性、含有結(jié)松裂片。故在制粒時(shí)，按不同品種應(yīng)控制顆粒的含水量。如制成的顆④藥物本身的性質(zhì)。密度大壓出的片劑雖有一定的硬度，但經(jīng)不起碰撞和震搖度小，流動(dòng)性差，可壓性差，重新制粒。⑤顆粒的流動(dòng)性差，填入?？椎念w粒不均勻。⑥有較大塊或顆粒、碎片堵塞刮粒器及下料口，影響填充量。⑦壓片機(jī)械的因素。壓力過小，多沖壓片機(jī)沖頭長短不齊，車整、調(diào)整車速、勤加顆粒使料斗內(nèi)保持一定的存量等方法克服。2.裂片片劑受到震動(dòng)或經(jīng)放置時(shí)，有從腰間裂開的稱為腰裂；從頂部裂開的稱為頂裂，腰裂和頂裂總稱為裂片，原因分析及解決方法：①藥物本身彈性較強(qiáng)、纖維性藥物或因含油類成分較多?？杉臃只靹蚝髩浩?。②黏合劑或潤濕劑不當(dāng)或用量不夠，顆粒在壓片時(shí)粘著力差。③顆粒太干、含結(jié)晶水藥物失去過多造成裂片，解決方法與松片相同。④有些結(jié)晶型藥物，未經(jīng)過充分的粉碎?？蓪⒋祟愃幬锍浞址鬯楹笾屏?。⑤細(xì)粉過多、潤滑劑過量引起的裂片，粉末中部分空氣不能及片劑內(nèi)部空氣膨脹造成裂片，可篩去部分細(xì)粉與適當(dāng)減少潤滑劑用量加以克服。⑥壓片機(jī)壓力過大，反彈力大而裂片；車速過快或沖模不符合要求，沖頭有長短，中部磨損，其中部大于上下部或沖頭向內(nèi)卷邊，均可使片劑頂出時(shí)造成裂片?？烧{(diào)節(jié)壓力與車速，改進(jìn)沖模配套，及時(shí)檢查調(diào)換。⑦壓片室室溫低、濕度低，易造成裂片，特別是黏性差的藥物容易產(chǎn)生。調(diào)節(jié)空調(diào)系統(tǒng)可以解決。3.粘沖與吊沖壓片時(shí)片劑表面細(xì)粉被沖頭和沖模黏附，致使片面不光、不平有凹痕，刻字沖頭更容易發(fā)生粘沖現(xiàn)象。吊沖邊的邊緣粗糙有紋路，原因及解決方法：①顆粒含水量過多、含有引濕性易受潮的藥物、操作室溫度與濕度過高易產(chǎn)生粘沖。應(yīng)注意適當(dāng)干燥、降低操作室溫度、濕度，避免引濕性藥物受潮等。②潤滑劑用量過少或混合不勻、細(xì)粉過多。應(yīng)適當(dāng)增加潤滑劑用量或充分混合，解決粘沖問題。③沖頭表面不干凈，有防銹油或潤滑油、新沖模表面粗糙或刻字太深有棱角應(yīng)檢查原因，檢修設(shè)備。④沖頭與沖模配合過緊造成吊沖。應(yīng)加強(qiáng)沖模配套檢查，防止吊沖。4.片重差異超限指片重差異超過藥典規(guī)定的限度，造成原因及解決方法：①顆粒粗細(xì)分布不勻，壓片時(shí)顆粒流速不同，致使填入?？變?nèi)的顆粒粗細(xì)不均勻，如粗顆粒量多則片輕，細(xì)顆粒多則片重。應(yīng)將顆?；靹蚧蚝Y去過多細(xì)粉。如不能解決時(shí)，則應(yīng)重新制粒。②如有細(xì)粉粘附?jīng)_頭而造成吊沖時(shí)可使片重差異幅度較大，此時(shí)下沖轉(zhuǎn)動(dòng)不靈活，應(yīng)及時(shí)檢查，拆下沖模，擦凈下沖與?？准纯山鉀Q。③顆粒流動(dòng)性不好，流入?？椎念w粒量時(shí)多時(shí)少，引起片重差異過大而超限顆粒流動(dòng)性。④加料斗被堵塞應(yīng)疏通加料斗、保持壓片環(huán)境干燥，并適當(dāng)加入助流劑解決。⑤沖頭與模孔吻合性不好，例如下沖外周與模孔壁之間漏下較多藥粉，致使下沖發(fā)生“澀沖”現(xiàn)象，造成物料填充不足，對此應(yīng)更換沖頭、模圈。⑥車速過快，填充量不足。⑦先下沖長短不一，造成填料不一。⑧分配器未安裝到位，造成填料不一。5.崩解延緩指片劑不能在規(guī)定時(shí)限內(nèi)完成崩解影響藥物的溶出、吸收和發(fā)揮藥效。產(chǎn)生原因和解決方法如下：（1）片劑孔隙狀態(tài)的影響水分的透入是片劑崩解的首要條片劑內(nèi)部的，其規(guī)律可用下述的毛細(xì)管理論加以說明：=Rγcosθ/2η·t上式即為液體在毛細(xì)管中流動(dòng)的規(guī)律，式中L為液體透入毛細(xì)為毛細(xì)管的孔徑，γ為為時(shí)間。由于一般的崩解介質(zhì)為水或人工胃液，其黏度變化不大，所以影響崩解介質(zhì)（水分）透入①原輔料的可壓性?？蓧盒詮?qiáng)的原輔料被壓縮時(shí)易發(fā)生塑性變形，片劑的孔隙率及孔隙徑R皆較小，因而水分透入的數(shù)量和距離L都比較小，片劑的崩解較慢。實(shí)驗(yàn)證明，在某些片劑中加入淀粉，往往可增大其孔隙率，使片劑的吸水性顯著增強(qiáng)，有利于片劑的快速崩解。但不能由此推斷出淀粉越多越好的結(jié)論，因?yàn)榈矸圻^多，則可壓性差，片劑難以成型。②顆粒的硬度。顆粒（或物料）的硬度較小時(shí)，易因受壓而破碎，所以壓成的片劑孔隙和孔隙徑R皆較小，因而水分透入的數(shù)量和距離L也都比較小，片劑崩解亦慢；反之剛崩解較快。③壓片力。在一般情況下，壓力愈大，片劑的孔隙率及孔隙徑R愈小，透入水的數(shù)量和距離L均較小，片劑崩解亦慢。因此，壓片時(shí)的壓力應(yīng)適中，否則片劑過硬，難以崩解。但是，也有些片劑的崩解時(shí)間隨壓力的增大而縮短，例如，非那西丁片劑以淀粉為崩解劑，當(dāng)壓力較小時(shí)，片劑的孔隙率大，崩解劑吸水后有充分的膨脹余地，難以發(fā)揮出崩解的作用，而壓力增大時(shí)，孔隙率較小，崩解劑吸水后有充分的膨脹余地，片劑脹裂崩解較快。潤滑劑與表面活性劑。當(dāng)接觸角θ大于90°時(shí)，cosθ為負(fù)值，水分不能透入到片劑的孔隙中，即片劑不能被水所濕潤，所以難以崩解。濕性，降低接觸角θ，使cosθ值增大，從而加快片劑的崩解。片劑增大、水分難以透入，造成崩解遲緩。例如，硬脂酸鎂的接觸角為121°，當(dāng)它與顆?；旌蠒r(shí)，將吸附于顆粒的表面，使片劑的疏水性顯著增強(qiáng)，使水分不易透入，崩解變慢，尤其是硬脂酸鎂的用量較大時(shí)，這種現(xiàn)象更為明顯，如圖4-14所示。同樣，疏水性潤滑劑與顆長。因此，在生產(chǎn)實(shí)踐中，應(yīng)對潤滑劑的品種、用量、混合強(qiáng)度、混合時(shí)間加以嚴(yán)格的控制，以免造成大批量的浪費(fèi)。（2）其他輔料的影響①黏合劑。黏合力越大，片劑崩解時(shí)間越長。一般而言，黏合劑的淀粉漿。在具體的生產(chǎn)實(shí)踐中，必須把片劑的成型與片劑的崩解綜合加以考慮，選用適當(dāng)?shù)酿ず蟿┮约斑m當(dāng)?shù)挠昧?。②崩解劑。就目前國?nèi)現(xiàn)在的崩解劑品種而言，一般認(rèn)為低取代羥CMS-Na）的崩解度能夠符合藥典要求的情況下，干淀粉作為崩解劑普遍應(yīng)用的實(shí)際狀況并不矛盾，因?yàn)樵诒澜舛饶軌蚍纤幍湟蟮那闆r下，干淀粉因價(jià)廉、易得，仍不失為一種良好的崩解劑。另外，崩解劑的加入方法不同，也會產(chǎn)生不同的崩解效果。（3）片劑貯存條件的影響這主要和環(huán)境的溫度與濕度有關(guān)，亦即片劑緩緩地吸濕，使崩解劑無法發(fā)揮其崩解作用，片劑的崩解因此而變得比較遲緩。6.溶出超限度不合格。片劑口服后，經(jīng)過崩解、溶出、吸收產(chǎn)生藥效，其中任何度增加，溶出過程也隨之增至最大，藥物的溶出速度也最快，所以，能夠使崩解加快的因素，一般也能加快溶出。但是，也有不少藥物的的方法來改善溶出。（1）研磨混合物疏水性藥物單獨(dú)粉碎時(shí)，隨著粒徑的減小，表面自由能增大，粒子易發(fā)生重新聚集的現(xiàn)象，粉碎的實(shí)際效率不高。與此同時(shí)，這種疏水性的藥物粒徑減小、比表面積增大，會使片劑的疏大量水溶性輔料的粒子，這樣就可以防止細(xì)小藥物粒子的相互聚集，便直接暴露于溶出介質(zhì)中，所以溶解（出）速度大大加快。例如，將疏水性的地高辛、氫化可的松等藥物與20倍的乳糖球磨混合后干法制粒壓片，溶出度大大加快。（2）制成固體分散物將難溶性藥物制成固體分散物是改善溶出速度的有效方法，例如，用1：9的吲哚美辛與PEG6000制成的固體分散物粉碎后，加入適宜輔料壓片，其溶出度呆得到很大的改善。（3）載體吸附將難溶性藥物溶于能與小混溶的無毒溶劑（如PEG400）中，然后用硅膠一類多孔性的載體將其吸附，最后制成片劑胃腸液時(shí)，很容易溶解，大大加快了藥物的溶出速度。7.片劑含量不均勻所有造成片重差異過大的因素，皆可造成片劑中藥物含量的不均勻，含量均勻度不合格的兩個(gè)主要原因。（1）混合不均勻混合不均勻造成片含量不均勻的情況有以下幾種。①主藥量與輔料量相差懸殊時(shí)，一般不易混勻，此時(shí)應(yīng)該采用等級遞增稀釋法進(jìn)行混合或者將小量的藥物先溶于適宜的溶劑中再均合均勻；②主藥粒子大小與輔料相差懸殊時(shí)，極易造成混合不勻，所以應(yīng)將主藥和輔料進(jìn)行粉碎，使各成分的粒子都比較小并力求一致，摩擦力較小大，一旦混勻后不易再分離，而粒子的表面光滑，則易在劑分散法將小劑量藥物分散于空白顆粒時(shí)，由于大顆粒的孔隙率較高，小顆粒的孔隙較低，所以吸收的藥物溶液量有較大差異。在隨后的加工過程中由于振動(dòng)等原因，大小顆粒分層，小顆粒沉于底部，造成片重差異過大以及含量均勻度不合格。（2）可溶性成分在顆粒之間的遷移這是造成片劑含量不均勻的重要原因之一。為了便于理解，現(xiàn)以顆粒內(nèi)部的可溶性成分遷移為例，介紹遷移的過程：在干燥前，水分均勻地分布于濕粒中，在干燥過程中，顆粒表面的水分發(fā)生氣化，使顆粒內(nèi)外形成了溫度差，因而，顆表面，這就是所謂的遷移過程。在干燥結(jié)束后，水溶性成分就集中在這種現(xiàn)象表現(xiàn)得最為直觀，濕混時(shí)雖已將色素及其他成分混合均勻，外受熱均勻一致，可使這種遷移減少到最小的程度。顆粒內(nèi)部的可溶性成分遷移所造成的主要問題是片劑上產(chǎn)生色斑或花斑，對片劑的含量均勻度影響不大，但是，發(fā)生在顆粒之間的可時(shí)，這種現(xiàn)象最為明顯。顆粒在盤中鋪成薄層，底部顆粒中的水分將含量不均勻。因此當(dāng)采用箱式干燥時(shí)，應(yīng)經(jīng)常翻動(dòng)顆粒，以減少顆粒間的遷移，但這樣做仍不能防止顆粒內(nèi)部的遷移。于不斷的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，顆粒與顆粒之間有較大的摩擦、撞擊等作用，會粉中的藥物（水溶性）成分含量也較高，不能輕易地棄去，也可在投料時(shí)就把這種損耗加以考慮，以防止片劑中藥物的含量偏低。8.花斑與印斑解決方法。①黏合劑用量過多、顆粒過于堅(jiān)硬、含糖類品種中糖粉熔化或有法，使著色均勻后制粒，制得的顆粒粗細(xì)均勻，松緊適宜，潤滑劑應(yīng)按要求先過細(xì)篩，然后與顆粒充分混勻。②復(fù)方片劑中原輔料深淺不一，若原輔料未經(jīng)磨細(xì)或充分混勻易產(chǎn)生花斑，制粒前應(yīng)先將原料磨細(xì)，顆粒應(yīng)混勻才能壓片，若壓片時(shí)發(fā)現(xiàn)花斑應(yīng)返工處理。③因壓片時(shí)油污由上沖落入顆粒中產(chǎn)生油斑，需清除油污，并在上沖套上橡皮圏防止油污落入。④壓過有色品種清場不徹底而被污染。9.其他問題(1)疊片指兩片疊成一片，由于粘沖或上沖卷邊等原因致使片改進(jìn)裝沖模的精確性、排除壓片機(jī)故障。(2)爆沖大，以及壓制結(jié)晶性藥物時(shí)均可造成爆沖。應(yīng)改進(jìn)沖頭熱處理方法、加強(qiáng)檢查沖模質(zhì)量、調(diào)整壓力、注意片劑外觀檢查。如果如果發(fā)現(xiàn)爆沖，應(yīng)立即查找碎片并找出原因加以克服。(二)片劑包衣過程中可能發(fā)生的問題及解決方法糖衣片包衣工序復(fù)雜，時(shí)間長，易發(fā)生的問題多，如龜裂、露邊、衣替代，以下僅介紹薄膜包衣問題。(1)起泡和適宜的干燥速度。(2)皺皮料間隔時(shí)間過短，噴液量過多。應(yīng)掌握包衣材料的特性，調(diào)節(jié)間隔時(shí)間，適當(dāng)降低包衣液的濃度，減少噴液量。(3)色澤不勻減慢干燥速度。(4)衣膜強(qiáng)度不夠包衣材料配比不當(dāng)，衣層與藥物黏合強(qiáng)度低，衣層厚度不夠。改變衣膜配方，增加衣層厚度。腸溶膜包衣，除上述問題外，還有：在胃部已經(jīng)崩解。原因是腸不均勻。應(yīng)選擇適宜材料掌握適當(dāng)配比，增加包衣層次并包制均勻，是腸溶衣材料選擇不當(dāng)，衣層過厚，貯藏期間發(fā)生變化，與胃液滲透有關(guān)，當(dāng)胃液滲入片心時(shí)，片心膨脹，待進(jìn)入腸液時(shí)，腸溶衣溶解但素制粒的方法予以解決。(三)膠囊劑(1)溶出度不合格其原因主要是原料或輔料生產(chǎn)廠商工藝的變異，改變原料或輔料供應(yīng)商后影響原處方的溶出度。應(yīng)穩(wěn)定原、輔料供應(yīng)商。變更原、輔料后，應(yīng)進(jìn)行工藝驗(yàn)證。(2)裝量差異超限粒精細(xì)不均勻。應(yīng)保持顆粒粗細(xì)較為均勻，減少細(xì)粉，增加流動(dòng)性。加強(qiáng)顆粒填充過程中的稱量檢查，可每15分鐘稱量一次。(3)吸潮導(dǎo)致水分不合格。降低膠囊填充、存放間的濕度，某些不合格。可改可鋁-鋁包裝，提高氣密性。(4)抗生素類效價(jià)下降熱易引起藥物效價(jià)下降，應(yīng)采用干法造粒。(四)注射劑生產(chǎn)過程中可能發(fā)生問題的原因及解決方法(1)不溶性微粒纖維主要來自操作環(huán)境及操作人員的工作服。纖維脫落的長纖維織物，如真絲綢、絲光毛巾等。白點(diǎn)或其他微粒，烘箱冷卻段的高效過濾器有破損。塞子未清洗干凈；膠塞質(zhì)量不好，有微粒脫落。安瓿灌封產(chǎn)生碎玻璃。萬級潔凈區(qū)的高效過濾器損壞，使?jié)崈魠^(qū)未達(dá)到潔凈要求。(2)熱原檢查不合格的原因①瓶子和塞子的滅菌溫度或時(shí)間不驗(yàn)證。②注射用水放置時(shí)間過長。注射用水貯存時(shí)間不宜超過12h，且需在80℃以上保溫或65℃以上循環(huán)。③生產(chǎn)環(huán)境未能達(dá)到生產(chǎn)要求。應(yīng)定期監(jiān)測無菌室的塵埃粒子及沉降菌。(3)無菌檢查不合格產(chǎn)生原因及解決辦法基本同熱原不合格。(4)裝量不合格①粉針。國內(nèi)大多采用螺桿式分裝機(jī)，該機(jī)使用較平穩(wěn)，收率較高。裝量不合格原因主要有：藥粉粘滿計(jì)量螺桿，需清除計(jì)量螺桿上的藥粉；控制裝量的彈簧達(dá)到疲勞極限，應(yīng)更換之。此外還有兩個(gè)螺或太粗，流動(dòng)性差。LSAG型拉絲灌裝裝量不準(zhǔn)的原因主要是推桿螺母璃閥及玻璃唧筒漏氣，解決問題的方法，松的旋緊，不能用的更換，采用蠕動(dòng)泵輸灌藥液裝量比活塞式灌裝準(zhǔn)確。③輸液。裝量不準(zhǔn)的原因主要有高位槽液位變化，轉(zhuǎn)速不穩(wěn)定，藥液灑漏瓶外。對應(yīng)處理方法是使液位保持穩(wěn)定，穩(wěn)定電壓，校正漏斗嘴及調(diào)整撥輪。(5)焦頭藥液濺滴于安瓿頸絲內(nèi)壁，熔封時(shí)在高溫下炭化造成可采用相應(yīng)措施加以克服。二、設(shè)備故障而且有可能給產(chǎn)品質(zhì)量帶來風(fēng)險(xiǎn)，因此必須將設(shè)備故障的發(fā)生降到最低限度。發(fā)生故障，應(yīng)該及時(shí)維修，幾種設(shè)備常見故障及處理方法見表4-14。表4-14幾種設(shè)備常見故障處理方法設(shè)備壓制同一規(guī)①主壓力傳感器與電腦①斷電并斷開電腦連之間的連接電纜可能有接的電纜，測量電橋阻值，如有開路或短路，然變得很大，②主壓力傳感器的放大應(yīng)分段檢查電纜，排除機(jī)器無法正器的零點(diǎn)發(fā)生嚴(yán)重漂移故障常工作②調(diào)整主壓力傳感器的放大器機(jī)器跑藥粉①分料盤與模盤配合間①檢查平臺與模盤的隙太大平行度，并控制其間隙②刮料器與轉(zhuǎn)臺的縫隙在0.04-0.06mm之內(nèi)②檢查調(diào)整貼緊③檢查調(diào)平③中模高于轉(zhuǎn)臺按下接通離①電磁離合器斷線或斷①測量離合器阻值和電工作電壓臺不能旋轉(zhuǎn)②離合器摩擦片之間的②檢查、調(diào)整間隙過大③檢查③壓片機(jī)的負(fù)荷過大④按鈕及插件不良④參照電原理圖檢查控制線路全排送膠囊不卡囊彈簧開合時(shí)間不當(dāng)，調(diào)整限位塊至適當(dāng)位自能入到囊板置，調(diào)整推、壓囊爪位動(dòng)孔中置硬①真空分離器表面有異①排除廢囊。清除異物膠離不良②調(diào)整頂桿位置。緊固囊板②底部頂桿位置不當(dāng)，③用毛刷清理上、下囊板錯(cuò)位④清理過濾器，檢查真空系統(tǒng)，調(diào)節(jié)表壓離合器過載①松開講師模板緊固螺釘，用調(diào)試桿調(diào)整后擰緊緊固螺釘②因藥粉黏潮造成計(jì)量②調(diào)整藥粉黏度、干燥模板與密封環(huán)境摩擦力度③調(diào)整計(jì)量模板與密④轉(zhuǎn)動(dòng)離合器螺母，增④離合器力矩變?、匐姎饪刂凭€路斷路②電磁鐵吸力弱③頂桿螺母松動(dòng)加摩擦力①更換線圏或接通斷路絲灌封機(jī)②清洗吸鐵裝置內(nèi)腔，或調(diào)節(jié)電吸鐵芯間隙③旋緊螺母