脂質代謝異常

第二篇代謝性疾病第四章脂代謝異常一、概述血脂是血漿中所有脂質的總稱。脂質分子不溶或微溶于水，其在維持細胞的完整性方面具有非常重要的作用，并可使血漿中的物質通過直接彌散或經載體進入細胞內。同時，脂質是體內能量貯存的主要形式，也是腎上腺和性腺類固醇激素以及膽酸合成的前體物質。此外，脂質還是血液中許多可溶性復合物運輸的載體。以往對脂質代謝異常的描述往往使用高脂血癥（hyperlipidemi）這個名詞因為大量基礎研究和流行病學調查發(fā)現血漿膽固醇/或三酰甘油異常增高是直接引起一些嚴重危害人體健康的疾病如動脈粥樣硬化、冠心病、胰腺炎等的罪魁禍首。隨著脂代謝紊亂研究的深入，研究者們發(fā)現，用高脂血癥命名還不能很貼切地反映其他一些脂質及脂蛋白代謝紊亂的情況，如“好”的脂蛋白HDL膽固醇的降低“壞脂蛋白LDL-膽固醇的升高這一致動脈粥樣硬（a樣。引起血漿脂蛋白水平變化的原因很多，如高脂肪飲食、體重增加、年齡增長、雌激素水平降低、基因缺陷、系統性疾病、藥物、不良的生活習慣等。高脂蛋白血癥可分為以下類別，即主要引起高膽固醇血癥（由于LDL水閏增高）以及三酰甘油和膽固醇聯合增高等情況。各型高脂血癥都已發(fā)現幾種單基因病變但很多病例的病因都是多基因的血漿脂蛋白由于生成過多和/或清除減少而致血漿水平失常。具體分類見表2-4-1傳式 病制 實室檢查 床點1．高膽固醇血癥 性傳 LDL受體缺陷或缺失 LDL固醇升高 典黃色瘤（1）家族固癥（2）白B缺陷（3）多基因性高膽固醇血

性傳多項遺傳因素與環(huán)境因素

B致L除延影響L素影響

早發(fā)CADLDL固醇升高 典型黃色瘤早發(fā)CAD膽醇升高癥（4）家族性高癥2．高三酰油癥（1）脂蛋白脂酶缺乏

雜相作用常染色體顯性性狀遺傳有些家族的病因似為多基因性體傳

慢性酒精中毒、雌激素應用效應和接觸氯代烴類殺蟲劑性CP關性LL

H膽固醇顯著增高度高

CAD有度長報道作（2）oC-Ⅱ缺乏LDL化障礙 度高 作（3）家癥常傳 多 三酰甘油顯增高，L水平正常或減低，H膽固醇明低

一般是在常規(guī)脂類篩檢時發(fā)現CAD的議3．混合性脂高 (1）apoE的常染色體隱性富含的IDL型常apoB多 致IL于VL（1）異常β脂癥型血癥獲得性脂蛋白代謝紊亂

缺陷分β集失（加、妊娠）傳（）可能有高三酰甘油血癥的族病性素

分解障礙）和乳糜微粒殘體（由于乳糜微粒代謝障礙）聚集，引起黃瘤、末梢血管病和CAD表2-4-1血脂紊亂分型一)脂質的分類、結構與功能脂質分為：脂肪酸（A（TG、膽固醇（Ch）和磷脂P。其中三酰甘油和磷脂為復合脂質。血漿中的膽固醇又分游離膽膽固醇（C和（CE）兩種，二者統稱為血漿總膽固醇C。二)脂蛋白結與分類脂蛋是脂與蛋質結的種可性復物。有過脂白的式，從腸消化收的在肝合的脂才能血液轉進而機各組所利用貯存此外脂蛋白還可轉運脂溶性維生素某些藥物病毒和抗氧化酶。脂蛋白中的脂質包括三酰甘油、膽固醇脂、游離膽固醇和磷脂。脂蛋白呈球形顆粒狀結構其核心為疏水性的脂（三酰甘油和膽固醇脂，表層有親水性的蛋白質、游離膽固醇和磷脂等成分構成。脂，作表2-4-2。度粒（）小粒<0.9590～1000乳糜微粒 <1.006殘粒L 6 30～0IDL 1.006～ ～1.019L 19～ 20～01.063L 63～ 7.5101.21

電泳成位置位原位 小腸原位 小腸β 肝由VLDL衍生β 由L生α 漿

要質85甘油三酯60%三酰甘油,20膽固醇55三酰甘油20膽固醇25%三酰甘油35%膽固醇5%三酰甘油60%膽固醇5%三酰甘油20%膽固醇

要載蛋白B100

要理功能轉運外源性三酰甘油及膽固醇轉運內源性三酰甘油轉運內源性膽固醇逆向轉運膽固醇表2-4-2血漿脂蛋白的性質、組成和功能1.（CM）乳糜微粒是是在十二指腸和空腸上段上皮細胞的高爾基體中由三酰甘油磷脂和膽固醇共同形成的新合成的乳糜微粒在未離心的血漿中有8I和V載為8。油釋放出游離脂肪酸其后轉化成為少三酰甘油和富膽固醇的乳糜微粒殘粒在肝脂酶的作用下，乳糜微粒殘粒被肝細胞攝取，很快從血循環(huán)中被清除。2.極低密度脂蛋白（VLL）VLL在肝臟合成。來自于飲食脂肪或由空腹和未控制的糖尿病脂肪組織中的脂肪酸動員而產生的游離脂肪酸，可增加VLDL的合成VLDL由85～90%的脂質（其中55為三酰甘油20為膽固醇和15為磷脂）和10～15的蛋白質構成，位于離心血漿的表層。其特異性載脂蛋白為apo-B10。此外，還有apo-E和apo-。3（edensityn）三酰甘油和磷脂在肝臟中合成VLDL。在脂蛋白脂酶和肝脂酶的作用下VLDL三酰甘油被水解為顆粒較小而膽固醇含量更多的中密度脂蛋白intermediatedensitylipoprotei，IDIDL丟失了多數的apo-了0和E繼L為L的L為L以L和L臟取L和L受E。4（L）L是L約%漿于L之在L占中%，%%和%余%。質為0的E取%的L，其余部分為其他近3的L受LL密L固。5（L）L生L合的L、L。L以L和L乏2 3

與LL是1的E庫血的apE有5%于HLL的1由%中%，%，%和%的三酰甘油）和50的蛋白質構成。其主要的蛋白質為ap-I（65%）和apo-AII(25%)還有少量apo-和apo-。（三）調節(jié)脂蛋白代謝的主要載脂蛋白載脂蛋白是脂蛋白中蛋白質成分的總脂蛋白的結構功能與代謝等方面具有非常重要的作用。目前已發(fā)現的載脂蛋2種其括：aoAI、AIIAIVB48B100CICIICIIIDEFG（又稱β糖蛋白富O2 2、（a和J。有1如I、I、8、0、I、I、I、E、o（a表3。：；因如I和I膽（T）如HL的D使G和E在LL和L之間轉運；④為脂蛋白體的配體如apo-B10和apo-E是LDL受體的配體，apo-I是HDL受體的配體通過它們受體特異識別和結，介導脂蛋白的受代謝途徑。脂蛋白的轉化主要取決于其表層中的特異性載脂蛋白。許多研究顯示，不少高脂蛋白血癥是源于載脂蛋白與受體結合功能異常了解載脂蛋白在脂質代謝中的作用，有助于對脂蛋白代謝和脂質異常相關性疾病的理解。血濃度（mg/dl）

染色體基因堿 分子量 位 能基（p）×kD）I 0 1AI 40 1AV 40 11B100 85 28 變CI 6 19CI 3 19CII12 11

3 9 腸13017（二聚體）肝205腸4300 53 肝1 腸4653 6.6 肝32089 肝33388 肝

L，LCAT輔酶HL受的體制E與合協助膽醇向細外流激活LCAT，作用于三甘油代謝VLDLLDL結白，LL受體體乳糜微粒結構蛋白調節(jié)LRP的除激活LCATLL活化劑LL抑制劑調殘與體結合E 5 19Apo(a)可變6D103

397 4可變 400800120020

膚LDL和LPR逆運丸肝 調節(jié)血形成與維蛋溶解腸膽固醇逆轉運表2-4-3主要的載脂蛋白(四)脂蛋白受體脂蛋白受體包括LDL受體LDL受體相關蛋白受（LRPgp330受體和VLDL受體，其基本結構相似，但功能各異。1．低密度脂蛋白受體（LDL受體）LDL受體是一種分子量為160kD的糖蛋白。多種細胞的表面都有LDL受體的表達尤以肝細胞多見它在LDL乳糜微殘粒、VLDVLDL殘粒IDL和HDL的攝取過程中發(fā)揮重發(fā)作用細胞通過LDL受體攝1取上述脂蛋白而獲得膽固醇LDL受表。2．低密度脂蛋白受體相關蛋白（LDLreceptor-relatedprotein,LRP）LRP是一種膜結構受體，由一個515kD的氨基端細胞外區(qū)和一個85kD的胞漿與穿膜區(qū)所構成。在脂代謝方面LRP與富含apo-E的乳糜微粒殘粒和VLDL殘粒具有高度的親和力LRP還可通過與LPL脂。3L體VL受與LL受第8配復為1,主脂肪和大腦組織中該受體可與含aE的其用討。4Scavengereras,typeIB) 小鼠的B類I型清道夫受(SR-BI)是位于細胞膜上的HDL的受體，它屬于CD36膜受體家族，它是一種高親和力的高密度脂蛋白受體,主要在肝臟和類固醇源性組織中表達.該受體能介導膽固醇酯的選擇性吸收,在高密度脂蛋白(HDL的代謝和膽固醇的"逆轉運"中起重要作用.動物實驗證明SR-BI的表達可減少動脈粥樣硬化的發(fā)生。如果SR-BI對人有相似的作用,它將成為一個好的作用靶點用于臨床心腦血管疾病的治療。（五）脂代謝中的關鍵酶1．脂蛋白脂酶LPL）LPL由448個氨基酸組成，分子量為50kD。脂肪細胞、骨骼肌細胞、心肌細胞和巨噬細胞均可合成LPL。LPL從上述細胞分泌后，即被轉運到毛細血管的內皮細胞表面在此參與血漿中乳糜微粒和VLDL的分解代謝，調節(jié)三酰甘油的水解，釋放出游離脂肪酸供組織利用。LPL具有肝素、脂質、apo-CII和LRP等四種物質的結合位點及一個催化位點LPL是一種酯化酶，具有三酰甘油水解酶的稍大性及少部分磷脂酶活性apo-CII可激L活性。LPL的變異和ap-II的缺均導高酰油血癥。2．肝脂酶肝脂酶主要是一種磷脂酶，同時也具有甘油酯水解酶的活性。其分子量為53k，由477個氨基酸組成。肝脂酶由肝細胞合成并存在于肝臟的內皮細胞從肝臟分泌后肝脂酶被轉運至腎上腺卵巢和睪丸的毛細血管內皮細胞。雄激素可增強肝脂酶的活性雌激素則對此酶的活性有抑制作用肝脂酶在脂蛋白代謝中的作用是多方面的。首先，它參與乳糜微粒殘粒最終處理過程中的三與L向L除L使L成2 2L。aE脂3和IL、HL水。3（LT）LT在由46個，為4D有4個T主要作用于小顆粒的HDL和少數LDL，將其中卵磷脂2位上的長鏈脂肪酸轉移至膽固醇，生成溶血卵磷脂和膽固醇脂。體內大多數脂蛋白中的膽固醇脂都是在LCAT的作用下形成的LCAT缺乏可導致血漿游離膽固醇升高和膽固醇脂水平降低。二、診斷思路（一）臨床特點盡管高脂血癥可引起黃色瘤但其發(fā)生率并不很高而動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展又是一種緩慢漸進的過程因此在通常情況下多數患者并無明顯癥狀和異常體征不少人是由于其他原因進行血液生化檢驗時才發(fā)現有血漿脂蛋白水平升高。脂代謝紊亂診治步驟見圖2-4-11．族盡發(fā)在10歲時于20歲兒（cae。白B0缺到13年現1的載脂蛋白E突變以外，Ⅲ型高脂蛋白血癥很少見于20歲以下的兒童和青少年[66發(fā)。2．早發(fā)性心血管疾病早發(fā)性冠心病在家族性高膽固醇血癥較為常見，平均發(fā)病年齡為男性45歲、女性55歲。年齡最小的患兒于18個月即發(fā)生心肌梗死。其他部位的動脈亦可發(fā)生粥樣硬化。如頸動脈發(fā)生粥樣硬化可引起勁動脈狹窄，體檢時在頸動脈部位可聽到血管雜音。常有早發(fā)性冠心病的家族史。家族性載脂蛋白B100缺陷癥早發(fā)性冠心的病的發(fā)生情況與家族性高膽固醇血癥的雜合子類似60歲以前發(fā)生冠心病者約占1/3發(fā)生周圍血管病變者常合并有高血壓。48%的患者有頸動脈粥樣硬化。早發(fā)性血管性病變在Ⅲ型高脂蛋白血癥較為常見。除了早發(fā)性冠心病之外，下肢周圍血管病變亦常有發(fā)生家族性脂蛋白脂酶缺乏癥一般很少發(fā)生早發(fā)性冠心病。3．胰腺炎家族性脂蛋白脂酶缺乏癥患者可因乳糜微粒栓子阻塞胰腺的毛細血管引起局限性胰腺細胞壞死而導致復發(fā)性胰腺炎的發(fā)生約有1/3至1/2的患者可發(fā)生急性胰腺炎常于進食高脂飲食或飽餐后發(fā)生腹痛的程度與血漿三酰甘油水平呈正相關術。白C漿VLDL-膽固醇水平相對較高，而乳糜微粒濃度較低，所以病情相對較輕，一般20歲以狀不明。4．瘤（1）常，軀組。（2）掌皺紋黃色瘤：分布于手掌及手指的皺紋處，呈橘黃色的線條狀扁平輕度凸起。此乃Ⅲ型高脂蛋白血癥的特征性表現，約有50％的患者可出現掌皺紋黃色瘤。（3）結節(jié)性黃色瘤：好發(fā)于肘、膝、指節(jié)等伸側以及踝、髖、臀等部位，早期散在分布為黃豆至雞蛋大小的圓形結節(jié)呈黃色橘黃色或棕紅色邊界清楚，由。。（4）疹性黃色瘤：表現為橘黃或棕黃色的小丘疹，其中心發(fā)白，伴有炎性基粘白C所。（5）結節(jié)疹性黃色瘤：多見于四肢伸側，如肘部和臀部，呈橘黃色結節(jié)狀，可在短期內成批出現，有融合趨勢，周圍有疹狀黃色瘤包繞，常伴有炎性基底。主要見于Ⅲ型高脂蛋白血癥。（6）肌腱黃色瘤：這是一種特殊類型的結節(jié)狀黃色瘤，發(fā)生在肌腱部位，常見的皮有%的出白0有%亦易。X?？沙霈F多種形態(tài)的黃色瘤。但家族性混合型高脂血癥少見有黃色瘤。通常，經有效的降脂治療，多數黃色瘤可逐漸消退。5現角在40歲有。早發(fā)性角膜弓見于家族性高膽固醇血癥，但特異性不強。約有28%的家族性載脂蛋白B100缺陷癥患者可有角膜弓。此外，亦可見于家族性高三酰甘油血癥。家族性LCAT缺陷癥可出現角膜混濁。嚴重的高三酰甘油血（>22.6mmol/L或2000mg/d使富含三酰甘油的大顆粒脂蛋白沉積于眼底的小動脈而產生脂血癥眼底三酰甘油沉積于網狀內皮細胞還可引起肝脾腫大乳糜微粒血癥尚可導致呼吸困難和神經系統癥狀純合子家族性高膽因醇血癥可出現游走性多關節(jié)炎但具有自限性家族性混合型高脂血癥和家族性高甘油三脂血癥的患者多有肥胖。Ⅲ型高脂蛋白血癥常伴有肥胖、糖尿病和甲狀腺功能減退等其他代謝紊亂這些情況可使患者的血脂水平進一步升高。繼發(fā)性高脂血癥的患者可有各種原發(fā)疾病的臨床表現。（二）實驗室檢查1.血脂檢查高脂血癥的診斷主要依靠實驗室檢查，其中最主要的是測定血漿檢性疾病急性心肌梗死后至少6周才能采血③未服過降低血脂或對血脂有影響的腹6時。（1）血漿外觀：可判斷血漿中有無乳糜微粒存在。通?？刹捎靡环N較為簡易的方法即將血漿垂直于4油載白C，于4置2血。（2白B含白B過淀有素/錳法鎂/磷戊法。（3）脂蛋白電泳：根據血漿脂蛋白通過電泳時的泳動度可將其分為：乳糜微粒β于L、L和L，癥Ⅱb或V型：為0%的A②入15二基--制T加入%（F入%鈉。（4）血漿超速離心：由于各種脂蛋白的密度不同，通過漂浮超速離心的方法可將各咱脂蛋白成分從血漿中分離出來經超速離心后血漿中的脂蛋白可分為乳糜微粒VLDIDL及L本為%的A、%和%以。（5）血漿膽固醇及三酰甘油測定：測定血漿中膽固醇和三酰甘油及脂蛋白成分的方法有很多其中臨床上最常用的是以酶學技術為基礎的化學分析方法高效液相色譜分析法和液-氣色譜分析法雖然也可用于血漿膽固醇和三酰甘油及脂蛋白的測定但因其測定過程費時較長且需使用有毒化學物質而未被廣泛采用。各型高脂血癥的血脂檢查特點詳見表2-4-4在臨床實際工作中，了解血漿LDL-膽固醇和H-固。血漿觀 C C M VL L 備注Ⅰ層清 ↑/→ ↑↑ ↑↑ ↑↑ ↑/→ 易胰腺炎Ⅱa透明 ↑↑ → → → ↑↑ 易冠心?、騜透明 ↑↑ ↑↑ → ↑ ↑ 易冠心病Ⅲ奶油上層層濁 ↑↑ ↑↑ ↑ ↑ ↓ 易冠心?、艋鞚?↑/→ ↑↑ → ↑↑ → 易冠心?、跄逃蜕蠈訉訚帷?→ ↑↑ ↑↑ ↑ ↓/→ 易胰腺炎注→降。表2-4-4各型高脂蛋白血癥的血漿外觀及血脂改變（6L（a定過吸進。漿L（a超過0l。.有關脂代謝的特殊檢查這些檢查的過程往往較為復雜，并需要一定的實驗條件和特殊的儀器設備，一般在科研工作中應用較廣。（1）載脂蛋白測定：測定血漿apo-B和apo-AI水平對于預測冠心病的危險性具有重要意義。通過十二烷基磺酸鈉（SDS）法、等電聚焦、二維電脈、免疫印跡法、免疫檢測以及金村記抗體等方法可進行各種載脂蛋白的定性分離、變異和多態(tài)性分析。（2）用。因A白-肝。.其他檢查家族性混合型高脂血癥和家族性高三酰甘油血癥存在胰島抵抗，其血漿胰島素水平升高臨床上可表現為糖耐量異常Ⅲ型高脂蛋白血癥常合并有糖尿病家族性混合型高脂血癥可伴有高尿酸血癥Ⅲ型高脂蛋白血癥患者可伴有甲狀腺功能減低。（三）診斷思路和鑒別診斷通?；?。詳問患病族行查中應心統各應是內。.象性0性0有2或2的D危成臨床CAD、黃有2型或CD家，議400狀每5年。.診準C適圍界圍高C適圍合圍界圍高高C適圍低高G 適圍界圍高高

議（7）≤5（2）5.2～5.71～219）≥7（0）≤3（1）—3.1～3.61～139）≥6（0）—≥1（4）≤0（3）—＜1（1）——≥7（0）—

國P（1）＜5（2）52～6.21～9）≥2（0）＜2（1）**2.6～3.30～9）*34～4.11～9）41～4.90～9）≥9（0）——＜1（0）≥6（0）＜1（1）1.7～2.20～199）23～5.60～9）≥6（0）表5圍.冠價P確。素≥45歲≥55歲）療弟<5歲妹5）史量>g病數>27HDL-膽固醇水平降低（<.9mmol/L或35mg/dl）LDL-膽固醇水平升高保護因素HDL-膽固醇水平升高（≥1.6mmol/L或60mg/dl）表2-4-6冠心病的主要危險因素(四)鑒別診斷在進行血脂紊亂的診斷時應該明了脂代謝異常是屬于何種類型因為不同原因所致的高脂血癥其治療方法亦不相同因此必須將原發(fā)性高脂血癥與繼發(fā)性高脂血癥區(qū)分開來，并進而確定其具體的病因。見表2-4-10血型原發(fā)性 性膽醇升高升高及升高

性固癥白0癥油癥缺癥性蛋Ⅱ缺乏癥油癥家族性混合型高脂血癥白癥

減癥腎綜合癥糖尿病精高血癥雌素治療減癥糖病表7斷異象出血平型臨已病部脈性有因素,平,全面評價,決定平發(fā)高癥,屬后原病食方節(jié)并導要選擇治程監(jiān)測圖1脂程四、治療措施（一）血脂控制目標目標值水層 LDL醇

膽醇/ 酰油H固醇極高危有CAD或糖尿病史；或10年內患CAD危險度%高危10年患CAD危險度20-30%度險10年患CAD危險度10-20%低危10年患CAD危險度10<%

<2.5 <4 <2.0<3.0 <5 <2.0<4.0 <6 <2.0<5.0 <7 <3.0表2-4-8根據罹患CAD危險水平確定血脂控制目標（二）美國糖尿病協會A）05年對2型糖患臨指南低LC是2管危。治療目標值為LDL-C＜100mg/dl。對于年齡大于40歲，TC≥135mg/dL的病，其脂平，使C低0％以開始進時汀哪根據C需要達到的目標值以及根據醫(yī)師的判斷而定。（三）治療藥物的選擇血脂譜 物擇升高獨高低HD固醇正常醇合并三酰甘油升高低HD固醇

類脂物他汀類特）用用表2-49不同異常血脂譜的調脂藥物的選擇1.他汀類藥物即羥甲戊二酰輔酶（HMG-CoA氟（nn（n辛伐他?。╯imasatn、西伐他?。╟ervatain、美伐他汀（mevatain）及阿他（tvatain藥阻羥戊酸生途徑而抑膽醇的合成預心血疾病的用,能夠抑制血平肌細的增維粥樣斑塊的穩(wěn)定性抑用.膽酸螯合劑(樹脂類)通過阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收,促使其隨糞便排出,促進膽固醇降,并能增加肝臟LDL受體合成。此類藥物可使LD－C及C水平降低,HD－C輕度升高,但不能降低TG。常用藥物有考來烯胺(消膽)及考來替(降膽)等。3.氯貝丁酯類(貝特類)其作用機制是激活過氧化物酶激活型增殖受體(PPARα),增強脂蛋白酶的,血中富含TG的CM和VLDL加速降解。此類藥物主要降低血TG水,并能升HD－C0%～0%,對、度高的LDL－C也有降低作用。常用的有非諾貝特(力平)、苯扎貝特(必降)、吉非貝(諾)等。4.煙酸類能增強脂蛋白酶的作用,降低血中游離脂肪酸水平,同時還能抑制cAMP形,降低三酰甘油酶的活,可使血中TG水平減,也有降低TC及升高HD－C的作用。常用藥物有煙酸及阿昔莫斯(acipimox氧甲呲嗪,樂平)。但煙酸不能用于慢性肝病和嚴重痛風的病人。5.魚油制劑魚油含有多價不飽和脂肪,可以降低TG升高HD－C但對TC水平的影響尚難確定。6.CETP抑制劑能夠抑制CETP高,使L具。.（e）是抑腸膽的，汀物聯有其膽生作能顯低LDC、升高HLC。藥物 劑量他汀類阿他汀aoasai）氟他汀fuasai）洛他汀oaan）普他汀paasai）辛他汀smasai）西他汀criasat）

10-80mg20－80mg20－80mg10-40mg10-80mg0.2－0.4mg類Bfae） 200–40g（F） 7–20mg吉非貝齊(gemfibmzil) 600–1200g酸Nctncacd

1–3g表2--0目前常用的調脂藥五)其他治療方法對于純合子型家族性高膽固醇血癥患者，在常規(guī)治療治療方法或對藥物不能耐受時可考慮進行回腸末端切除術門腔靜脈分流吻合術和肝移植術等手術，有研