釩的降血糖活性及其機理

釩的降血糖活性及其機理

姚統(tǒng)在細胞的代謝過程中發(fā)揮著重要作用。上世紀(jì)80年代,人們就發(fā)現(xiàn)了釩的類胰島素作用利抗糖尿病作用,并對VOS04等無機物的降血糖活性作了系統(tǒng)的研究。結(jié)果表明這種化合物能降低血糖的水下,而且對Ⅱ型糖尿病模型也顯效。VOS04在美國已進入I期臨床試驗。初步人體試驗表明,口服100mg·d-1VOS04使Ⅰ型糖尿病患者的血糖降低,日需胰島素的量明顯減少,對Ⅱ型糖尿病患者能改善血糖的耐受量。土要的毒性為消化道付反應(yīng),究其原因,主要是無機化合物的脂溶性小,生物利用度低,活性不高,所需劑量大。于是,釩的有機配合物自然地受到關(guān)注,近年已經(jīng)形成研究熱點。本文就釩的有機配合物的合成及其抗糖尿病作用的研究方面作一簡要綜述。1釩的合成機理在標(biāo)準(zhǔn)生理條件下(PH=3-7,有氧環(huán)境、水溶液、室溫),釩只有+3,+4和+5三種氧化態(tài)在動力學(xué)和熱力學(xué)上有可能存在。因而,人們對釩的配合物的合成設(shè)計的興趣集中在這幾種氧化態(tài),尤其是V(IV)和V(V)。對于有機配體的設(shè)計與選擇,則除了按照常規(guī)的思路,選用已有的抗糖尿病藥物作為配體外,主要選擇或沒計合成的配體包括:(1)生物小分子氨基酸及其衍生物:(2)低毒的有機羧酸類(3)含雜原子三角架型有機化合物。1.1-半胱氨酸甲酯氧釩配合物Sakuraietal在室溫下,將半胱氨酸甲酯和硫酸氧釩(物質(zhì)的量比5:1)于硼酸液中混合攪拌合成了二-半胱氨酸甲酯氧釩配合物(1):Cameta.將N-辛基半胱氨酸酰胺和硫酸氧釩(物質(zhì)的量比2:1)反應(yīng)合成二-N-辛基半胱氨酸酰胺氧釩配合物(2):王艷林等將色氨酸和硫酸氧釩在堿性溶液中反應(yīng)合成了二—色氨酸氧釩配合物(3):這類配體均含有配位性質(zhì)較強的氨基,生成的配合物都較穩(wěn)定。1.2雙2-呋喃甲酸氧釩的合成YuenV.G.etal在含氫氧化鈉的熱水溶液中加入硫酸氧釩和2—吡啶羧酸反應(yīng)合雙-(2-吡啶羧酸)氧配合物(4):周興旺等,將五氧化二釩的堿性溶液(含氫氧化鉀)跟草酸在冰浴下攪拌反應(yīng)生成了有很強生物活性過氧釩配合物K3[VO(O2)2(OOC-COO)]2H2O(5):謝明進等合成了雙(2-呋喃甲酸)氧釩(6),其合成步驟如下:先將2-呋喃甲酸與碳酸鋇在水中反應(yīng)生成2-呋喃甲酸鋇:再把制得的純2-呋喃甲酸鋇跟硫酸氧釩按等摩爾比混合反應(yīng)制得產(chǎn)物。謝明進等將五氧化二釩跟等摩爾質(zhì)量的乙酰丙酮在燒瓶中慢慢回流24h制得乙酰丙氧釩配合物(7):有機羧酸類配體與氧釩(V=O)核配位生成V(1V)利V(V)的配合物均有報道。1.3氧化二釩v的合成這些三角架型有機化合物都含有不同數(shù)目的N原子和0原子,它們都可作配位基,從而這類化合物多為四齒配體,使得生成的氧釩配合物中含有五元環(huán)或六元環(huán),故這類三角架型有機物作配體的氧釩配合物都比較穩(wěn)定。KanKanamorietal在1M的氫氧化鉀溶液中加入五氧化二釩再加入N—羧甲基組氨酸反應(yīng)得-水合(N-羧甲基組氨羧基)過氧基氧釩化鉀(8):SwukM.etal合成了二水合(N-氨基甲酰乙基)亞氨基雙乙羧基過氧基氧釩(V)化鉀(9):在水浴中將KVO3(0.28g:2mmo1)加入3ml30%的H2O2和6ml水的混合溶液中,并不斷攪拌使其溶解。再向所得的溶液中加入固態(tài)(N-氨基甲酰乙基)亞氨基雙乙酸(0.41g;2mmo1),溶解后得到紅色溶液(PH值為2.8),加入乙醇(96%)直到溶液中出現(xiàn)微微混濁,放入冰箱冷藏一到三天,有深紅色微晶產(chǎn)物生成。該產(chǎn)物可通過用鹽酸(2:1)或者1M的KOH溶液調(diào)節(jié)溶液的PH值范圍在1.9-3.5而純化。環(huán)(N、N1、N11-三乙酰胺甲基)壬均二胺可通過環(huán)上的三個氮原子和兩條側(cè)鏈上酰胺的氧原子以五齒配位的方式與V02+離子形成一扭曲的八面體(10):1.4吡咯烷-n二硫代羧酸銨和硫酸氧釩的合成雙(吡咯啶—N—荒酸)氧釩配合物(11)的合成:可將吡咯烷-N二硫代羧酸銨和硫酸氧釩(物質(zhì)的量2:1)在乙醇中反應(yīng)而得。雙(麥芽酚)氧釩配合物(12)的合成:以硫酸氧釩與麥芽酚在水溶液中反應(yīng)而得。2釩與大鼠抗糖尿藥物在上述各類釩的有機配合物中,都有在糖尿病動物模型實驗中取得效果滿意的配合物:在以氨基酸類作為配體的釩的配合物中,二-N-辛基半胱氨酸酰胺氧釩配合物(2)與金屬螯合劑4,5-二羥基苯基-1,3-二磺酸聯(lián)合用藥,可明顯減少釩在體內(nèi)的積蓄,前景令人鼓舞,是很有發(fā)展前途的抗糖尿病藥物:以有機羧酸類作為配體制得的釩配合物中,雙(2-吡啶羧酸)氧釩(4)利雙(2-呋喃甲酸)氧釩(6)對糖尿病鼠都有顯著治療作用,作為人體抗糖尿藥物具有很好的開發(fā)前景,它們已都有專利保護:對以三角架型有機化合物作配體的有機釩配合物,在它們的生物活性試驗中表明:配位基鍵合牢固、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的有機釩配合物,其類胰島素活性不一定好;在一系列含V—0、V—N、V—S配位鍵的四價釩配合物中,以含V—S配位模型的雙(吡啶—N—荒酸)氧釩(11)對抑制人鼠脂肪組織釋放脂肪酸最為有效。通過對鏈佐星(STZ)造成的糖尿病大鼠給予釩化合物治療來評估釩的藥理活性狀態(tài),得到如下重要結(jié)論:(1)釩的有機基(Vanadyl)能增加葡萄糖吸收;(2)Vanadyl基在抑制游離脂肪酸(FFA)的釋放時與血糖濃度無關(guān);(3)游離脂肪酸(FFA)抑制葡萄糖代謝受葡萄糖轉(zhuǎn)運抑制劑(CYtB)控制:(4)受Vanadyl基抑制釋放的游離脂肪酸(FFA)可被葡萄糖轉(zhuǎn)運抑制劑(CYtB)恢復(fù):(5)Vanadyl基脂溶性好:(6)無機釩酸鹽必須被葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)閂anadyl基才可能進入脂肪細胞。因此,有機釩配合物的Vanadyl基母核是釩的類胰島素作用藥理活性形式,這一結(jié)論通過對相關(guān)酶作用的x射線研究得到證實。3釩降糖機理及作用機制自從1980年首次報道了釩化合物對于化學(xué)誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的降血糖效應(yīng)以來,關(guān)于釩化合物在體內(nèi)的作用機制就一直是研究者爭論的主題。各國學(xué)者的研究有矛盾的部分,也有相互補充的部分。綜合目前已知結(jié)果,釩化合物的降糖機理可能涉及三個方面:第一,結(jié)合在胰島素上或者結(jié)合在受體上增強胰島素與受體的結(jié)合:第二,促進胰島素引發(fā)的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程;第三,促進葡萄糖代謝等等。釩有許多潛在的作用靶點,為了證明釩的可能作用機制,各國學(xué)者對血清胰島素水平,胰島素受體功能和一些胰島素作用的受體后效應(yīng)進行了深入的研究。大量實驗表明高血糖動物口服釩后,血糖明顯降低但血漿胰島素水平未變,這表明釩的降血糖作用并不是通過刺激胰島素的分泌而發(fā)揮作用的。近年有學(xué)者認為,釩對胰島B細胞具有保護作用,釩的降血糖作用并不是完全獨立的,而是依賴于內(nèi)源性胰島素的存在。釩化合物可提高組織對低水平胰島素的敏感性。4配合物的方面本文通過對有抗糖尿病作用的釩的有機配合物的合成沒計進行分類總結(jié),在合成這一類配合物中選擇配體時主要從以下幾個方面進行考慮:(1)增加配合物的水溶性和脂溶性(如,小分子氨基酸及其衍生物);(2)配體毒性低(如,低毒性的有機羧):(3)使配合物的化學(xué)性質(zhì)比較穩(wěn)定,便于體內(nèi)的運轉(zhuǎn)(如,三