第一章反應機理09-PPT幻燈片

是一種由百時美施貴寶生產(chǎn)并以“Sprycel”為名義銷售的一種癌癥治療藥物。正大天晴于2009年開始此產(chǎn)品的立項開發(fā)，歷時4年不懈努力，不斷探索新的工藝路線，最終成功研制開發(fā)了達沙替尼片藥品名稱：施達賽

藥品通用名：達沙替尼片

施達賽規(guī)格：20mg*60片

施達賽會員價格：15698元

口服慢性粒細胞性白血病慢性期：100mg，每天1次，可增加至140mg，每天1次。慢性?；蛄馨图毎园籽∵M展期或Ph染色體陽性的急性淋巴細胞白血?。撼跏紕┝浚?0mg，bid，可增加至100mg，bid。正大天晴的達沙替尼定價只有原研的1/8。雙鷺藥業(yè)（南京卡文迪許）自己研發(fā)了達沙替尼兩種晶型，并申請專利CN101891738進行保護。二氫茉莉酮酸甲酯。二氫茉莉酮酸甲酯是目前最為流行，深受調(diào)香師歡迎的合成香料；主要用于高級香水配方中，化妝品香精配方中。重要的生物堿麻黃素：感冒藥、毒品冰毒（甲基苯丙胺）——電視《黑冰》——化學人不要以身試法！煙堿：殺蟲、香煙黃連素：腸胃藥嗎啡：麻醉劑、毒品喜樹堿：抗癌藥阿托品：有機磷農(nóng)藥解毒劑甲基苯丙胺麻黃素煙堿黃連素嗎啡喜樹堿阿托品改變?nèi)祟愋袨榈乃幬锟偰夸浝浰趐oppy

罌粟是一年生或二年生草本植物（典型的懶莊稼）。罌粟果經(jīng)割有白色的汁液流出，見光后氧化成褐色膏狀，刮下即是煙膏——它是提取加工制作鴉片、嗎啡、海洛因的主要原料?？偰夸洶咨闹╳hitemilk）總目錄鴉片opium

以罌粟為原料制成的毒品，有鎮(zhèn)痛作用，易成癮，吸食鴉片會引起體質(zhì)衰弱和精神頹廢，壽命縮短。過量使用鴉片還會造成急性中毒而猝死?？偰夸汣hinaPharmaceuticalUniversity高等有機化學的特點、內(nèi)容、學習目的：前言基礎有機化學的深化和提高；運用物理有機化學手段更深入地研究有機化合物的結構與性質(zhì)的關系；更深入地論述有機反應的機理；更自如地應用于合成研究實踐。CR R'ONu基礎有機化學的深化和提高

由宏觀到微觀

舉例：羰基化合物的教學從靜態(tài)到動態(tài)

HOPhPhOCH3

HOPh

LiPhCH3

OCH3

HOHO

CH3

CH3

PhPhLiCH3等方面有機合成化學天然有機化學生物有機化學金屬與元素有機化學物理有機化學有機分析化學藥物化學香料化學農(nóng)藥化學有機新材料化學

......等學科生命科學材料科學環(huán)境科學化學生物學能源、工業(yè)、農(nóng)業(yè)

......

從簡單體系到復雜體系高等有機化學與多種學科相關ChinaPharmaceuticalUniversity當代有機化學發(fā)展的一個重要趨勢：與生命科學的結合。1901~2007年，諾貝爾化學獎共98項，其中有機化學方面的化學獎58項，占化學獎59%2005年：Theolefinmetathesismethodinorganicsynthesis2010年諾貝爾化學獎揭曉，RichardF.Heck，Ei-ichiNegishiAkiraSuzuki分享該獎?！坝袡C合成中鈀催化交叉偶聯(lián)”研究。1980年~2006年與生命科學有關的化學諾貝爾獎12項烯烴的復分解反應

(olefinmetathesis)

在金屬催化劑的作用下，兩分子的烯烴交換與 雙鍵相連的碳原子，而形成新的烯烴分子。R1R1R2R2R1R1R2R2+R1R1R1R1R2R2R2R2+催化劑ChinaPharmaceuticalUniversity

瑞典皇家科學院2005年10月5日宣布，將2005年諾貝爾化學獎授予法國化學家伊夫·肖萬（YvesChauvin）、美國化學家羅伯特·格拉布（RobertH.Grubbs）和理查德·施羅克（RichardR.Schrock），以表彰他們在烯烴復分解反應研究領域作出的貢獻。ChinaPharmaceuticalUniversity交錯復分解:關環(huán)復分解:開環(huán)復分解聚合:非環(huán)復分解聚合:

課程內(nèi)容前言第一章第二章第三章第四章第五章有機反應機理研究立體化學原理親核取代反應及碳正離子羰基化合物的反應及碳負離子碳烯與氮烯

第六章第七章第八章第九章芳香性及芳香取代反應自由基和光化學反應周環(huán)反應多步驟有機合成路線設計

參考書目1、AdvancedOrganicChemistry(PartA，PartB)(4thEdition) FrancisA.Carey，RichardJ.Sundberg(2002)

有第三版的中文譯本（上、下冊，1990年）2、高等有機化學 汪秋安編著(2004年,2007年)3、AdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(4thEdition) MichaelB.Smith,JerryMarch

有第四版的中文譯本（上、下冊，1992年）4、高等有機化學 －－反應和機理BernardMiller著吳范宏譯(2005年)Concernto:LocalizedanddelocalizedchemicalbondingBonddistances,bondangles,bondenergy,dipolemomentInductiveandfieldeffectsAromaticityHyperconjugationFrontiermolecularorbital穿插在各章節(jié)中講解

第一章有機反應機理研究

第一章有機反應機理研究一、反應機理的類型

1、離子型反應機理(如SN1、SN2、E1、E2)

SN1 (CH3)3CCH2Br(CH3)2C(OH)CH2CH3H2O

hvO2、自由基反應機理

CH4+Cl23、周環(huán)反應機理

OOOCH3Cl

OO+ChinaPharmaceuticalUniversityCH3Hhv

.:Cl: ...CH3+HClOOOOOO+1.2.3.(CH3)3CCH2Br(CH3)2CCH2CH3

OH

+(CH3)2CCH2

CH3

+(CH3)2CCH2CH3

δ-- δ+ HO H舉例：CH2CH2CH2N(CH3)3NaNH2CH2CH=CH2

二、確定有機反應機理的方法1、產(chǎn)物的鑒別

++/機理：

+ CHCH2CH2-N(CH3)3

H NH2-

2、中間體的確定

1）中間體的離析 如：RCONH2RNH2+NaOBr離析出了中間體RCONHBr推測機理：RCONH2NaOBrRCONHBrRNCORNH2[RCONBr]--H+-Br-重排H2O

..RCON:2）中間體的檢測如：

H2SO450~60℃C6H6+HNO3C6H5NO2+H2O

+NO2通過Raman光譜，可檢測到 推測機理：HNO3+2H2SO4

++-NO2+H3O+2HSO4+

+NO2-+ONO + H

-HSO4NO2

+H2SO4H推測機理：消除－加成，中間生成了苯炔中間體ClHClNH2NH2

-NH2-Cl-

-NH2--

+液氨3）中間體的捕獲例：ClNaNH2NH2驗證反應機理：加入呋喃，用Diels-Alder反應證明苯炔中間體的存在，即捕獲到了中間體：OO+

3、同位素標記法

更加證明生成了苯炔中間體的機理

4、立體化學作為證據(jù)HOI

H3C HC2H5HO

CH3

HC2H5I-++-（R）-2-碘丁烷（S）-2-丁醇

5、化學熱力學方法通過研究化學反應中的熱效應：吸熱或放熱ΔH、ΔS、ΔGΔG°=ΔH°-TΔS°ΔG=-RTlnK推測反應機理。6、化學動力學方法通過研究反應的級數(shù)、速控步驟，推測反應機理7、同位素效應的方法同位素效應：當反應物分子中的H被D置換時，反應速率往往發(fā)生改變，稱重氫同位素效應，以KH/KD表示。舉例：CH3CCH3OBr2CH3CCH2BrO+動力學研究證明溴代速度取決于催化用的堿濃度，與溴濃度無關，故推測機理：H3CCH3

OCOCCH3CCH2OBr2CH3CCH2BrO[H3COH-

-CH2]-因速控步驟涉及C-H健的斷裂，應具有較大同位素效應，將H用D置換，KH/KD=7。

三、熱力學控制和動力學控制1、熱力學數(shù)據(jù)熱力學狀態(tài)函數(shù)：焓H、熵S、自由能G焓:H≡U+PV（熱函）熵:ΔS=Σ(δQi/Ti)可逆（熱溫商，熱混亂度狀態(tài)）自由能：ΔG=ΔH-TΔS（等溫等壓不做其他功 時，ΔG≤0）研究化學反應熱力學有用的函數(shù)及計算式：ΔH、ΔS、ΔG:ΔG=ΔH-TΔSΔG=-RTlnKJacobusHenricusvan’tHoff(1852-1911)

焓的計算：-ΔH=Σ鍵能（形成）－Σ鍵能（斷裂）

或者：ΔH°=ΣΔHf°產(chǎn)物－ΣΔHf°反應物

自由能的計算：

ΔG°=ΣΔGf°產(chǎn)物－ΣΔGf°反應物2-丁二烯氫化反應焓變計算舉例：CH3CHCHCH3CH3CH2CH2CH3+H2形成鍵：2C-H196.4千卡/摩爾斷裂鍵：H-H103.2千卡/摩爾

C-C80.5千卡/摩爾C=C145千卡/摩爾

276.9千卡/摩爾248.2千卡/摩爾

ΔH=–276.9千卡/摩爾+248.2千卡/摩爾=-28.7千卡/摩爾

ΔG≠相同時

T高，則K≠大，

T低，則K≠小。熵判據(jù)：絕熱體系中，自發(fā)反應朝著熵增加方向進行。 即：反應趨向于混亂度增大。 如：分解反應：ΔS>0；加成反應：ΔS<0自由能判據(jù)：自發(fā)反應朝著自由能減少的方向進行， 直到達到平衡。反應達到過渡態(tài)時，活化自由能ΔG≠

與平衡常數(shù)K≠關系 符合范特霍夫等溫式：

ΔG≠

＝－RTlnK≠

T相同時ΔG≠大，則K≠小，不利于反應進行，ΔG≠

小，則K≠大，有利于反應進行。反應級數(shù)： 例：速度=K觀測[A][B]

速度=K觀測[A][B][D]

反應級數(shù)為2反應級數(shù)為3速率（速度律）：計算反應速度的代數(shù)式，含一個或多個速度 常數(shù)、含決定反應步驟及以前步驟反應物濃度

2、動力學數(shù)據(jù)熱力學數(shù)據(jù)：反應能否發(fā)生動力學數(shù)據(jù)：反應發(fā)生的速度 建立反應物及催化劑濃度與反應速度的定量關系反應速率計算式的推導第一步速率：第二步速率：第三步速率：假設：第一步是快速的可逆反應， 第二步是慢步驟，即k2<<k3

BCDE多步反應：A+k1k-1k2k3+Fk-1[C]k3[D]d[C]

dtd[D]

dtd[E]

dt

k1[A][B]k2[C]

d[F]

dtk2

當可逆反應達到平衡時，k1[A][B]k-1[C]d[C]

dt0假設：第一步是快速的可逆反應， 第二步是慢步驟，即k2<<k3ABCDE+k1

k-1k3對整個反應速度影響不大，略去。k2k3+F代入：k2[C]d[D]

dt[C] [A][B]則：

k1

k-1k1

[A][B]k-1

k觀測[A][B]（二級反應）當可逆反應達到平衡時，+k1[ROH][H]-k-1[ROH2]k1[ROH][H]=k-1[ROH][H]-[ROH][H][Br]例：為三級反應+RBrROH+Hk1

+ROH2

+ROH2+Brk-1k2+H2O則：+

+[ROH2]+

+[ROH2]k1k-1+k1k-1則：速度

+-k2[ROH2][Br]=k2+

+d[ROH2]

dt0通常的雙分子反應：過渡態(tài)理論的雙分子反應:A

3、過渡態(tài)理論(Transitionstatetheory)：假設：一個反應先達到一個過渡態(tài)，然后從過渡態(tài)以極快 的速度變成產(chǎn)物：C+BAC+BT.S.過渡態(tài)理論與反應機理的關系用勢能圖表示：單步驟反應：

雙步驟反應：過渡態(tài)理論勢能圖

4、熱力學控制與動力學控制熱力學控制(Themodynamiccontrol):產(chǎn)物成份取決于熱力學平衡。平衡控制。動力學控制(Kineticcontrol):產(chǎn)物成份受可能產(chǎn)物互相競爭的形成速度控制。速率控制。舉例：不對稱酮形成烯醇負離子

OH2COCH(CH3)2CC(CH3)2

OH3CCH3CCH(CH3)2

RA

CBRRB，甲基質(zhì)子無阻礙，反應速度快，動力學控制。A，烯鍵在中間，產(chǎn)物穩(wěn)定，熱力學控制。

四、取代基效應與線性自由能

1、哈默特(Hammett)方程 實驗發(fā)現(xiàn)：取代苯甲酸的酸度與取代苯甲酸乙酯 的水解反應速度有關 得到經(jīng)驗式：mlogK=logk

K0k0

用圖表示：COOH的酸離解常數(shù)K0：COOH的酸離解常數(shù)K:

RCOOC2H5的水解速度常數(shù)K:COOC2H5R的水解速度常數(shù)K0:

結論：酸離解常數(shù)大，其酯離解速度快。推導哈默特方程： 據(jù)范特霍夫等溫式：ΔG=-RTlnK=-2.3RTlogK

得：logK=-ΔG/2.3RT

代入：m(logK-logK0)=logk-logk0

得：m(ΔG-ΔG0)=ΔG≠-ΔG0≠

即：mΔ(ΔG)=Δ(ΔG≠)

結論：取代基引起的苯甲酸乙酯的活化能變化Δ(ΔG≠)，與取代基引起的苯甲酸的離解自由能變化Δ(ΔG)成正比。這種關系稱為線性自由能關系。

下式表示的線性自由能關系稱哈密特(Hammett)方程：log

KK0=ρσHammettequation:---Linearfree-energyrelationshipsρσ：取代基常數(shù)

：反應常數(shù)log

KK0=ρσ或:(ΔG-ΔG0)/-2.3RT=ρσ ΔG0、R、T、ρ為常數(shù)-0.17<0推電子基

2、取代基常數(shù)σ

σ值反映了取代基對苯甲酸電離自由能的影響。 同一個取代基在不同反應中σ值不變。 吸電子基，σ>0，使酸離解程度增大， 推電子基，σ<0，使酸離解程度減小。

σ的求算舉例：COOHNO2COOH的pKa=3.49的pKa=4.204.20-3.49=0.71>0吸電子基COOHCH3的pKa=4.37，對位甲基的σ

3、反應常數(shù)ρρ值反映了反應對取代基效應的敏感程度?？啥攘? 取代基給電子或吸電子性質(zhì)對反應的影響程度。 與反應條件和反應歷程有關。條件不變，ρ不變。

ρ>0，表示過渡態(tài)時側鏈反應中心上正電荷密度增加 對反應有利，即吸電子取代基(+σ)加速反應。

ρ=0，表示反應不受取代基影響。

ρ<0，表示過渡態(tài)時側鏈反應中心上負電荷密度增加 對反應有利，即推電子取代基(-σ)加速反應。

COOCH3NO2OHO

OMeNO2COOHNO2OH-ρ+2.38COOCH3舉例：

OHOOMeCOOHOH-吸電子取代基加速反應CPhPhHClPhPhH