氯霉素的制備-氯霉素的合成理論知識

氯霉素的性質(zhì)與結(jié)構(gòu)剖析氯霉素理化性質(zhì)白色或微帶黃綠色的針狀、長片狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，味苦。熔點149-153℃。本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。比旋度[α]25D+18.5~21.5°(無水乙醇)。

抗菌譜：

1）傷寒桿菌、痢疾桿菌、腦膜炎、球菌、肺炎球菌等感染；

2）對多種厭氧菌感染有效；

3）亦可用于立克次體感染。

藥理性質(zhì)1）引起粒細(xì)胞缺乏癥及再生障礙性貧血；

2）長期應(yīng)用可引起二重感染；

3）新生兒、早產(chǎn)兒用量過大可發(fā)生灰嬰綜合癥。不良反應(yīng)氯霉素的結(jié)構(gòu)化學(xué)名稱為D-蘇式-(-)-N-[α-(羥基甲基)-β-羥基-對硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺，D-threo-(-)-N-[α-(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl]-2,2-dichloroacetamide。

常見的化學(xué)毒物及中毒預(yù)防和急救一有毒氣體1.COCO是無色無臭的氣體，對空氣的相對密度為0.967，毒性很大，它是煤氣中的主要成分之一，固體燃料燃燒不完全時也產(chǎn)生大量的CO。CO進入血液后，與血色素的結(jié)合力比氧氣大200~300倍，因而很快形成碳氧血色素，使血色素喪失輸送氧氣的能力，導(dǎo)致全身組織，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重缺氧，造成中毒。CO輕度中毒時，表現(xiàn)為頭痛、眩暈、耳鳴，有時有惡心嘔吐，全身疲乏無力。中度中毒者，除上述癥狀加劇外，迅速發(fā)生意識障礙、嗜睡，全身顯著虛弱無力，不能主動脫離現(xiàn)場，重度中毒時，迅速陷入昏迷狀態(tài)，因呼吸停止而死亡。急救措施:（1）立即將中毒者抬到新鮮空氣處，注意保溫，勿使受凍；（2）呼吸衰竭者立即進行人工呼吸，并給以氧氣，立即送醫(yī)院。一有毒氣體2.氯氣，氯氣為草綠色氣體，比空氣重2.49倍，一旦泄露沿地面流動。它是強氧化劑，溶于水，有窒息臭味。一般工作場所空氣中含氯氣不得超過0.002mg/L。含量達(dá)3mg/L時，即使呼吸中樞突然麻痹，肺內(nèi)引起化學(xué)灼傷而迅速死亡。發(fā)現(xiàn)氯氣中毒時要立即離開現(xiàn)場，讓中毒者吸稀薄的氨氣，立即送醫(yī)院搶救。3.硫化氫，硫化氫為無色氣體，具有腐蛋臭味，對空氣的相對密度為1.19.硫化氫使中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒，使延髓中樞麻痹，與呼吸酶中的鐵結(jié)合（生成FeS沉淀）酶活動性減弱。硫化氫濃度低時，頭暈、惡心、嘔吐等；濃度高或吸入量大時，可使意識突然喪失，昏迷窒息而死亡。因硫化氫有惡臭，一旦發(fā)現(xiàn)其氣體應(yīng)立即離開現(xiàn)場，對中毒嚴(yán)重者及時進行人工呼吸，吸氧，急送醫(yī)院。一有毒氣體4.氮氧化物，氮氧化物主要成分是一氧化氮和二氧化氮。一氧化氮為無色氣體，對空氣的相對密度為1.037，在空氣中很快被氧化變?yōu)槎趸６趸獮樽厣珰怏w，有腥臭味，對空氣的相對密度為1.539.在用高氯酸、硫酸及硝酸消化有機物樣品時，能產(chǎn)生大量二氧化氮。氮氧化物中毒表現(xiàn)為對深度呼吸道的刺激作用，能引起肺炎、支氣管炎和肺水腫等。嚴(yán)重者則導(dǎo)致肺壞疽，吸入高濃度氮氧化物時，可迅速出現(xiàn)窒息、痙攣而死亡。一旦發(fā)生中毒，要立即離開現(xiàn)場，呼吸新鮮空氣或吸氧，并急送醫(yī)院急救。一有毒氣體5.二氧化硫和三氧化硫二氧化硫為無色有刺激性氣體，易溶于水，三氧化硫的沸點為44.8℃，高溫時冒白煙。在處理樣品時為了除去低沸點的酸，常用硫酸，加熱至冒三氧化硫白煙。這兩種氣體對粘膜和呼吸道有強烈刺激作用，能引起結(jié)膜炎、氣管炎等疾病。在工作中接觸以上毒氣時，必須在通風(fēng)櫥中操作，必要時戴口罩、橡膠手套、防護眼鏡等。一有毒氣體1.硫酸、硝酸、鹽酸這三種酸是分析實驗中最常用的強酸。眼粘膜、鼻粘膜及呼吸道等受三酸蒸汽刺激都可引起急性炎癥。如觸及皮膚，輕者發(fā)紅腫痛，重者燒成水泡，周圍大量充血，引起皮下組織壞死，似燙傷癥狀。硫酸侵害的皮膚結(jié)褐色痂，硝酸則結(jié)黃痂，鹽酸侵害的皮膚僅僅有些發(fā)紅。誤食以上酸類，會引起全身中毒，口腔、咽喉、食道、胃等被強烈灼傷，以硫酸為最強烈。受到三酸傷害時，立即用大量水沖洗，然后再用20g/L的小蘇打水沖洗患部。二酸類2.高氯酸和氫氟酸70%的高氯酸在沸騰（沸點203℃）時沒有爆炸危險，但遇有機物或易氧化的無機物時會發(fā)生爆炸。先用濃硝酸破壞有機物后再加入高氯酸。使用高氯酸時不要使用橡膠手套。濃熱的高氯酸所致燙傷，很痛苦，不易痊愈。氫氟酸是無色液體，沸點19.4℃，毒性很大。可通過呼吸道、胃腸道和皮膚侵入肌體，主要是損害骨骼、造血機能、神經(jīng)系統(tǒng)、牙齒及皮膚黏膜。當(dāng)皮膚接觸到氫氟酸時，有灼燒感和蟻走感，并迅速壞死而向內(nèi)部深入形成潰瘍，這種損傷起初不太疼痛，故不易被察覺，最后能深及軟骨及骨頭。雖用各種方法治療，愈合也很慢。使用氫氟酸時必須戴膠皮手套。二酸類1．氫氧化鈉、氫氧化鉀這兩種堿均為白色固體，易溶于水，有強烈的腐蝕性，總稱為苛性堿。皮膚受苛性堿燒傷時，局部變白，周圍紅腫，有刺痛感，起水泡，重者引起糜爛。如誤服可使口腔、食道、胃粘膜糜爛，以后結(jié)疤，形成食道、胃狹窄。皮膚受到傷害時，迅速用大量水沖洗，再用2%稀醋酸或2%硼酸充分洗滌燒傷處。誤食苛性堿中毒，不得洗胃和用催吐劑，應(yīng)服用酸果汁或檸檬酸、稀醋酸等。三堿類2.氨水氨水為無色液體，有強烈的刺激臭味，易揮發(fā)。濃氨水揮發(fā)出之氨氣刺激皮膚黏膜、呼吸道、眼、鼻等。氨氣刺激眼睛使人不斷流淚。長期接觸氨氣可使嗅覺減退以致喪失，皮膚接觸氨水可引起化學(xué)燒傷，使皮膚紅腫、起泡、發(fā)生糜爛。皮膚被氨水燒傷，可用水或2%醋酸沖洗。如誤服，可給以蛋清水、牛奶等用以解毒。三堿類1.氰化物氰化鉀和氰化鈉在絡(luò)合滴定中常用作掩蔽劑，屬于劇毒試劑，為白色固體，易溶于水。遇酸產(chǎn)生HCN氣體，也是劇毒氣體。很少量氰化物侵入人體，就會造成嚴(yán)重中毒。急性中毒時，輕者有黏膜刺激癥狀、唇舌麻木、頭痛、眩暈、下肢無力、惡心、嘔吐、心悸、血壓上升、氣喘、瞳孔散大。重者呼吸不規(guī)則、昏迷、強直性痙攣、大小便失禁、皮膚黏膜出現(xiàn)鮮紅色、血壓下降、迅速發(fā)生呼吸障礙而死亡。急性中毒經(jīng)急救幸免于死亡者，還能引起許多神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。發(fā)現(xiàn)中毒者，應(yīng)立即抬離現(xiàn)場，施以人工呼吸或給予氧氣，立即送醫(yī)院搶救。四氰化物、砷化物、汞和汞鹽2.砷化物分析化驗室常用的砷化物有：三氧化二砷、砷酸鈉（基準(zhǔn)物），均為白色固體。氫化砷是劇毒氣體。氫化砷中毒主要通過呼吸道和消化道，皮膚接觸也能引起全身中毒。吸入砷化物蒸汽后，會引起黃疸、肝硬變、肝脾腫大。侵入皮膚時出現(xiàn)各種皮疹和皮炎，重者皮膚脫落形成潰瘍，不易愈合。急性中毒時，發(fā)生咽干、口渴、流涎、持續(xù)嘔吐并混有血液、腹瀉、劇烈頭痛，很快心力衰竭而死亡。須立即送醫(yī)院搶救。四氰化物、砷化物、汞和汞鹽3.汞和汞鹽從事極譜分析工作者經(jīng)常接觸汞和汞鹽，如升汞、甘汞等，其中汞和升汞毒性最大。汞在常溫下可揮發(fā)成蒸汽，汞蒸汽比空氣重一倍，不易擴散，通過呼吸進入人體，造成慢性中毒。汞及汞鹽中毒后，在消化道、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚黏膜、泌尿生殖系統(tǒng)都出現(xiàn)中毒癥狀，可引起不孕癥。對汞中毒的防護主要是預(yù)防。嚴(yán)格遵守汞的使用規(guī)定。四氰化物、砷化物、汞和汞鹽

在分析實驗中不僅要直接測定各種有機化合物，而且要用有機物作溶劑、萃取劑、掩蔽劑和顯色劑等。有機化合物種類繁多，幾乎都有毒性，只是毒性大小不同。同此，在使用有機化合物時必須對其性質(zhì)詳細(xì)了解，根據(jù)不同情況采取安全防護措施。1.脂肪族鹵代烴他們的活性及對人體的毒害作用遠(yuǎn)比脂肪烴強。短期內(nèi)吸入大量這類蒸汽有麻醉作用，主要抑制神經(jīng)系統(tǒng)。它們還刺激黏膜、皮膚以致全身出現(xiàn)中毒癥狀。這類物質(zhì)對肝、腎、心臟有較強的毒害作用，如CCl4、CHCl3、CH2Cl2、C2H4Cl2、CHI3等。五有機化合物2.芳香烴有刺激作用，接觸皮膚和黏膜能引起皮炎，高濃度蒸汽對中樞神經(jīng)有麻醉作用。大多數(shù)芳香烴對神經(jīng)系統(tǒng)有毒害作用，有的還會損害造血系統(tǒng)。以苯為例說明它們的毒性。苯（C6H6）在化驗室中常用。急性中毒時出現(xiàn)植物神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)癥，如多汗、心動過速或過慢、血壓波動；慢性中毒時引起神經(jīng)衰弱癥和損害造血系統(tǒng)，血素細(xì)胞數(shù)持續(xù)下降，隨后血小板減少，出現(xiàn)皮下出血傾向；嚴(yán)重中毒時呈現(xiàn)紅細(xì)胞成熟過早，發(fā)生再生障礙性貧血，很難治愈。急性中毒應(yīng)立即進行人工呼吸，吸氧，送醫(yī)院治療。五有機化合物

某些物質(zhì)能在一定條件下誘發(fā)癌癥，被稱為致癌物。根據(jù)物質(zhì)對動物的誘癌實驗和臨床觀察統(tǒng)計，以下物質(zhì)有較明顯的致癌作用：多環(huán)芳烴、3，4-苯并芘、1,2-苯并蒽（以上三種物質(zhì)多存在于焦油、瀝青中）、亞硝胺類、聯(lián)苯胺、砷、鎘、鈹、石棉等。所以在使用這些物質(zhì)時必須穿工作服，戴口罩和手套，避免進入人體。六致癌物質(zhì)氯霉素的危險原輔料性質(zhì)及防護名稱?；再|(zhì)危害性防護措施急救方法乙苯易燃低毒高濃度麻醉易燃，遇明火與空氣混合易爆炸呼吸系統(tǒng)防護：濃度超標(biāo)時，應(yīng)佩戴自吸過濾式防毒面罩(半面罩)。眼睛防護：戴化學(xué)安全防護眼鏡。身體防護：穿防毒滲透工作服。手防護：戴乳膠手套。皮膚接觸：脫去被污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚。眼睛接觸：提起眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗。就醫(yī)。吸入：迅速脫離現(xiàn)場至空氣新鮮處。保持呼吸道通暢。如呼吸困難，給輸氧。如呼吸停止，立即進行人工呼吸。就醫(yī)。食入：飲足量溫水，催吐，就醫(yī)。滅火方法：噴水保持火場冷卻，并將容器撤離，如火場內(nèi)容器變色或泄壓裝置發(fā)生聲音必須馬上撤離。名稱?；再|(zhì)危害性防護措施急救方法硝酸刺激性腐蝕品強氧化劑不燃，能與多種金屬粉末等猛烈反應(yīng)發(fā)生爆炸，與可燃物、有機物等接觸引起燃燒并釋放劇毒棕色煙霧用水滅火。消防人員必須穿戴全身防護服立即脫離事故現(xiàn)場至空氣新鮮處。眼或皮膚污染時立即用大量清水沖洗15分鐘以上?？诜罅⒓从们逅?，有消化道損傷時洗胃需謹(jǐn)慎。名稱?；再|(zhì)危害性防護措施急救方法氯苯易燃高濃度麻醉易燃，遇明火、高熱或氧化劑接觸，有引起燃燒爆炸的危險。與過氯酸銀、二甲亞砜反應(yīng)劇烈。燃燒(分解)產(chǎn)物：一氧化碳、二氧化碳、氯化物。呼吸系統(tǒng)防護：空氣中濃度超標(biāo)時，應(yīng)該佩戴自吸過濾式防毒面具(半面罩)。眼睛防護：一般不需要特殊防護，高濃度接觸時可戴化學(xué)安全防護眼鏡。身體防護：穿防毒物滲透工作服。其他：良好衛(wèi)生習(xí)慣皮膚接觸：脫去被污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚。就醫(yī)。眼睛接觸：提起眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗。就醫(yī)。吸入：迅速脫離現(xiàn)場至空氣新鮮處。保持呼吸道通暢。如呼吸困難，給輸氧。如呼吸停止時，立即進行人工呼吸。就醫(yī)。食入：飲足量溫水，催吐。就醫(yī)。滅火方法：噴水冷卻容器，可能的疾將容器從火場移至空曠處。名稱?；再|(zhì)危害性防護措施急救方法乙醇微毒易燃易燃，其蒸氣與空氣可形成爆炸性混合物。遇明火、高熱能引起燃燒爆炸。與氧化劑接觸發(fā)生化學(xué)反應(yīng)或引起燃燒。在火場中，受熱的容器有爆炸危險。其蒸氣比空氣重，能在較低處擴散到相當(dāng)遠(yuǎn)的地方，遇明火會引著回燃。呼吸系統(tǒng)防護：一般不需要特殊防護，高濃度接觸時可佩戴濾式防毒面罩(半面罩)。眼睛防護：一般不需特殊防護。身體防護：穿防靜電工作服。手防護：戴一般作業(yè)防護手套。其它：工作現(xiàn)場嚴(yán)禁吸煙。皮膚接觸：脫去被污染的衣著，用流動清水沖洗。眼睛接觸：提起眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗。就醫(yī)。吸入：迅速脫離現(xiàn)場至空氣新鮮處。就醫(yī)。食入：飲足量溫水，催吐，就醫(yī)。滅火方法：盡可能將容器從火場移至空曠處。噴水保持火場容器冷卻，直至滅火結(jié)束。滅火劑：抗溶性泡沫、干粉、二氧化碳、砂土。名稱危化性質(zhì)危害性防護措施急救方法乙酸酐刺激性低毒其蒸氣與空氣形成爆炸性混合物，遇明火、高熱能引起燃燒爆炸。與強氧化劑可發(fā)生反應(yīng)。燃燒(分解)產(chǎn)物：一氧化碳、二氧化碳。呼吸系統(tǒng)防護：空氣中濃度超標(biāo)時，應(yīng)該佩帶防毒面具。緊急事態(tài)搶救或逃生時，佩帶自給式呼吸器。眼睛防護：戴化學(xué)安全防護眼鏡。防護服：穿工作服(防腐材料制作)。手防護：戴橡皮手套。其它：工作后，淋浴更衣。注意個人清潔衛(wèi)生。皮膚接觸：脫去污染的衣著，立即用水沖洗至少15分鐘。若有灼傷，就醫(yī)治療。眼睛接觸：立即提起眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗至少15分鐘。就醫(yī)。吸入：迅速脫離現(xiàn)場至空氣新鮮處。保持呼吸道通暢。必要時進行人工呼吸。就醫(yī)。食入：誤服者立即漱口，給飲牛奶或蛋清。就醫(yī)。名稱?；再|(zhì)危害性防護措施急救方法甲醛毒性刺激性腐蝕品其蒸氣與空氣形成爆炸性混合物，遇明火、高熱能引起燃燒爆炸。若遇高熱，容器內(nèi)壓增大，有開裂和爆炸的危險。呼吸系統(tǒng)防護：可能接觸其蒸氣時，應(yīng)佩帶防毒面具。緊急事態(tài)搶救或逃生時，佩帶自給式呼吸器。眼睛防護：戴化學(xué)安全防護眼鏡。防護服：穿相應(yīng)的防護服。手防護：戴防化學(xué)品手套。其它：勤洗手皮膚接觸：脫去污染的衣著，用肥皂水及清水徹底沖洗?；蛴?%碳酸氫溶液沖洗。眼睛接觸：立即提起眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗至少15分鐘。吸入：迅速脫離現(xiàn)場至空氣新鮮處。保持呼吸道通暢。必要時進行人工呼吸。就醫(yī)。食入：患者清醒時立即漱口，洗胃。就醫(yī)。氯霉素的鹵化反應(yīng)定義：分子中形成C-X的反應(yīng)特點：引入鹵原子可改變有機分子中的性質(zhì)，同時能轉(zhuǎn)化成其它官能團。如：制備藥物中間體糖皮質(zhì)激素醋酸可的松

制備具有不同生理活性的含鹵素的有機藥物鹵化反應(yīng)的類型

飽和烷烴不飽和烴芳香環(huán)上的鹵取代烯丙位、芐位上的鹵置換醛酮羰基α-位的鹵置換

羧酸羥基的鹵置換學(xué)習(xí)重點1不飽和烴與鹵素加成反應(yīng)的歷程及其立體化學(xué)2次鹵酸（酯）和N-鹵代酰胺等于不飽和烴反應(yīng)的歷程、影響因素及其立體化學(xué)3鹵化烴對不飽和烴加成反應(yīng)的歷程及影響因素4烯丙位、芐位的鹵置換反應(yīng)所用的鹵化劑的種類、反應(yīng)歷程和影響因素5芳香環(huán)的鹵置換反應(yīng)的鹵化劑的種類、反應(yīng)歷程和影響因素6醛酮羰基α-位的鹵置換反應(yīng)的反應(yīng)歷程及其影響因素7用于醇酚羥基的鹵置換反應(yīng)的鹵化劑的種類、反應(yīng)歷程及影響因素8用于羧酸羥基的鹵置換反應(yīng)的鹵化劑的種類、特點及使用條件加鹵素

鹵內(nèi)酯化加鹵化氫加次鹵酸

第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)概述第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)一、不飽和烴加鹵素

1X2對烯烴的加成

F＞CI＞Br＞IF與不飽和烴反應(yīng)太劇烈

CH2=CH2+Br2→BrCH2CH2Br+CI2→CICH2CH2CI+I2→ICH2CH2I(I2太貴，需用I2時,，用NaI發(fā)生置換反應(yīng))

機理：親電加成溶媒：CH2CI2CHCI3CCI4CS2第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)一、不飽和烴加鹵素

機理

:第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)一、不飽和烴加鹵素第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)一、不飽和烴加鹵素立體化學(xué)問題順式第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)一、不飽和烴加鹵素立體化學(xué)問題第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)一、不飽和烴加鹵素第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)一、不飽和烴加鹵素2、鹵素對炔加成

得反式二鹵烯烴第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)二、不飽和酸鹵內(nèi)酯反應(yīng)二、不飽和酸鹵內(nèi)酯反應(yīng)

機理實例三、不飽和烴和次鹵酸（酯），N-鹵代酰胺的反應(yīng)

三、不飽和烴和次鹵酸（酯），N-鹵代酰胺的反應(yīng)

三、不飽和烴和次鹵酸（酯），N-鹵代酰胺的反應(yīng)NBS英文名稱：N-Bromosuccinimide

別名：N-溴代琥珀酰亞胺。結(jié)構(gòu)式：NCSNBANCA1HX對烯烴的加成

四、鹵化氫對不飽和烴的加成反應(yīng)四、鹵化氫對不飽和烴的加成反應(yīng)機理

反馬氏規(guī)則機理

四、鹵化氫對不飽和烴的加成反應(yīng)2HX對炔烴得加成

五、硼烷的加成第二節(jié)烴類的鹵代反應(yīng)一、脂肪烴的鹵取代反應(yīng)炔

烯丙位芐位機理（自由基)

例機理例二、芳烴鹵代反應(yīng)（親電取代）

第三節(jié)羰基化合物的鹵代反應(yīng)

一、醛酮α-位氫的鹵代反應(yīng)

1酮α-H鹵代反應(yīng)第三節(jié)羰基化合物的鹵代反應(yīng)

游離基反應(yīng)促進劑選擇性地對烷基取代較多的α-H進行溴代α,β不飽和酮四溴環(huán)己二烯酮（不發(fā)生雙鍵加成反應(yīng)）

2.醛α-H鹵代反應(yīng)第三節(jié)羰基化合物的鹵代反應(yīng)1烯醇酯的鹵化反應(yīng)二、烯醇和烯胺衍生物的鹵化反應(yīng)2烯醇硅烷醚鹵化反應(yīng)

反應(yīng)機理

例3烯胺鹵化3、羧酸α-H鹵代反應(yīng)第四節(jié)醇酚醚的鹵素置換反應(yīng)HI﹥HBr﹥HCl﹥HF叔﹥仲﹥伯

一、醇的鹵置換反應(yīng)1與HX反應(yīng)2與氯化亞砜的反應(yīng)3與鹵代磷反應(yīng)Ph3P催化鹵化機理優(yōu)點：反應(yīng)條件溫和。

(PhO)3PICH3催化碘化機理：P由三價變?yōu)槲鍍r，此催化劑往往得構(gòu)型反轉(zhuǎn)產(chǎn)物

光學(xué)純度80%，得構(gòu)型反轉(zhuǎn)產(chǎn)物Ph3P/NBS對酸不穩(wěn)定的醇或甾體醇進行鹵代Ph3PX2，(PhO)3PICH3，Ph3P/NBS催化，得構(gòu)型反轉(zhuǎn)產(chǎn)物

選擇性的鹵化芐位與烯丙位-OH4與其它鹵化劑第四節(jié)醇酚醚的鹵素置換反應(yīng)二、醚的鹵置換反應(yīng)第五節(jié)羧酸的鹵置換反應(yīng)

一、羧羥基鹵置換-酰鹵的制備1.和鹵化磷、鹵化亞砜反應(yīng)R可為脂肪烴也可為芳香烴，脂肪烴更易反應(yīng)PCl5>PCl3>POCl3,SOCl2

苯環(huán)上有供電子基>未取代>吸電子基PCl5活性大，適用于具有吸電子基，芳酸或芳香多元醇的反應(yīng)第五節(jié)羧酸的鹵置換反應(yīng)一、羧羥基鹵置換-酰鹵的制備

1和氯化磷、氯化亞砜的反應(yīng)第五節(jié)羧酸的鹵置換反應(yīng)一、羧羥基鹵置換-酰鹵的制備

1和氯化磷、氯化亞砜的反應(yīng)POCl3

很少用在羧酸鹵化POCl3活性小與活性大的羧酸鹽反應(yīng)

2和草酰氯（有機酰氯）反應(yīng)

要求絕對無水

二羧酸脫羧鹵化第六節(jié)其它的鹵置換反應(yīng)一鹵化物鹵置換

二磺酸酯置換氯霉素的立體化學(xué)控制方法第一節(jié)概述一、化學(xué)結(jié)構(gòu)式1R，2R（-）1S，2S（+）1S，2R（+）1R，2S（+）二、藥理作用本品為廣譜抗生素，臨床上主要用于治療傷寒、副傷寒、斑疹傷寒等。對百日咳、砂眼、細(xì)菌性痢疾及尿道感染等也有效。三、發(fā)現(xiàn)1947年第一個采用全合成方法合成的抗生素四、異構(gòu)體蘇式與赤式含兩個不對稱碳的分子，若在Fischer投影式中，兩個H在同一側(cè)，稱為赤式，在不同側(cè)，稱為蘇式。差向異構(gòu)體

兩個含多個不對稱碳原子的異構(gòu)體，如果，只有一個不對稱碳原子的構(gòu)型不同，則這兩個旋光異構(gòu)體稱為差向異構(gòu)體。如果構(gòu)型不同的不對稱碳原子在鏈端，稱為端基差向異構(gòu)體。第二節(jié)合成路線及其選擇可能路線苯丙基+其它基團苯乙基+一個C+其它基團苯甲基+引入2C+其它基團苯環(huán)+引入3C+其它基團可推測具有苯甲基結(jié)構(gòu)的原料：苯甲醛或?qū)ο趸郊兹┚哂斜揭一Y(jié)構(gòu)的原料：苯乙酮、對硝基苯乙酮、苯乙烯、對硝基苯乙烯第二節(jié)合成路線及其選擇針對手性，要考慮一下問題1、采用剛體結(jié)構(gòu)的原料或中間體。具有指定空間構(gòu)型的剛體結(jié)構(gòu)化合物進行反應(yīng)時，不易產(chǎn)生差向異構(gòu)體2、利用空間位阻。3、使用具有立體選擇性的試劑第二節(jié)合成路線及其選擇一、對硝基苯乙酮法沈家祥路線原料：乙苯步驟：硝化、溴化、成鹽、乙酰化、羥甲基化（縮合）、還原、拆分、二氯乙?；诙?jié)合成路線及其選擇優(yōu)點起始原料價廉易得各步反應(yīng)收率高、技術(shù)條件要求不高連續(xù)進行，不需分離中間體，簡化了操作缺點第一步產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物——鄰硝基乙苯硝化和氧化兩部的安全操作要求高，產(chǎn)生的硝基化合物毒性較大。存在勞動防護和三廢治理問題第二節(jié)合成路線及其選擇二、苯乙烯法1、以苯乙烯為原料經(jīng)α-羥基-對硝基苯乙胺步驟氯代甲醚化、硝化、胺化、酰化、氧化、縮合、還原、拆分、酰化優(yōu)點苯乙烯價廉易得合成路線較簡單，且各步收率高連續(xù)化的硝化工藝可保證收率高、耗酸少、生產(chǎn)過程安全缺點——胺化收率不理想2、以苯乙烯為原料經(jīng)β-苯乙烯以Prins反應(yīng)Prins反應(yīng)烯烴與醛（甲醛）在酸催化下生成1，3-丙二醇及其衍生物優(yōu)點合成路線短前4部的中間體均為液體，節(jié)省分離、干燥和運輸設(shè)備有利于實現(xiàn)連續(xù)化和自動化缺點需要高溫（250℃）需要高壓（10MPa）需要高真空下減壓蒸餾第二節(jié)合成路線及其選擇三、肉桂醇法原料：苯甲醛步驟縮合、還原、加成、縮酮化、拆分、硝化優(yōu)點：最后引入硝基，對位體的收率高達(dá)83%缺點硝化反應(yīng)需在低溫下進行。乙苯和苯乙稀的來源不成問題肉桂醇的價格是苯乙稀的32倍前兩種適合國內(nèi)生產(chǎn)氯霉素的氧化催化劑與酸堿催化劑氯霉素（Chloramphenicol）的合成

氯霉素的化學(xué)名為:1R,2R-(-)-1-對硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-1,3-丙二醇分子中有兩個手性碳，有四個旋光異構(gòu)體?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式為：

僅1R,2R（-）型有抗菌活性,臨床使用

合成路線如下一、氯霉素的逆合成分析

氯霉素的基本骨架為苯基丙烷結(jié)構(gòu)，切斷位點可選在C1—C2間的價鍵或C2—C3間的價鍵。從C1—C2間切斷，可逆推到4-硝基苯甲醛或苯甲醛以及兩碳結(jié)構(gòu)片段；從C2—C3間切斷，則可逆推至乙苯或苯乙烯以及碳一結(jié)構(gòu)片段。二、蘇型外消旋體拆分法工藝路線（一）對硝基苯甲醛與甘氨酸為原料的合成路線二、蘇型外消旋體拆分法工藝路線（二）對硝基苯甲醛為原料經(jīng)對硝基肉桂醇的合成路線二、蘇型外消旋體拆分法工藝路線（三）以苯甲醛為原料的合成路線二、蘇型外消旋體拆分法工藝路線（四）以乙苯為原料經(jīng)對硝基苯乙酮的合成路線二、蘇型外消旋體拆分法工藝路線（五）以乙苯為原料經(jīng)對硝基苯乙酮肟的合成路線（六）從苯乙烯出發(fā)經(jīng)α-羥基對硝基苯乙胺的合成路線二、蘇型外消旋體拆分法工藝路線二、蘇型外消旋體拆分法工藝路線（七）從苯乙烯出發(fā)制成β-鹵代苯乙烯經(jīng)Prins反應(yīng)的合成路線三、不對稱合成法路線簡介（一）以(Z)-(4-硝基)-肉桂醇為原料的Sharpless環(huán)氧化合成路線三、不對稱合成法路線簡介（二）以(E)-肉桂醇為原料的Sharpless環(huán)氧化合成路線三、不對稱合成法路線簡介（三）以1-(4-硝基苯基)-丙-2-烯-1-醇為原料的Sharpless環(huán)氧化合成路線三、不對稱合成法路線簡介（四）以1-(4-硝基苯基)-丙-2-烯-1-醇為原料經(jīng)Sharpless環(huán)氧化拆分的合成路線三、不對稱合成法路線簡介（五）對硝基苯甲醛為原料經(jīng)手性diazaborolidine催化縮合反應(yīng)的合成路線三、不對稱合成法路線簡介（六）對硝基苯甲醛為原料經(jīng)不對稱催化氮雜環(huán)丙烷化反應(yīng)的合成路線三、不對稱合成法路線簡介（七）以樟腦內(nèi)磺酰胺為手性輔劑的合成路線三、不對稱合成法路線簡介（八）以樟腦內(nèi)磺酰胺為手性輔劑的合成路線氯霉素的精、烘、包工藝“精烘包”的凈化設(shè)計原則與注意事項

精烘包”是原料藥生產(chǎn)的最后工序，也是直接影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵步驟。它包括：粗品溶解、脫色過濾、重結(jié)晶、過濾、干燥、粉碎、篩分、包裝或濃縮液無菌過濾、噴霧（或冷凍）干燥、篩分、包裝等步驟?！耙?guī)范”規(guī)定，除粗品溶解、脫色過濾按一般生產(chǎn)區(qū)處理外，其他過程均有潔凈等級要求，潔凈等級的高低視成品性質(zhì)有所不同。

一總體設(shè)計

精烘包生產(chǎn)區(qū)應(yīng)布置在主導(dǎo)風(fēng)向的上風(fēng)側(cè)，原料藥生產(chǎn)區(qū)應(yīng)布置在下風(fēng)側(cè)。周圍的環(huán)境應(yīng)清潔，且為人流、物流不穿越或少穿越的地區(qū)。如受條件限制，也應(yīng)與嚴(yán)重粉塵、煙氣和腐蝕性氣體污染區(qū)保持足夠的距離。精烘包周圍的道路采用不易起塵的材料構(gòu)筑，露出地面用耐旱草皮覆蓋或種植不產(chǎn)生花絮的樹木。

二明確生產(chǎn)環(huán)境潔凈級別

（1）空氣潔凈度環(huán)境控制分區(qū)概念——空氣的潔凈有兩個含義，其一指潔凈空氣，其二指空氣凈化。空氣凈化的對象的潔凈程度稱“潔凈度”，通常用一定面積或一定體積空氣中所含污染物質(zhì)的大小和數(shù)量來表示。按生產(chǎn)崗位不同的潔凈要求，產(chǎn)生了按潔凈度劃分環(huán)境區(qū)域?！耙?guī)范”*把車間劃分為：一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)和潔凈區(qū)。

（2）原料藥精烘包環(huán)境潔凈級別——“規(guī)范”的附表及說明規(guī)定，口服原料藥成品的結(jié)晶、干燥、過濾、包裝的潔凈級別為10萬級，采用初、中效二級過濾的潔凈空氣；無菌原料藥的結(jié)晶、干燥、過篩、包裝采用1萬級的潔凈空調(diào)。三工藝布局及土建要求

（1）精烘包應(yīng)與原料藥生產(chǎn)區(qū)分隔并自成一個獨立的區(qū)域。避免原材料、中間體及半成品等與成品的交叉污染和混染。精烘包工序與上一個工序的聯(lián)系、交接應(yīng)方便。成品送中間貯存或倉貯區(qū)的路線要合理，應(yīng)避免通過嚴(yán)重污染區(qū)。（2）精烘包工序按工藝流程的需要進行分割，一般應(yīng)分成重結(jié)晶、分離室、干燥室、包裝室、留驗室和合格品貯存室，以及人員和物料凈化室及通道。這些用室功能和作用不同，但要相互呼應(yīng)成為一體。有潔凈度要求的生產(chǎn)廠房，投資大，經(jīng)常費用（如水、電、汽）高。因此，在滿足工藝要求的前提下，應(yīng)盡量減少其建筑面積。（3）車間底層的室內(nèi)標(biāo)高應(yīng)高出室外地坪0.5-1.5米，生產(chǎn)車間的層高為2.8-3.5米，技術(shù)夾層凈高2.0-2.5米，辦公室和生活用房高度為2.6-3.2米。（4）安排好各種暗敷管道的走向及豎井，管道可以和通風(fēng)夾墻、技術(shù)走廊等結(jié)合起來處理。潔凈級別相同的房間盡可能結(jié)合在一起，以利通風(fēng)，使空調(diào)布置合理。潔凈級別要求不同的房間相互聯(lián)系要有防污染措施，如氣閘，風(fēng)淋室、緩沖間及傳遞窗等。在有窗的廠房中一般應(yīng)將潔凈要求高的房間布置在內(nèi)側(cè)或中心部位，也可將無菌結(jié)晶室安排在外側(cè)，但加一封閉式的外走廊緩沖。

（5）精烘包工序人流、物流口應(yīng)盡量少，這樣容易控制全車間的潔凈度。空調(diào)室應(yīng)緊靠潔凈區(qū)，使通風(fēng)管道線路最短，合理的布置回風(fēng)管道，發(fā)揮潔凈空調(diào)效果。工藝用水、壓縮空氣（壓料用）、氮氣等根據(jù)工藝要求進行凈化處理氯霉素的精、烘、包新GMP檢查要求第一章總則1、立法目的和依據(jù)a.目的——規(guī)范藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理b.依據(jù)——藥品管理法+實施條例2.藥企應(yīng)有所為質(zhì)量管理體系所有影響因素涵蓋藥品質(zhì)量達(dá)到預(yù)期確保不為他用有組織有計劃第一章總則3、進一步解釋GMP質(zhì)量管理體系的一部分藥品生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制的基本要求最大限度降低風(fēng)險，確保生產(chǎn)合格藥品4、企業(yè)應(yīng)該怎么做？嚴(yán)格執(zhí)行，誠實守信遠(yuǎn)離虛假，禁止欺騙污染交叉污染混淆差錯不穩(wěn)定不可持續(xù)企業(yè)第一負(fù)責(zé)人健康百姓藥企使命第二章質(zhì)量管理

第一節(jié)原則5、制定質(zhì)量目標(biāo)，關(guān)鍵在于行動符合質(zhì)量管理要求符合藥品三性（安全有效質(zhì)量可控）要求強化全程管理，確保藥品質(zhì)量6.企業(yè)高管肩負(fù)重任，相關(guān)人員各負(fù)其責(zé)7.軟件硬件，必要條件預(yù)定用途注冊要求毫不松懈每一環(huán)節(jié)控制生產(chǎn)放行貯存發(fā)運廠房人員設(shè)施設(shè)備質(zhì)？量？第二章質(zhì)量管理

第二節(jié)質(zhì)量保證8、QA系統(tǒng)9、QA系統(tǒng)應(yīng)做到十全十美1.研發(fā)人員——藥品設(shè)計與研發(fā)體現(xiàn)GMP要求2.生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)人員——一切活動符合GMP要求3.管理人員——職責(zé)明確4.原輔料及包材——采購使用正確無誤5.過程控制——中間產(chǎn)品有效控制6.關(guān)鍵因素——實施確認(rèn)+驗證7.SOP——生產(chǎn)+檢查+檢驗+復(fù)核8.質(zhì)量受權(quán)人——批準(zhǔn)放行產(chǎn)品9.倉儲保養(yǎng)人員——采取措施，保證貯存+發(fā)運+隨后操作中的藥品質(zhì)量10.與時俱進——按SOP定期檢查QA系統(tǒng)的有效性+適用性文件體系完整有效第二章質(zhì)量管理

第二節(jié)質(zhì)量保證10、質(zhì)量管理十大基本要求1.制定生產(chǎn)工藝，系統(tǒng)回顧并證明其可持續(xù)性+穩(wěn)定性2.工藝驗證，重大變更也需驗證3.合理配置資源——人+廠房設(shè)施+設(shè)備+物料+工藝規(guī)程及SOP+倉儲條件4.SOP的語言——準(zhǔn)確易懂5.培訓(xùn)——崗前培訓(xùn)，正確操作6.全程記錄，偏差調(diào)查并記錄7.批記錄+發(fā)運記錄具有可追溯性，妥善保管以便查閱8.發(fā)運過程——采取有效措施，降低質(zhì)量風(fēng)險9.藥品召回——確保發(fā)運的產(chǎn)品均可召回10.投訴及質(zhì)量缺陷處理——調(diào)查原因，采取措施，避免重蹈覆轍其實我們所做的還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠第二章質(zhì)量管理

第三節(jié)質(zhì)量控制11、QC的內(nèi)容12、QC的基本要求1.沒有資源，工作無法開展——設(shè)施+設(shè)備+儀器+人員2.SOP——各物料產(chǎn)品的取樣+檢查+檢驗+穩(wěn)定性考察+環(huán)境監(jiān)測（必要時），確保符合GMP3.專人依法取樣——原輔料+包材+中間產(chǎn)品+待包裝產(chǎn)品+成品4.檢驗方法——驗證/確認(rèn)5.記錄——取樣+檢驗+檢查+偏差調(diào)查6.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)——檢驗檢查的依據(jù)，有記錄7.留樣備檢物料和終產(chǎn)品，相同包裝包裝容器過大可采用模擬包裝文件系統(tǒng)組織機構(gòu)取樣檢驗其他物料產(chǎn)品合格放行第二章質(zhì)量管理

第四節(jié)質(zhì)量風(fēng)險管理13、定義采用前瞻性/回顧性的方式評估+控制+溝通+審核14、科學(xué)評估風(fēng)險根據(jù)知識經(jīng)驗，保證產(chǎn)品質(zhì)量15、根據(jù)風(fēng)險等級，采取相應(yīng)措施黃色？橙色？紅色？何種方法應(yīng)對？采取什么措施？通過什么形式？依據(jù)什么文件？上市退市研發(fā)質(zhì)量風(fēng)險顧后瞻前，危險就在身邊第三章機構(gòu)與人員

第一節(jié)原則16、管理機構(gòu)與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)質(zhì)管部獨立履行QA和QC職責(zé)17、質(zhì)管部責(zé)任重大參與所有質(zhì)量相關(guān)的活動審核所有GMP相關(guān)的文件不得將職責(zé)委托給外部門18、合理配置人力資源，明確部門崗位職責(zé)崗位職責(zé)是否遺漏？交叉職責(zé)是否明確？個人職責(zé)是否過多？明確理解職責(zé)，熟悉相關(guān)要求，接受必要培訓(xùn)（崗前和繼續(xù)培訓(xùn)）19、職責(zé)通常不得委托。迫不得已，須有資質(zhì)質(zhì)管部只能在內(nèi)部委托第三章機構(gòu)與人員

第二節(jié)關(guān)鍵人員20、關(guān)鍵人員全職人員企業(yè)負(fù)責(zé)人+生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人+質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人+質(zhì)量受權(quán)人+其他質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人PK生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人質(zhì)管負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人可兼任SOP保駕護航，質(zhì)量受權(quán)人特立獨行21、企業(yè)負(fù)責(zé)人藥品質(zhì)量主要責(zé)任人全面負(fù)責(zé)日常管理確保實現(xiàn)質(zhì)量目標(biāo)按GMP生產(chǎn)藥品，合理配置資源，保證質(zhì)管部獨立履則質(zhì)量受權(quán)人制度已經(jīng)上路第三章機構(gòu)與人員

第二節(jié)關(guān)鍵人員22、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人資質(zhì)藥學(xué)/相關(guān)專業(yè)本科/中級職稱/執(zhí)業(yè)藥師3年以上生產(chǎn)質(zhì)量管理經(jīng)驗且1年以上生產(chǎn)管理經(jīng)驗接受過生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)培訓(xùn)主要職責(zé)（六個確保）藥品生產(chǎn)貯存符合規(guī)程，保證藥品質(zhì)量嚴(yán)格執(zhí)行生產(chǎn)相關(guān)的SOP批生產(chǎn)、包裝記錄經(jīng)專人審核后送交質(zhì)量部維護保養(yǎng)好廠房設(shè)備，運行良好完成各類必要的驗證崗前+繼續(xù)培訓(xùn)到位，適時調(diào)整培訓(xùn)內(nèi)容第三章機構(gòu)與人員

第二節(jié)關(guān)鍵人員23、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人資質(zhì)藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科/中級職稱/執(zhí)業(yè)藥師5年以上生產(chǎn)質(zhì)量管理經(jīng)驗且1年以上質(zhì)量管理經(jīng)驗接受過生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)培訓(xùn)主要職責(zé)（確保、批準(zhǔn)、監(jiān)督、審核、評估）1.物料產(chǎn)品，符合標(biāo)準(zhǔn)2.產(chǎn)品放行前，審核批記錄3.批生產(chǎn)、包裝記錄經(jīng)專人審核后送交質(zhì)管部4.所有檢驗，需檢則檢5.審核批準(zhǔn)，質(zhì)量變更6.重大偏差，超標(biāo)結(jié)果，必須調(diào)查，及時處理7.批準(zhǔn)監(jiān)督，委托檢驗8.監(jiān)督廠房設(shè)備的維護情況9.審核批準(zhǔn)確認(rèn)驗證方案和報告，確保工作順利完成10.自檢11.評估批準(zhǔn)物料供應(yīng)商12.質(zhì)量投訴必須調(diào)查，及時正確處理13.持續(xù)穩(wěn)定性計劃有序開展14.回顧分析質(zhì)量15.QAQC人員的崗前+繼續(xù)培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容適時調(diào)整眾人矚目，不敢馬虎第三章機構(gòu)與人員

第二節(jié)關(guān)鍵人員24、生產(chǎn)、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人十大共同職責(zé)審文件——工藝規(guī)程、SOP等講衛(wèi)生——監(jiān)督廠區(qū)衛(wèi)生狀況查設(shè)備——關(guān)鍵設(shè)備必須驗證做驗證——工藝驗證確保完成搞培訓(xùn)——崗前培訓(xùn)、繼續(xù)培訓(xùn)、升級培訓(xùn)委托書——批準(zhǔn)監(jiān)督委托生產(chǎn)保存好——確定監(jiān)控物料產(chǎn)品的貯藏條件管記錄——保存記錄抓執(zhí)行——監(jiān)督GMP執(zhí)行情況監(jiān)管控——影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素盡職盡責(zé)關(guān)愛生命第三章機構(gòu)與人員

第二節(jié)關(guān)鍵人員25、質(zhì)量受權(quán)人資質(zhì)藥學(xué)/相關(guān)專業(yè)大本/中級職稱/執(zhí)業(yè)藥師5年以上藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理經(jīng)驗藥品生產(chǎn)過程控制+質(zhì)量檢驗經(jīng)歷理論專業(yè)知識過硬接受過產(chǎn)品放行有關(guān)的培訓(xùn)主要職責(zé)參政議政——質(zhì)量體系建立+內(nèi)部自檢+外審+驗證+ADR報告+召回產(chǎn)品放行——確保放行產(chǎn)品批批合規(guī)+合法+合格出具記錄——放行審核記錄應(yīng)納入批記錄因為年輕所以有為第三章機構(gòu)與人員

第三節(jié)培訓(xùn)26、培訓(xùn)管理指定部門/專人負(fù)責(zé)培訓(xùn)方案/計劃須經(jīng)生產(chǎn)/質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人審核/批準(zhǔn)保存培訓(xùn)記錄27、培訓(xùn)要求生產(chǎn)/質(zhì)量相關(guān)人員，不培訓(xùn)不上崗培訓(xùn)內(nèi)容與崗位要求相適應(yīng)，不僅限于GMP理論實踐，還有法規(guī)、崗位職責(zé)技能培訓(xùn)效果，定期評估28、特殊崗位專門培訓(xùn)高風(fēng)險操作區(qū)三高一傳（高活性、高毒性、高致敏性、傳染性）第三章機構(gòu)與人員

第四節(jié)人員衛(wèi)生29、衛(wèi)生要求按照衛(wèi)生要求培訓(xùn)所有人員建立人員衛(wèi)生SOP最大限度降低污染風(fēng)險30、人員衛(wèi)生SOP相關(guān)人員正確理解采取措施確保執(zhí)行31、健康管理建立健康檔案直接接觸藥品生產(chǎn)人員，體檢>1次/年第三章機構(gòu)與人員

第四節(jié)人員衛(wèi)生32、有的人限制從事直接接觸藥品的生產(chǎn)體表有傷口患有傳染病患其他可能污染藥品的疾病33、有的人進入生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)控區(qū)不受歡迎參觀人員未經(jīng)培訓(xùn)的人員如不可避免，應(yīng)事先對衛(wèi)生、更衣事項進行指導(dǎo)34、生產(chǎn)區(qū)拒絕“裸奔”按規(guī)定更衣工作服選材+式樣+穿戴方式≌工作性質(zhì)+潔凈級別第三章機構(gòu)與人員

第四節(jié)人員衛(wèi)生35、潔凈區(qū)不需要化妝不化妝不佩戴飾物36、生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)禁令吸煙、飲食存放食品、飲料、香煙和個人藥品等37、拒絕“裸手直接接觸”藥品與藥品直接接觸的包材設(shè)備表面第四章廠房與設(shè)施

第一節(jié)原則38、廠房選址設(shè)計布局+建造改造維護要求符合GMP最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差錯方便清潔+操作+維護39、選址綜合考慮廠房+生產(chǎn)防護措施所處環(huán)境最大限度地降低物料產(chǎn)品的污染風(fēng)險40、整體布局生產(chǎn)環(huán)境整潔地面+路面+運輸不應(yīng)對藥品生產(chǎn)造成污染生產(chǎn)行政生活總體布局合理人流物流互不干擾第四章廠房與設(shè)施

第一節(jié)原則41、廠房維護適當(dāng)維護維修活動不得影響藥品質(zhì)量按SOP對廠房進行清潔和必要消毒42、必要設(shè)施保證照明+溫度+濕度+通風(fēng)確保生產(chǎn)、貯存的產(chǎn)品質(zhì)量及設(shè)備性能不受影響43、昆蟲動物禁止入內(nèi)廠房+設(shè)施的設(shè)計安裝應(yīng)予考慮不得污染設(shè)備+物料+產(chǎn)品:滅鼠藥+殺蟲劑+煙熏劑….44、嚴(yán)格準(zhǔn)入未經(jīng)批準(zhǔn),不得入內(nèi)外區(qū)人員不得直接穿越生產(chǎn)區(qū)+貯存區(qū)+質(zhì)控區(qū)45、保存圖紙廠房+公用設(shè)施+固定管道改造前后第四章廠房與設(shè)施

第二節(jié)生產(chǎn)區(qū)46、廠房+設(shè)施+設(shè)備的設(shè)計+布局+使用目的——降低(交叉)污染風(fēng)險依據(jù)——生產(chǎn)藥品的特性+工藝流程+潔凈級別要求綜合考慮，評估多產(chǎn)品共用的可行性特殊產(chǎn)品（高致敏如青霉素類/生物制品如卡介苗）的廠房設(shè)施設(shè)備，獨立專用；青霉素類操作區(qū)保持負(fù)壓，廢氣凈化處理，排風(fēng)口遠(yuǎn)離其他進風(fēng)口貝塔內(nèi)酰胺類、性激素類避孕藥的設(shè)施（如凈化系統(tǒng)獨立）設(shè)備專用，與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開某些激素類、細(xì)胞毒類、高活性化學(xué)藥的設(shè)施（如凈化系統(tǒng)獨立）設(shè)備專用；特殊情況下，采取措施并經(jīng)驗證，可通過階段性生產(chǎn)方式共用獨立的空氣凈化系統(tǒng)的排風(fēng)需經(jīng)凈化處理不得生產(chǎn)于藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品第四章廠房與設(shè)施

第二節(jié)生產(chǎn)區(qū)47、生產(chǎn)區(qū)、貯存區(qū)空間要求足夠大確保設(shè)備+各物料產(chǎn)品有序存放避免產(chǎn)品/物料的混淆+交叉污染避免生產(chǎn)/質(zhì)控操作發(fā)生遺漏/差錯48、凈化系統(tǒng)及潔凈度凈化系統(tǒng)視具體情況配置空調(diào)凈化系統(tǒng)保證生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)控制溫度濕度，過濾凈化空氣潔凈區(qū)不同潔凈級別的區(qū)域，壓差>=10Pa同一潔凈區(qū)不同功能區(qū)，有壓差梯度非無菌制劑暴露工序區(qū)域潔凈度——D級口服液體+固體制劑+腸道（直腸）用藥+表皮外用藥的生產(chǎn)其直接接觸藥品的包材的最終處理必要時，采取措施監(jiān)控微生物第四章廠房與設(shè)施

第二節(jié)生產(chǎn)區(qū)49、潔凈區(qū)內(nèi)表面設(shè)計特點墻壁、地面、天棚平整光滑、無裂縫接口嚴(yán)密、無脫落顆粒物避免積塵，方便清潔必要時進行消毒50、公用設(shè)施設(shè)計安裝要求各種管道+照明設(shè)施+風(fēng)口+其他方便清潔盡可能在生產(chǎn)區(qū)外部維護51、排水設(shè)施大小適宜防止倒灌避免明溝排水不可避免，明溝宜淺，清潔消毒方便第四章廠房與設(shè)施

第二節(jié)生產(chǎn)區(qū)52、稱量室制劑的原輔料稱量在專門設(shè)計的稱量室內(nèi)進行53、產(chǎn)塵操作間干物料/產(chǎn)品的取樣+稱量+混合+包裝保持負(fù)壓或采取措施，防止粉末擴散避免交叉污染+方便清潔54、包裝區(qū)合理設(shè)計+布局，避免混淆/交叉污染數(shù)條包裝線時，采取隔離措施55、照明適度照明目視操作區(qū)的照明（如光照度）滿足要求56、中間控制區(qū)中控操作不得對藥品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響咋的，越幫越忙？第四章廠房與設(shè)施

第三節(jié)倉儲區(qū)57、空間倉儲間本是各類物料產(chǎn)品容身之處合格不合格+退回召回+包裝未包….空間不夠，何以藏身58、設(shè)計建造要求確保良好的倉儲條件通風(fēng)+照明設(shè)施滿足物料產(chǎn)品的貯存條件+要求定期檢查，適時監(jiān)控59、特殊物料，安全存放高活性的物料/產(chǎn)品+印刷包裝材料60、接收、發(fā)放和發(fā)運區(qū)保護物料產(chǎn)品，免受雨雪騷擾貨到后，進倉儲區(qū)前，能夠?qū)ν獍b進行必要清潔色標(biāo)管理？第四章廠房與設(shè)施

第三節(jié)倉儲區(qū)61、隔離存放待驗物料如在隔離區(qū)有醒目標(biāo)識非批準(zhǔn)勿進入不合格/退貨/召回的物料產(chǎn)品替代物理隔離方法應(yīng)保證安全62、物料取樣區(qū)宜單獨設(shè)區(qū)潔凈級別與生產(chǎn)區(qū)要求一致若在其他區(qū)或采用其他方式取樣，防止（交叉）污染防污染防混淆保質(zhì)量保安全第四章廠房與設(shè)施

第四節(jié)質(zhì)量控制區(qū)63、QC實驗室宜與生產(chǎn)區(qū)分開生物檢定、微生物和放射性同位素室宜彼此分開64、實驗室設(shè)計確保用于預(yù)定用途避免混淆+交叉污染樣品處置區(qū)+留樣區(qū)+穩(wěn)定性考察樣品存放區(qū)+記錄保存區(qū)65、儀器室保證儀器的高靈敏度免受靜電/震動/潮濕/外界因素的干擾66、生物/放射性等特殊實驗室【國家要求】67、動物房遠(yuǎn)離其他區(qū)域，符合有關(guān)規(guī)定空氣處理設(shè)施獨立+動物通道專用我和你，有距離！第四章廠房與設(shè)施

第五節(jié)輔助區(qū)68、休息室不對生產(chǎn)區(qū)/倉儲區(qū)/QC區(qū)造成不良影響69、更衣室+盥洗室出入方便，人數(shù)適宜盥洗室與生產(chǎn)區(qū)/倉儲區(qū)不得直接相通70、維修間遠(yuǎn)離生產(chǎn)區(qū)維修用備件+工具若存放在潔凈區(qū)，專區(qū)/專柜存放輔助區(qū)能離我有多遠(yuǎn)就離多遠(yuǎn)第五章設(shè)備

第一節(jié)原則71、設(shè)計選型安裝改造維護符合預(yù)定用途防止（交叉）污染+混淆+差錯方便操作+清潔+維護如有必要，便于消毒/滅菌72、SOP+記錄使用+清潔+維護+維修73、文件+記錄采購+安裝+確認(rèn)硬件有保證第五章設(shè)備

第二節(jié)設(shè)計和安裝74、不得對藥品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響與藥品直接接觸的設(shè)備表面要求平整+光滑+易清洗/消毒+耐腐蝕不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)不得吸附藥品不得向藥品中釋放物質(zhì)75、計量儀器衡器+量具+儀器+儀表76、清洗、清潔設(shè)備選擇適宜，防止污染77、潤滑劑、冷卻劑防止污染，潤滑劑優(yōu)先使用食品級78、模具SOP專人專柜保管，有記錄采購驗收維護保管發(fā)放報廢第五章設(shè)備

第三節(jié)維護和維修79、不得影響產(chǎn)品質(zhì)量80、三有——有計劃有規(guī)程有記錄預(yù)防性維護計劃預(yù)防性維護操作規(guī)程維護和維修記錄81、再確認(rèn)經(jīng)改造/重大維修后，須再確認(rèn)符合要求，方可用于生產(chǎn)設(shè)備管理是一門學(xué)問第五章設(shè)備

第四節(jié)使用和清潔82、SOP主要生產(chǎn)和檢驗設(shè)備應(yīng)有盡有83、確認(rèn)設(shè)備要使用，參數(shù)要確認(rèn)84、清潔SOP細(xì)化內(nèi)容清潔方法+清潔用設(shè)備/工具+清潔劑名稱+制法去除前批標(biāo)識的方法+用前免受污染的方法已清設(shè)備最長保存時限+用前檢查清潔狀況的方法保證清潔方法的重現(xiàn)性和有效性如需拆卸，應(yīng)依法有序如需消毒/滅菌，應(yīng)規(guī)定消毒/滅菌法，消毒劑名稱制法如有必要，規(guī)定生產(chǎn)結(jié)束至清潔前最長允許時限第五章設(shè)備

第四節(jié)使用和清潔85、已清設(shè)備在清潔、干燥條件下存放86、使用日志生產(chǎn)檢驗設(shè)備應(yīng)有盡有記錄內(nèi)容使用+清潔+維護+維修情況日期+時間品名+規(guī)格+批號….87、狀態(tài)標(biāo)識醒目明顯標(biāo)明設(shè)備編號+內(nèi)容物（名稱+規(guī)格+批號）無內(nèi)容物，標(biāo)明清潔狀態(tài)88、不合格設(shè)備盡可能搬出生產(chǎn)/QC區(qū)，之前狀態(tài)標(biāo)識須醒目89、主要固定管道標(biāo)明內(nèi)容物+流向第五章設(shè)備

第五節(jié)校準(zhǔn)90、哪些設(shè)備儀器儀表？具體要求？生產(chǎn)檢驗用衡器+量具+儀表+記錄/控制設(shè)備/儀器保存校準(zhǔn)+檢查記錄校準(zhǔn)的量程范圍>【實際生產(chǎn)檢驗使用范圍】91、采取措施，確保校準(zhǔn)后的所得數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠92、計量器具校準(zhǔn)符合國家規(guī)定校準(zhǔn)記錄{所用標(biāo)準(zhǔn)器具名稱+編號+校準(zhǔn)有效期+計量合格證編號}記錄具有可追溯性93、校準(zhǔn)以后，明顯標(biāo)識，標(biāo)明效期94、禁止使用未經(jīng)校準(zhǔn)的+過效期的+失衡的東西95、生產(chǎn)包裝倉儲用自動/電子設(shè)備按SOP校準(zhǔn)檢查，確保功能正常校準(zhǔn)檢查有記錄第五章設(shè)備

第六節(jié)制藥用水96、水質(zhì)要求≌用途符合ChP>飲用水97、水處理設(shè)備及輸送系統(tǒng)設(shè)計+安裝+運行+維護應(yīng)確保水質(zhì)合格水處理設(shè)備不能超負(fù)荷運行98、儲罐及管道所用材料無毒、耐腐蝕儲罐的統(tǒng)計口安疏水除菌濾器管道設(shè)計安裝應(yīng)避免死角、盲管第五章設(shè)備

第六節(jié)制藥用水99、注意事項制備+貯存+分配防止微生物的滋生純水循環(huán)注射水70℃以上保溫循環(huán)100、監(jiān)測原水+制藥用水,定期監(jiān)測有記錄101、管道消毒按SOP對純水、注射水管路清洗消毒清洗消毒記錄微生物污染不能容忍時按SOP處理可惡??！水里有微生物第六章物料與產(chǎn)品

第一節(jié)原則102、物料生產(chǎn)用原輔料+直接接觸的包材符合藥用標(biāo)準(zhǔn)直接印字用油墨符合使用標(biāo)準(zhǔn)進口原輔料符合相關(guān)進口規(guī)定103、SOP接收+貯存+發(fā)放+使用+發(fā)運，一個都不能少防止（交叉）污染+混淆+差錯按SOP/工藝規(guī)程處理，有記錄104、上游管理供應(yīng)商確定+變更應(yīng)進行質(zhì)量評估由質(zhì)管部批準(zhǔn)后方可采購齊二藥為行業(yè)發(fā)展做出了貢獻(xiàn)第六章物料與產(chǎn)品

第一節(jié)原則105、物料運輸保質(zhì)保量特殊要求，確認(rèn)條件，特殊對待106、物料接收按SOP接收【原輔料、直接接觸包材、印刷包材】檢查所有到貨，訂單一致？供應(yīng)商經(jīng)質(zhì)管部批準(zhǔn)？外包裝有標(biāo)簽，并注明規(guī)定的信息必要時清潔，損壞/其他問題，向質(zhì)管部報告+調(diào)查記錄接收記錄物料名稱+內(nèi)部用名稱/代碼+接受日期供應(yīng)商/生產(chǎn)商名稱+批號+接收總量+包裝容器總量企業(yè)指定的批號/流水號+其他說明（包裝狀況）第六章物料與產(chǎn)品

第一節(jié)原則107、物料管理物料接收后成品生產(chǎn)后108、周轉(zhuǎn)原則貯存周轉(zhuǎn)：有序分批發(fā)放發(fā)運：先進先出，近效先出109、計算機化倉儲管理有SOP防止意外——系統(tǒng)故障、停機等造成物料產(chǎn)品的混淆和差錯完全計算機化識別的，相關(guān)信息可不必以書面形式標(biāo)出按待驗管理放行第六章物料與產(chǎn)品

第二節(jié)原輔料110、SOP制定SOP，采取核對/檢驗等措施細(xì)致入微，確認(rèn)無誤111、多批物料同時到112、倉儲區(qū)物料標(biāo)識物料名稱+企業(yè)內(nèi)部代碼接收設(shè)定批號物料的質(zhì)量狀態(tài)（待驗/合格/不合格/已取樣）有效期/復(fù)驗期113、物料使用必要條件經(jīng)質(zhì)管部批準(zhǔn)放行有效期/復(fù)驗期內(nèi)按批取樣檢驗放行第六章物料與產(chǎn)品

第二節(jié)原輔料114、貯存根據(jù)有效期/復(fù)驗期貯存貯存期內(nèi)，出現(xiàn)異常，及時復(fù)驗115、配料專人按SOP配料核對物料—精確稱量/計量——做好標(biāo)識116、配料復(fù)核物料+重量/體積，均需第二人獨立復(fù)核有復(fù)核記錄117、配好的物料若用于生產(chǎn)同批藥品，集中存放作好標(biāo)識第六章物料與產(chǎn)品

第三節(jié)中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品118、貯存條件適當(dāng)119、標(biāo)識內(nèi)容品名+內(nèi)部產(chǎn)品代碼產(chǎn)品批號數(shù)量/重量（毛重、凈重）生產(chǎn)工序（如有必要）質(zhì)量狀態(tài)（如有必要）待驗合格不合格已取樣第六章物料與產(chǎn)品

第四節(jié)包裝材料120、直接接觸的包材及印刷包材強化管理、嚴(yán)格控制，要求同原輔料121、包材發(fā)放按照SOP采取措施、杜絕差錯、避免混淆確保藥品生產(chǎn)用包材無誤122、印刷包材SOP（設(shè)計+審核+批準(zhǔn)）專門建檔，內(nèi)容經(jīng)SFDA核準(zhǔn)保存經(jīng)簽名批準(zhǔn)的原版實樣包裝標(biāo)簽說明書，要給力呀第六章物料與產(chǎn)品

第四節(jié)包裝材料123、印刷包材版本變更采取措施，確保版本無誤新模版到舊模銷，舊人哭泣新人笑124、印包存放專門區(qū)域，妥善保存，非準(zhǔn)勿入切割式標(biāo)簽/其他散裝印包，密閉儲運，防止混淆125、印包管理專人保管，按SOP+需求量發(fā)放126、發(fā)放注意事項每批次直接接觸包材/印刷包材的發(fā)放，識別標(biāo)識？標(biāo)明品名+批號？127、過期/廢棄印包處理銷毀+記錄太浪費了吧錯，有一種浪費是節(jié)約第六章物料與產(chǎn)品

第五節(jié)成品128、放行129、貯存根據(jù)穩(wěn)定性試驗結(jié)果確定符合注冊批準(zhǔn)的要求待驗貯存取樣檢驗批準(zhǔn)放行合格原以為成品會占大篇幅誰曾想到竟然寥寥兩條GMP重視前期+過程控制生產(chǎn)合格品好比水到渠成甚至終產(chǎn)品檢驗也顯多余第六章物料與產(chǎn)品

第六節(jié)特殊管理的物料和產(chǎn)品130、特管物品麻醉藥品精神藥品醫(yī)療用毒性藥品（包括包材）放射性藥品藥品類易制毒化學(xué)品易燃易爆+其他危險品驗收+貯存+管理應(yīng)符合國家有關(guān)規(guī)定第六章物料與產(chǎn)品

第七節(jié)其他131、包裝容器各類物料/產(chǎn)品的包裝容器標(biāo)志醒目清晰妥善保存在隔離區(qū)132、各類物料/產(chǎn)品的處理經(jīng)質(zhì)管負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)有處理記錄133、產(chǎn)品回收預(yù)先批準(zhǔn)---質(zhì)量風(fēng)險評估---決定---是/否按SOP回收，有記錄回收后的產(chǎn)品按最早批次的生產(chǎn)日期確定效期134、重新加工/返工制劑產(chǎn)品不得進行重新加工不合格制劑中間品、待包裝產(chǎn)品、成品一般不得進行返工返工處理條件：不影響質(zhì)量+符合標(biāo)準(zhǔn)+根據(jù)SOP+風(fēng)險評估+記錄重新加工將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的一部分或全部，采用不同的生產(chǎn)工藝進行再加工，以符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。返工將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用不同的生產(chǎn)工藝進行再加工，以符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第六章物料與產(chǎn)品

第七節(jié)其他135、非正常生產(chǎn)的成品返工/重新加工/回收質(zhì)管部應(yīng)考慮增項檢驗+增加穩(wěn)定性考察136、退貨SOP+記錄記錄內(nèi)容：品名+批號+規(guī)格+數(shù)量+退貨單位/地址+原因+日期+最終處理意見同品同批渠道不同的退貨應(yīng)分別記錄+存放+處理137、退貨處理重新包裝、發(fā)運：檢查+檢驗+調(diào)查=質(zhì)量合格+SOP評價評價因素：品性+貯存條件+歷史現(xiàn)狀+發(fā)退時間間隔銷毀：不符合貯存運輸要求，質(zhì)管部監(jiān)督退貨質(zhì)量有疑問，不得重新發(fā)運退貨回收的產(chǎn)品應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)+133條要求記錄：退貨處理過程+結(jié)果有風(fēng)險須謹(jǐn)慎第七章確認(rèn)與驗證138、目的證明能有效控制有關(guān)操作的關(guān)鍵因素根據(jù)需要，確定工作風(fēng)險評估確定確認(rèn)/驗證的范圍程度139、必須認(rèn)證確認(rèn)：廠房+設(shè)施+設(shè)備+檢驗儀器驗證：生產(chǎn)工藝+SOP+檢驗方法140、文件和記錄確認(rèn)驗證三有：有文件、有記錄、有目標(biāo)DQ：設(shè)計符合預(yù)定用途+GMP要求IQ：建造安裝符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)OQ：運行符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)PQ：正常操作方法+工藝條件下能持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)PV：工藝按規(guī)定參數(shù)能持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途+注冊要求的產(chǎn)品保持狀態(tài)第七章確認(rèn)與驗證141、推陳出新新處方/新工藝需驗證規(guī)定的原輔料+設(shè)備條件下，始終如一生產(chǎn)合格藥品142、要素變更影響因素：原輔料+直接接觸包材+生產(chǎn)設(shè)備+生產(chǎn)環(huán)境（廠房）+工藝+檢驗方法需要驗證，如有必要，向當(dāng)局提出補充申請批準(zhǔn)143、清潔方法驗證，證實有效，防止（交叉）污染綜合考慮：設(shè)備使用情況、清潔劑+消毒劑、取樣方法+位置+取樣回收率+殘留物的性質(zhì)和限度+殘留物檢驗方法的靈敏度144、再認(rèn)證（確認(rèn)/驗證）認(rèn)證非一次性行為首次認(rèn)證質(zhì)量回顧分析再認(rèn)證關(guān)鍵工藝/SOP定期第七章確認(rèn)與驗證145、驗證總計劃文件形式：確認(rèn)+驗證工作的關(guān)鍵信息146、可持續(xù)性/穩(wěn)定性驗證總計劃/其他相關(guān)文件規(guī)定部分軟硬件應(yīng)保持持續(xù)穩(wěn)定廠房+設(shè)施+設(shè)備+檢驗儀器+生產(chǎn)工藝+SOP+檢驗方法等147、認(rèn)證方案因?qū)ο蠖?，需審核批?zhǔn)，當(dāng)明確職責(zé)148、認(rèn)證實施按預(yù)期批準(zhǔn)的方案實施，有記錄完成后，寫報告，需審核，經(jīng)批準(zhǔn)結(jié)果結(jié)論（含評價建議）應(yīng)有記錄并存檔149、工藝規(guī)程/SOP確認(rèn)的依據(jù)驗證結(jié)果第八章文件管理

第一節(jié)原則

150、文件QA系統(tǒng)的基本要素書面文件：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)+生產(chǎn)處方/工藝規(guī)程+操作規(guī)程+記錄151、文件管理建立SOP：設(shè)計+制定+審核+批準(zhǔn)+發(fā)放與GMP有關(guān)的文件經(jīng)質(zhì)管部審核152、文件內(nèi)容與藥品生產(chǎn)、注冊等相關(guān)要求一致有助于追溯每批產(chǎn)品的歷史153、文件SOP+記錄SOP：起草+修訂+審核+批準(zhǔn)+替換/撤銷+復(fù)制+保管+銷毀等記錄：分發(fā)+撤銷+復(fù)制+銷毀154、文件起源有簽名，有日期：起草+修訂+審核+批準(zhǔn)第八章文件管理

第一節(jié)原則

155、具體要求標(biāo)明：題目+種類+目的+編號+版本號文字：確切+清晰+易懂-模棱兩可156、存放分類存放、條理分明、方便查閱157、復(fù)制與原件比，絕對無誤，清晰可辨158、與時俱進、廢舊立新定期審核、修訂新舊交替期間，防止舊版重現(xiàn)分發(fā)+使用，宜為現(xiàn)行文本，舊版不得現(xiàn)形，留檔備查除外第八章文件管理

第一節(jié)原則

159、記錄一般要求有活動就有記錄，有記錄就可追溯活動：產(chǎn)品生產(chǎn)+QC+QA等空格留足，填寫數(shù)據(jù)，應(yīng)及時書，非回憶錄，內(nèi)容要真，字跡要清，應(yīng)容易讀，不易擦除160、打印記錄優(yōu)先采用設(shè)備自動打印的記錄、圖譜和曲線圖標(biāo)明信息：品名+批號+記錄設(shè)備操作人簽名+日期161、記錄的嚴(yán)肅性保持清潔、不得撕毀/任意涂改更改須簽注姓名+日期，原信息仍可辨，如有必要說明理由如重新撰寫，原紀(jì)錄作為新紀(jì)錄的附件保留第八章文件管理

第一節(jié)原則

162、批記錄及重要文件批生產(chǎn)記錄+批包裝記錄+批檢驗記錄+放行審核記錄等批記錄的管理歸質(zhì)管部，保存期>藥品效期+1年長期保存文件：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)+工藝規(guī)程+SOP+穩(wěn)定性考察+確認(rèn)+驗證+變更文書等163、特殊方式記錄電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)+照相技術(shù)+其他電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)受權(quán)人輸入/更改數(shù)據(jù)記錄更改/刪除登錄：密碼/其他方式關(guān)鍵數(shù)據(jù)需第二人獨立復(fù)核電子批記錄備份（磁帶+縮微膠卷+紙質(zhì)副本+其他）確保安全，查閱方便第八章文件管理

第二節(jié)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)164、物品標(biāo)準(zhǔn)物料+成品：經(jīng)批準(zhǔn)的現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（常為國標(biāo)）中間品+待包裝品：必要的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（常為內(nèi)標(biāo)）165、物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基本信息品名+內(nèi)部代碼標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)供應(yīng)商印包的實樣/樣稿取樣、檢驗方法/SOP編號定性+定量限度貯存條件+注意事項有效期/復(fù)驗期有內(nèi)涵第八章文件管理

第二節(jié)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)166、中間品/待包裝品標(biāo)準(zhǔn)外購?fù)怃N，應(yīng)有質(zhì)標(biāo)中間品檢驗結(jié)果與成品掛鉤，需內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)167、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)品名+代碼處方編號（如有）規(guī)格+包裝形式取樣+檢驗+相關(guān)SOP定性+定量限度貯存條件+注意事項有效期第八章文件管理

第三節(jié)工藝規(guī)程168、工藝規(guī)程每種藥品，各個批量，應(yīng)有盡有不同規(guī)格，各種包裝，操作要求制定依據(jù)：注冊批準(zhǔn)的工藝169、工藝規(guī)程的嚴(yán)肅性不得任意更改必要時，按SOP修訂—審核—批準(zhǔn)第八章文件管理

第三節(jié)工藝規(guī)程170、制劑工藝規(guī)程生產(chǎn)處方品名+代碼劑型+規(guī)格+批量原輔料清單（應(yīng)有盡有，名稱代碼，用量折算，計算方法）生產(chǎn)操作要求場所+設(shè)備說明（操作間位置編號、潔凈度、溫濕度、型號編號）關(guān)鍵設(shè)備的準(zhǔn)備【清洗、組裝、核準(zhǔn)、滅菌】方法/SOP編號生產(chǎn)步驟+工藝參數(shù)（核對、預(yù)處理、加料順序、混合時間、溫度）中間控制方法+標(biāo)準(zhǔn)預(yù)期的最終產(chǎn)量限度，如有必要，中產(chǎn)品產(chǎn)量限度+物料平衡算法/限度待包裝品貯存（容器+標(biāo)簽+特殊貯存條件）注意事項包裝操作要求最終包裝形式：以產(chǎn)品數(shù)量、重量/體積表示包裝材料清單：名稱+數(shù)量+規(guī)格+類型+有關(guān)代碼印包實樣/復(fù)制品+產(chǎn)品批號/效期打印位置注意事項：生產(chǎn)區(qū)+設(shè)備檢查，操作前清場確認(rèn)操作步驟：關(guān)鍵輔助性操作注意+設(shè)備注意+包材核對中控操作：取樣方法及標(biāo)準(zhǔn)待包裝產(chǎn)品+印包的物料平衡算法/限度第八章文件管理

第四節(jié)批生產(chǎn)記錄171、批批有記錄，歷史可追溯嚴(yán)把質(zhì)量口，生產(chǎn)創(chuàng)一流172、制定依據(jù)及要求依據(jù)現(xiàn)行批準(zhǔn)的工藝規(guī)程設(shè)計應(yīng)避免出錯每一頁標(biāo)注品名+規(guī)格+批號173、原版空白記錄審核批準(zhǔn)：生產(chǎn)管理+質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人復(fù)制發(fā)放：按SOP進行+記錄限制：每批產(chǎn)品僅限發(fā)放1份復(fù)制件174、生產(chǎn)四有要求有操作有記錄有簽名有日期批記錄審核批準(zhǔn)發(fā)放第八章文件管理

第五節(jié)批生產(chǎn)記錄175、批生產(chǎn)記錄內(nèi)容品名+規(guī)格+批號生產(chǎn)/中間工序起止日期+時間生產(chǎn)工序負(fù)責(zé)人簽名生產(chǎn)步驟操作人簽名，稱量操作需復(fù)核者簽名原輔料批號+實際稱量量（含回收返工產(chǎn)品的批號/數(shù)量）生產(chǎn)操作/活動+工藝參數(shù)及控制范圍+主要設(shè)備編號中控結(jié)果的記錄+操作人員簽名不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量+必要的物料平衡計算特殊問題/異常事件記錄【偏差說明調(diào)查報告+經(jīng)簽字批準(zhǔn)】第八章文件管理

第五節(jié)批包裝記錄176、給藥品穿衣服，有批包裝記錄，具有可追溯性177、依據(jù)及要求依據(jù)——工藝規(guī)程中有關(guān)包裝的規(guī)定記錄的設(shè)計注意避免出錯每一頁：品名+規(guī)格+包裝形式+批號178、批包裝記錄待包裝產(chǎn)品的批號+數(shù)量VS成品批號+計劃數(shù)量原版空白批包裝記錄審核批準(zhǔn)復(fù)制同批生產(chǎn)記錄179、及時性包裝過程，及時記錄操作結(jié)束后，人員簽注姓名+日期第八章文件管理

第六節(jié)操作規(guī)程和記錄181、SOP題目+編號+版本號頒發(fā)部門+生效日期+分發(fā)部門制定人+審核人+批準(zhǔn)人的簽名、日期標(biāo)題+正文+變更歷史182、編碼（編號/代碼）廠房+設(shè)備+物料+文件+記錄均有編號/代碼編碼SOP確保你是我的唯一183、按SOP活動，記錄過程結(jié)果確認(rèn)和驗證+設(shè)備裝配和校準(zhǔn)廠房和設(shè)備的維護+清潔+消毒培訓(xùn)、更衣及衛(wèi)生等與人員相關(guān)的事宜環(huán)境監(jiān)測+蟲害控制變更控制+偏差處理投訴+召回+退貨都不是好消息第九章生產(chǎn)管理

第一節(jié)原則184、藥品生產(chǎn)+包裝非同兒戲操作：按批準(zhǔn)的工藝規(guī)程+SOP有記錄，達(dá)標(biāo)準(zhǔn)要求：生產(chǎn)許可+注冊標(biāo)準(zhǔn)185、批次劃分有SOP確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量+特性的均一性186、編批號定日期有SOP每批產(chǎn)品批號唯一生產(chǎn)日期不晚于成型/灌裝（封）前經(jīng)最后混合的操作開始日不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期第九章生產(chǎn)管理

第一節(jié)原則187、物料平衡批批檢查產(chǎn)量，在設(shè)定的限度內(nèi)確保物料平衡有差異，查原因，排風(fēng)險188、同一操作間同時生產(chǎn)除非萬不得已，確保不會發(fā)生混淆+交叉污染方可同時進行不同品種規(guī)格的藥品生產(chǎn)189、高度警惕防污染每一階段，防止微生物及其他污染190、抑粉塵，不擴散生產(chǎn)干燥物品如三高（高活性/高毒性/高致敏性）采取措施，減少粉塵，防止擴散191、標(biāo)識貼標(biāo)/其他方式：生產(chǎn)中的所有（物料+中間品+待包品的容器+主要設(shè)備+必要的操作室）標(biāo)明生產(chǎn)中的物品名+規(guī)格+批號+工序（如有必要）第九章生產(chǎn)管理

第一節(jié)原則192、標(biāo)識注意容器、設(shè)備/設(shè)施標(biāo)識清晰明了標(biāo)識格式須經(jīng)批準(zhǔn)除文字說明外，還可用顏色區(qū)分狀態(tài)——待驗/合格/不合格/已清193、管道連接跨區(qū)域的產(chǎn)品輸送和設(shè)備連接仔細(xì)檢查，確保無誤194、清場及時后清場確保沒有遺留本次相關(guān)的物料產(chǎn)品文件下次生產(chǎn)前，確認(rèn)上次清場情況195、避偏差杜絕各種工藝