肺部給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展

肺部給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展

肺部藥物系統(tǒng)（pdd）是醫(yī)學(xué)科給藥系統(tǒng)，可以將藥物傳遞給肺部，對(duì)局部或整體的治療效果可以觸發(fā)。肺部給藥治療呼吸系統(tǒng)局部疾病在臨床上應(yīng)用已久,局部給藥能直接將藥物運(yùn)送至肺部起效,可減少治療肺部疾病的藥物用量,并減小藥物的全身毒副作用,是治療呼吸系統(tǒng)疾病理想的給藥途徑,廣泛的用于治療肺炎、肺癌、哮喘、急性肺損傷、肺氣腫、肺囊性纖維化、慢性阻塞性肺病等肺部局部疾病。近年來(lái),肺部作為全身給藥的途徑、尤其作為蛋白質(zhì)、多肽、疫苗等大分子藥物的給藥途徑引起了藥劑工作者極大興趣,如:胰島素、重組人生長(zhǎng)激素、鮭魚降鈣素、甲狀旁腺激素、亮丙瑞林醋酸鹽、麻疹疫苗、母牛分支桿菌等被廣泛的應(yīng)用于肺部的全身給藥研究。肺部給藥市場(chǎng)前景廣闊,據(jù)市場(chǎng)分析公司(Frost&Sullivan)最近發(fā)布的一份報(bào)告指出:2002年肺部給藥市場(chǎng)大約有23億美元,到2009年有望增長(zhǎng)到91億美元。1生物代謝酶活性測(cè)定肺部吸收表面積大(100m2)、毛細(xì)血管網(wǎng)豐富、肺泡上皮細(xì)胞層薄(0.1~0.2μm)、物質(zhì)交換距離短、速度快;肺血容量豐富、氣血屏障小、肺泡與周圍的毛細(xì)血管銜接緊密、蛋白質(zhì)和多肽易通過(guò)肺泡表面被快速吸收;肺部的生物代謝酶主要分布在肺泡Ⅱ型細(xì)胞中,生物活性低;無(wú)肝臟首過(guò)效應(yīng),因此,肺部給藥可提高藥物的生物利用度。2給藥途徑不生物利用度低肺部給藥是蛋白質(zhì)和多肽類良好的非注射給藥途徑。蛋白類及多肽的分子量大,親水性強(qiáng),難以透過(guò)胃腸道黏膜吸收,易被胃酸及胃腸道內(nèi)的各種蛋白酶和肽酶分解,口服生物利用度很低,臨床以注射為主要給藥途徑,損傷大,患者依從性差;非注射途徑給藥如:鼻腔、透皮、眼部、肺部給藥等引起人們廣泛關(guān)注。與鼻腔、直腸、口腔及透皮等非注射途徑吸相比,肺部給藥吸收面積大、生物利用度高是其他非注射給藥途徑所無(wú)法比擬的。3替代其他類型的藥物3.1定量吸入氣霧劑(MeteredDoseInhalation,MDI)由藥物和拋射劑組成,通過(guò)定量閥門控制劑量,具有速效和定位作用。但拋射劑氟利昂(CFC)破壞大氣臭氧層,不利于環(huán)境保護(hù)而逐漸被淘汰。目前使用新型拋射劑氫氟烷(hydrofluoroalkane,HFA)代替CFC。常用的兩種氫氟烷分別為HFA134a(四氟乙烷)和HFA227(七氟丙烷)。盡管HFA不破壞大氣臭氧層、在人體內(nèi)殘留少、毒性小,但HFA和CFC同為溫室效應(yīng)氣體,都具有溫室效應(yīng)潛能,HFA替代CFC不能徹底消除溫室效應(yīng),再加大分子藥物與拋射劑接觸時(shí)容易變性等缺點(diǎn)定量吸入氣霧劑不適于蛋白和多肽類藥物肺部給藥。3.2干粉吸入劑(DryPowderInhalation,DPI)又稱吸入粉霧劑,依靠患者主動(dòng)吸入,避免藥物釋放和吸收配合的不協(xié)調(diào);不使用氟利昂,安全環(huán)保;不使用乙醇和防腐劑,對(duì)呼吸道無(wú)刺激;粉末制劑適合蛋白質(zhì)和多肽;不受藥物溶解度的影響,能提高載藥量?！睹商乩麪枀f(xié)議》限定了含氟氯烷的MDI發(fā)展和應(yīng)用,DPI作為有效的替代方式得以快速發(fā)展,國(guó)外許多大制藥公司涉足此領(lǐng)域,如:輝瑞公司的胰島素干粉吸人劑、禮萊公司的雷洛昔芬粉霧劑、Inhale公司的鮭降鈣素粉霧劑等。干粉吸入劑給藥的關(guān)鍵使藥物的微粉化。藥物微粉化的方法有:研磨粉碎、氣流粉碎、噴霧干燥、超臨界流體技術(shù)、水溶膠、控制結(jié)晶等。通過(guò)控制空氣動(dòng)力學(xué)粒徑、改變表面性質(zhì)、調(diào)節(jié)載體的種類和大小等方法可提高肺部沉積率,從而增加生物利用度。3.3霧化吸入劑(Nebulizer)采用霧化器吸入的制劑。包括噴射霧化器和超聲霧化器。傳統(tǒng)的噴射霧化器利用壓縮空氣流霧化封裝在帶有毛細(xì)管給液系統(tǒng)的儲(chǔ)藥室中的水溶液或混懸液,局限性是藥物的霧化是連續(xù)的,而吸氣循環(huán)的時(shí)間僅約占整個(gè)吸入和呼出循環(huán)時(shí)間的40%,許多藥物被浪費(fèi)。超聲霧化器是利用超聲波在藥物溶液中產(chǎn)生的空化作用,使藥物變成霧粒直徑1~5μm的氣溶液至患者之病灶沉積。局限性使激素、蛋白類藥物可能會(huì)被超聲波破壞。4影響肺部藥物使用的因素4.1生理因素呼吸道的解剖結(jié)構(gòu)、氣流速度、屏氣時(shí)間、呼吸道疾病、吸煙史等生理因素會(huì)影響藥物的肺部給藥。4.2藥物因素一般來(lái)說(shuō),分子量小、油水分配系數(shù)適宜、吸濕性小的藥物適合肺部給藥。4.3呼吸視角下呼吸粒徑是主要的制劑因素。理想的藥物粒徑在1~5μm。大于8μm的粒子不能進(jìn)入細(xì)支氣管內(nèi),小于0.5μm的粒子又易隨呼吸呼出體外。吸收促進(jìn)劑和酶抑制劑對(duì)大分子藥物的肺部吸收具有一定的促進(jìn)作用,芐澤78、卵磷脂、辛酸鈉、?；悄懰徕c、殼聚糖、2-羥丙基-β-環(huán)糊精等能促進(jìn)鮭魚降鈣素在肺部的吸收。4.4給藥裝置及給藥劑量吸入干粉劑的給藥裝置有:膠囊型吸入粉霧劑給藥裝置、泡囊型吸入粉霧劑給藥裝置、多劑量?jī)?chǔ)庫(kù)型吸入粉霧劑給藥裝置。阿斯特拉公司1988年上市的“都?！蔽胙b置(Turbuhaler)被視作DPI的代表。5肺部常用的一種新藥物5.1降低藥物的毒性脂質(zhì)體是目前研究較多的肺內(nèi)給藥系統(tǒng)。肺泡表面的表面活性物質(zhì)是磷脂,主要成分是二棕櫚酰磷脂酰膽堿,脂質(zhì)體膜材的主要成分也為磷脂,因此脂質(zhì)體與肺泡生物相容性好、給藥后不易引發(fā)毒性反應(yīng)和免疫反應(yīng);藥物包封于脂質(zhì)體中能降低藥物對(duì)肺粘膜纖毛的毒性、降低對(duì)肺的刺激和損傷;脂質(zhì)體能降低藥物的消除速率。與溶液劑相比,9-羥基喜樹堿脂質(zhì)體平均粒徑為167.6nm,包封率為91.51%。9-羥基喜樹堿脂質(zhì)體和溶液肺部給藥后,t1/2分別為3.88和0.72h,AUC分別為215.88和95.29μg·h/L,MRT分別為3.72和1.10h。與溶液劑相比,9-羥基喜樹堿脂質(zhì)體肺部給藥后具有一定的緩釋作用。5.2空心載藥微球生物可降解的聚合物微球作為肺部控釋給藥載體得到了廣泛關(guān)注。劉海弟等以殼聚糖為壁材,烷基多糖苷為賦形劑,采用噴霧干燥法制備了用于肺部給藥的空心載藥微球,具有良好的生物相容性,同時(shí)具有消炎、抑菌、抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。5.3固體脂質(zhì)納米顆粒作為肺部藥物新劑型,固體脂質(zhì)納米粒研究并不多,但是作為治療單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)疾病的載體,具有良好的前景。6新方法和新技術(shù)在肺部藥物中的應(yīng)用6.1人工肺表面活性物質(zhì)人工活性抑制劑的合成在二棕櫚酰磷脂酰膽堿中加入脂肪醇、表面活性劑、不飽和磷脂和脂肪酸,制備人工肺表面活性物質(zhì)作為胰島素肺部給藥載體,為肽類藥物肺部給藥途徑的開發(fā)提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)研究。6.2國(guó)內(nèi)下下呼吸道給藥Calu-3細(xì)胞來(lái)源于人呼吸道上皮細(xì)胞,除具有caco-2細(xì)胞相似的特征外,還具有黏液分泌功能和表達(dá)囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子、各種離子通道,因此廣泛的應(yīng)用于呼吸道給藥研究。Calu-3細(xì)胞模型對(duì)肺部吸入藥物的作用機(jī)制、吸收轉(zhuǎn)運(yùn)途徑、吸收促進(jìn)劑的篩選、大分子藥物的吸入有效性、細(xì)胞毒性等的研究提供了便利。7中藥植入給藥制劑中藥組方藥昧多,尤其是復(fù)方制劑,不僅藥物用量大。而且組分復(fù)雜,因此中藥吸入給藥制劑臨床應(yīng)用較少。目前研究的熱點(diǎn)多在有效部位或單體。7.1燈盞花素?zé)舯K花素脂質(zhì)體肺部給藥能夠減輕內(nèi)毒素致大鼠急性肺損傷程度,促進(jìn)肺組織血栓調(diào)節(jié)蛋白的形成。7.2提高了三組總皂苷生物利用度大鼠肺部滴注三七總皂苷脂質(zhì)體,人參皂苷Rbl的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分別為T1/2α為7.0h,T1/2β為27.72h,AUC為2218.9μg·h/mL,絕對(duì)生物利用度為70%,提高了三七總皂苷經(jīng)血管外給藥途徑的生物利用度。8釋放氧自由基的作用肺部是機(jī)體呼吸場(chǎng)所,通過(guò)黏液纖毛機(jī)制來(lái)清除外界的各種異物,清除異物的過(guò)程為幾分鐘甚至幾年。直徑在2~3μm的粒子被巨噬細(xì)胞吞噬后會(huì)釋放大量氧自由基,氧自由基對(duì)機(jī)體正常組織細(xì)胞具有破壞作用。為了增加藥物吸收,肺部給藥制劑中會(huì)添加吸收促進(jìn)劑和酶抑制劑,它們能顯著提高藥物生物利用度,但對(duì)肺部都有一定的毒性。雖然試驗(yàn)也驗(yàn)證了大