藥品監(jiān)管科學發(fā)展十年(2010,2020)回顧

藥品監(jiān)管科學發(fā)展十年(2010,2020)回顧世界藥物研發(fā)模式是一條相互制約的轉化研究模式，具有周期長、費用高、成功率低等特點。研發(fā)能否成功，不僅與醫(yī)學和藥學科技問題有關，還與監(jiān)管科學向科學監(jiān)管的轉換有關。從新藥研發(fā)三大因素角度思考，上述轉化研究與從實驗研究過渡到臨床研究過程所用模型和方法、新藥產(chǎn)業(yè)化研發(fā)和產(chǎn)業(yè)應用的可持續(xù)性、醫(yī)藥新產(chǎn)品研發(fā)及審批過程的科學性和公正性、藥品流通和臨床應用的科學性有關。為應對新藥研發(fā)成功率較低的挑戰(zhàn)，美國食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)自2004年以來發(fā)布了多個白皮書[1-5],系統(tǒng)地回顧、分析并改進已實行近半個世紀的藥品監(jiān)管策略。監(jiān)管科學(RegulatoryScience)是近10年發(fā)展形成的前沿學科，受到了美國FDA為首的各國藥品監(jiān)管部門的高度關注。為引起科學界和管理界的重視，美國FDA原任局長HamburgMA博士于2011年為《Science》雜志撰寫社論，系統(tǒng)闡述了推進監(jiān)管科學的重要性。世界藥品監(jiān)管科學10年發(fā)展回顧監(jiān)管科學研究旨在開發(fā)新的工具、標準和方法來評估受監(jiān)管產(chǎn)品的安全性、有效性、質量和性能。該學科是監(jiān)管決策的基礎，是用于人用藥和獸藥整個生命周期中評估其質量、安全性和有效性的科學。在醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)和評價中，所用的科學技術必須進行改進，在毒理學的現(xiàn)代化、推動臨床評價和個體化醫(yī)療的創(chuàng)新、創(chuàng)造新的方法以改進產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝并提高產(chǎn)品質量、確保食品藥品監(jiān)管機構已經(jīng)為創(chuàng)新技術的評估做好充分準備、借助信息科學利用好各種數(shù)據(jù)、推行以預防為主的食品安全體系、加快制定醫(yī)療對策以抵御各種威脅和進一步發(fā)展社會和行為科學以幫助消費者在選擇產(chǎn)品時做出知情決策等8方面有重要作用。筆者作為國內(nèi)早期研究監(jiān)管科學的藥學工作者，先后以4篇論述系統(tǒng)介紹該新生學科發(fā)展的歷史，分析藥品監(jiān)管和監(jiān)管科學的進展[7-10]，認為近10年來的主要發(fā)展集中在以下5個方面：（1）通過促進前沿創(chuàng)新醫(yī)藥科學發(fā)展，推進生物醫(yī)藥創(chuàng)新，為保障全球食品和醫(yī)藥產(chǎn)品供應鏈安全等方面取得了巨大的成就。努力改善民眾用藥安全和質量的核心科學是藥品監(jiān)管決策的基石。（2）在推進醫(yī)藥產(chǎn)品安全性和有效性方面，推出了人用藥配藥新監(jiān)管措施和保障藥品供應鏈的規(guī)定，為繼續(xù)加速藥品審評的速度和效率，也推出了功能強大的新工具以加速“突破性治療藥物”的研發(fā)和審評，加快藥品或生物制品的研發(fā)，必須有突破性認證、優(yōu)先審評和/或快速通道狀態(tài)結合的加速審評系統(tǒng)的支持。（3）在醫(yī)療器械方面，基于風險的機制，為確?；颊甙踩?，建立唯一器械識別碼用以提高醫(yī)療器械的可追蹤性和安全性，必須保證供應商能夠用安全、準確、可靠的測試結果，繼續(xù)推動診斷測試、指導治療決策服務。（4）在醫(yī)藥產(chǎn)品中心的個性化醫(yī)療時代，許多癌癥藥物被越來越多地伴隨著診斷測試，可以根據(jù)患者的腫瘤遺傳特征選擇藥物，為患者提供了更有效的響應曲線和/或降低可能的副作用。（5）重視監(jiān)管科學發(fā)展，利用新科技、新方法、新工具為安全有效的新藥及新療法之間的紐帶，為保障公眾健康和促進產(chǎn)業(yè)發(fā)展的平衡方面積累了豐富的經(jīng)驗與成就。監(jiān)管科學的真正發(fā)展可以認為是始于2010年。美國FDA為推進監(jiān)管科學研究的世界發(fā)展，特別希望使其推進創(chuàng)新研究發(fā)展，于2011年組織召開了第一屆全球藥品監(jiān)管科學峰會（GSRS）,此后每年一屆，每屆峰會均有來自各國藥監(jiān)部門、制藥行業(yè)和學術機構的官員及專家參加。強調監(jiān)管不應該是產(chǎn)業(yè)發(fā)展的障礙，而是實現(xiàn)有意義和持久創(chuàng)新的切實路徑。GSRS峰會試圖為全球醫(yī)藥創(chuàng)新產(chǎn)品的監(jiān)管政策制定者、前沿科學家、轉化醫(yī)學以及生物尖端科技創(chuàng)業(yè)者提供一個協(xié)同創(chuàng)新平臺。每屆GSRS會議都邀請多位來自世界主要國家的監(jiān)管科學家和行政管理部門的專家擔任全球監(jiān)管科學委員會（GlobalRegulatoryScienceBoard,GRSB委員。通過GSRS對生物醫(yī)藥界新興的研究熱點問題是如何促進醫(yī)藥創(chuàng)新成果的轉化和臨床應用進行討論，監(jiān)管科學是推動醫(yī)藥產(chǎn)品創(chuàng)新的重要學科和前瞻科技領域[11-12]。世界監(jiān)管科學促進創(chuàng)新藥發(fā)展舉措收到實效:（1）通過新藥評審溝通活動，促進藥物開發(fā)；（2）促進在藥物開發(fā)過程中與臨床試驗發(fā)起人交流；（3）促進生物標志物與藥物基因組學應用，促進以患者報告和其他重點評價工具開發(fā)；（4）促進罕見病藥物開發(fā)；（5）在新藥審評中使用風險效益評價工具；（6）以患者為中心的藥物開發(fā)項目，召開相關會議公布總結報告；（7）藥品安全體系現(xiàn)代化，評價風險評估與減低策略（REMS）的實施效果，促進REMS標準化以進一步融入醫(yī)療保健體系；（8）通過主動監(jiān)測體系開展藥品安全性評價，促進藥物警戒現(xiàn)代化；（9）提交eCTD文件提高效率，提高藥品審評效率；（10）加速新藥審評，促進新藥和原創(chuàng)性生物大分子藥審評透明度與溝通交流項目，以促進創(chuàng)新藥審評審批。世界許多國家為了推進監(jiān)管科學的發(fā)展，其研究方向和思路也要創(chuàng)新，才能適應創(chuàng)新發(fā)展[13-26]。在過去的10年里，當相關的立法在歐洲開始生效時，很少有新的授權的細胞產(chǎn)品，這意味著產(chǎn)品開發(fā)是困難的。近些年歐盟很關注基于細胞的藥物臨床前開發(fā)過程中面臨的科學問題，并解釋了從歐洲監(jiān)管機構獲得產(chǎn)品開發(fā)支持的一些現(xiàn)有機制。細胞療法這一術語所包含的產(chǎn)品類型范圍很廣，如果將適用于一種產(chǎn)品的特定評論應用于另一種產(chǎn)品，則可能不適用。因為，從根本上不同的產(chǎn)品可能需要不同的開發(fā)方法。在大多數(shù)情況下，臨床前開發(fā)并不是產(chǎn)品未獲許可的原因，關鍵是要證明病人受益于產(chǎn)品，這里描述的臨床前問題需要得到解決，以達到開發(fā)的目的。推進監(jiān)管科學需要與推進監(jiān)管實踐相結合。監(jiān)管科學項目的目標應該是對監(jiān)管實踐、藥物開發(fā)或公共衛(wèi)生產(chǎn)生影響，但這些結果可能是不可見的或無法直接測量的。所有項目的規(guī)劃都應包括對目標實現(xiàn)情況的評估，項目的多中心數(shù)據(jù)庫研究方法中應考慮檢測性能的影響，其研究利益、風險、綜合評價和表示方法的評估和測試方法的發(fā)展有貢獻。推進國家管理部門重視監(jiān)管科學的發(fā)展中國藥品監(jiān)管科學研究是從非政府機構（NGO）開始的。2008年筆者組織藥品評價專家訪問美國FDA的研究機構，并建立了專門人才培養(yǎng)通道。2012年，以“藥物評價和監(jiān)管領域新興技術”為主題的監(jiān)管科學第二屆全球峰會在中國杭州舉行，會后特意要求本屆峰會主席訪問了天津，為醫(yī)藥企業(yè)和監(jiān)管人員做專場學術報告。2018年第八屆全球峰會在中國北京舉行，這是歷屆峰會參加人數(shù)最多的大會，在開幕式上，筆者作了題為《監(jiān)管科學在中國的發(fā)展》的主題特約報告。我國專家還參加了2015年的峰會。2013年，國內(nèi)第一個食品藥品監(jiān)管科學機構——天津濱海食品藥品監(jiān)管科學研究中心在天津藥物研究院成立，同年中國藥品監(jiān)督管理研究會成立，對促進我國藥品監(jiān)管科學發(fā)展起到積極推動作用。2015年，北京大學亞太經(jīng)合組織監(jiān)管科學卓越中心在京成立。年在北京舉行了一次中美藥品監(jiān)管的圓桌會議，中國工程院桑國衛(wèi)院士、劉昌孝院士和張伯禮院士以及原國家食藥監(jiān)管總局藥審中心專家參加，重點研討中藥和植物藥的科學監(jiān)管問題，筆者作了題為《中藥質量標志物與中藥質量控制》報告。2017年中國工程院啟動了“監(jiān)管科學戰(zhàn)略發(fā)展咨詢項目“，2018年，寧光院士和劉昌孝院士等專家完成該咨詢報告；同年清華大學成立了國內(nèi)第三個監(jiān)管科學研究機構。結合國情重視中藥研發(fā)的監(jiān)管科學建設2008年新藥創(chuàng)制重大專項啟動以來，緊密圍繞構建國家藥物創(chuàng)新技術體系目標在我國新藥研發(fā)和公眾用藥安全等方面獲得重大進展。藥品監(jiān)管科學是近十幾年發(fā)展形成的前沿學科，受到世界科學界和管理界的重視[9,27]。中藥監(jiān)管科學發(fā)展與現(xiàn)實存在問題，需要理論創(chuàng)新、藥物創(chuàng)新、技術創(chuàng)新、方法創(chuàng)新和應用創(chuàng)新。啟動以中藥臨床為導向的中藥安全性評價研究，構建中藥安全性和質量控制體系。筆者認為通過監(jiān)管科學研究，制定科學規(guī)范的中藥質量標準和評價指導原則和技術指南，推進中藥材、中藥飲片和中成藥，特別是經(jīng)典名方制劑品種示范研究，有利于中藥產(chǎn)業(yè)健康科學發(fā)展。結合當前的中藥監(jiān)管科學問題，加強藥材和飲片的基礎研究、中藥注射劑質量療效的再評價研究、經(jīng)典名方的開發(fā)和簡化申請的監(jiān)管科學研究，提出監(jiān)管科學研究頂層設計，制定技術原則與技術指南，有利于藥典品種和市場產(chǎn)品的質量和臨床有效性及質量可追溯性。食品藥品監(jiān)管科學研究制定了醫(yī)藥創(chuàng)新產(chǎn)品的監(jiān)管政策、監(jiān)管法規(guī)構建方法、產(chǎn)品創(chuàng)新技術策略以及各類創(chuàng)新產(chǎn)品的標準等用于評估醫(yī)藥創(chuàng)新產(chǎn)品，但對中藥的“藥材-飲片-成藥”全過程監(jiān)管的“復雜性”和“變異性”等的科學監(jiān)管均有難度。監(jiān)管科學研究的頂層總體設計中，必須考慮兩個研究原則，在中藥發(fā)展的歷史根據(jù)上，其研發(fā)屬于從“臨床-試驗-臨床”的“逆向轉化”研發(fā)，要區(qū)別藥典收載品種處方與歷代傳承的方藥組成和制備方法的差異；還要按照循證醫(yī)學原則開展療效再評價的研究設計原則，發(fā)揮國家藥品審評中心、國家藥典委員會、國家藥品監(jiān)督管理局、國家中醫(yī)藥管理局監(jiān)管科學研究院和監(jiān)管科學研究中心的協(xié)調作用，為基于循證醫(yī)學的臨床有效性評價奠定基礎。循證醫(yī)學是中藥臨床研究作為驗證中藥臨床療效和安全性的重要方法,促進了中醫(yī)藥的發(fā)展和推廣。隨著臨床研究方法發(fā)展和完善，基于古代經(jīng)典的臨床認識，中藥臨床研究的方法學是保證研究質量重要問題。運用循證醫(yī)學知識服務中藥臨床研究，完善中藥研究理論和臨床實踐方法，建立中藥臨床評價體系，促進中藥學的發(fā)展，成為基于證據(jù)的研究新思路和新方法。但是，從已經(jīng)發(fā)表的中藥臨床研究的情況來看，在試驗設計，如隨機對照試驗設計、診斷標準、規(guī)范化和量化的療效評價、中醫(yī)治療“治本”與“治標”關系、方劑組成與增效-降毒標準、中藥注射劑臨床實踐、上市后安全性研究進行科學的前瞻性探索研究十分必要。推進生物技術藥物監(jiān)管科學的最新發(fā)展2019年6月11日，美國多部門聯(lián)合簽發(fā)主題為“實現(xiàn)生物技術產(chǎn)品監(jiān)管體系現(xiàn)代化”的備忘錄，要求對生物技術產(chǎn)品具有管轄權的美國FDA、美國環(huán)境保護署（EPA）、美國農(nóng)業(yè)部（USDA）3家政府機構更新《生物技術產(chǎn)品監(jiān)管協(xié)調框架》，并制定長期戰(zhàn)略，確保監(jiān)管系統(tǒng)對新興生物技術產(chǎn)品發(fā)展作好應對。該舉措核心目標有三：一是在推動科技發(fā)展的同時，繼續(xù)保護健康和環(huán)境；二是確保公眾對監(jiān)管體系的信心；三是通過提高生物技術產(chǎn)品監(jiān)管的透明度、協(xié)調性、可預測性和效率，防止對未來創(chuàng)新和競爭力帶來不必要的障礙，推動生物經(jīng)濟的發(fā)展。新發(fā)布的備忘錄標志著美國正式啟動生物技術產(chǎn)品監(jiān)督管理體系的全面改革，將加速美國對生物技術產(chǎn)品的監(jiān)管體系現(xiàn)代化。該舉措對于我國優(yōu)化完善科技創(chuàng)新體系、發(fā)展生物科技產(chǎn)業(yè)也具有重要啟示。美國生物技術產(chǎn)品監(jiān)督管理體系隨著政府監(jiān)管機構職權的擴張，也面臨著管理系統(tǒng)復雜和可能抑制創(chuàng)新的挑戰(zhàn)。在建立生物技術產(chǎn)品監(jiān)督管理體系過程中，對生物技術產(chǎn)品具有管轄權的政府監(jiān)管機構也都改進了監(jiān)管條例和指導文件，使得用于評估和管理生物技術產(chǎn)品健康與環(huán)境風險的系統(tǒng)變得復雜。美國現(xiàn)有的生物技術產(chǎn)品監(jiān)管體系能夠有效保護健康和環(huán)境，在某些情況下，機構管轄范圍的不確定性會帶來不必要的成本和負擔，如審查缺乏時間可預測性等情況。這些成本和負擔限制了中小型企業(yè)應對監(jiān)管程序的能力，使公眾很難理解如何確保這些產(chǎn)品的安全性，進而有可能延緩經(jīng)濟增長，阻礙創(chuàng)新和競爭力。美國政府認為，需要進一步更新協(xié)調框架，促進政府通過監(jiān)管體系進行合理監(jiān)管，并提高透明度，同時繼續(xù)為推動創(chuàng)新提供科學的監(jiān)管框架。美國FDA謹慎地關注自己的研究和利益相關者的拓展，以便支持應對這些挑戰(zhàn)的努力。設立生物制品評審與研究中心(CBER)負責生物制品與相關產(chǎn)品的評審監(jiān)管。為了突出今年利益相關者拓展的一個方面，啟動了互動計劃。CBER初始目標是為CBER產(chǎn)品提供監(jiān)管建議，使發(fā)起人能夠在新藥臨床申請會議之前同當局取得初步非正式協(xié)商。為達到或超過處方藥申請者付費法案VI和醫(yī)療器械使用者收費修正案的預期，CBER還代表《21世紀治療法案》發(fā)起或完成了相關工作，以及提供患者在監(jiān)管決策方面的經(jīng)驗、向研究機構提供資助、起草再生醫(yī)學指南等。與國外監(jiān)管機構簽訂了互認協(xié)議(MRA),CBER評估了14個國家的監(jiān)管機構，確保他們對該中心監(jiān)管的醫(yī)療產(chǎn)品的檢驗能夠按照MRA的要求得到FDA的認可。CBER繼續(xù)評估了剩余歐盟成員國能否履行2018年12月和2019年7月的承諾，軍事人員使用凍干血漿產(chǎn)品的緊急使用授權(EUA)。在此背景下,美國三方肩負生物技術產(chǎn)品管理職責的機構推進監(jiān)督管理職能現(xiàn)代化，對我國發(fā)展生物技術和產(chǎn)業(yè)，推進生物技術產(chǎn)品監(jiān)督管理具有重要的參考價值和啟示意義。年8月，美國FDA頒布了“生物類似藥行動計劃”(BiosimilarActionPlanIntroducedtoKick-StarttheBiosimilarMarket,BAP)，以加速其研發(fā)和市場化。為此行動計劃成立了專門的機構(OfficeofTherapeuticBiologicsandBiosimilars)，提供專門的審評模板以及為生物類似藥開發(fā)機構提供詳細的指導，例如如何判斷相似性的統(tǒng)計學工具等。BAP側重于4個方面：研發(fā)和審批高效；科學和監(jiān)管明確；溝通有效；減少鉆FDA要求的空子或者在競爭方面的其他延遲策略。作為BAP的一部分，F(xiàn)DA致力于鼓勵創(chuàng)新和競爭，通過以下方式采取行動：（1）開發(fā)和實施新的FDA審評工具，例如生物類似藥和可互換產(chǎn)品的標準化審評模板；（2）為生物類似藥申辦人提供信息資源和研發(fā)工具；（3）強化紫皮書使其更有用；（4）探索與國外監(jiān)管機構簽訂數(shù)據(jù)共享協(xié)議的可能性，以促進對非美國許可的參照產(chǎn)品的使用。FDA成立治療用生物藥和生物類似藥辦公室：（1）繼續(xù)向醫(yī)療保健專業(yè)人員提供有關生物類似藥和可互換產(chǎn)品的教育；（2）發(fā)布關于生物類似藥標簽的指南；（3）提供關于證明可互換性的更多澄清；（4）提供關于分析方法的更多澄清和靈活性，以支持生物相似性的證明；（5）向產(chǎn)品研發(fā)人員提供關于產(chǎn)品質量和生產(chǎn)工藝的更多支持；（6）參與有關生物類似藥計劃的公開對話。為此行動開發(fā)增強版的紫皮書。其內(nèi)容包含有關已獲批生物制品的更多信息，并提供現(xiàn)代化、互動式的用戶體驗。目前的紫皮書僅包括產(chǎn)品名、生物制品上市申請（BLA）號、許可日期等。該行動計劃提出的背景是美國政府的醫(yī)療控費，其目的是加速生物類似藥/可替換產(chǎn)品的開發(fā)以及限制原研廠商對生物類似藥的阻礙。大分子藥物（macromolecules）也被稱為生物制品，是指應用普通的或以基因工程、細胞工程、蛋白質工程、發(fā)酵工程等生物技術獲得的微生物、細胞及各種動物和人源組織和液體等生物材料制備的用于人類疾病預防、治療和診斷的藥品。因此，它涵蓋了蛋白、抗體、疫苗、細胞治療、核酸藥物、基因治療等等。由于單抗熱和CAR-T熱，業(yè)界往往會誤解生物藥物就這么兩類。從監(jiān)管科學角度，認為大分子創(chuàng)新藥可以從5方面考慮：（1）交叉學科的新技術開發(fā)，比如人工智能和材料科學；（2）擴大大分子藥物的應用空間，比如打破血-腦脊液屏障；（3）蛋白質深度工程化，增加成藥性；（4）蛋白質和基因治療、基因編輯的結合；（5）新組合和多功能大分子藥物。近年來，我國生物技術產(chǎn)品研發(fā)發(fā)展很快，各監(jiān)管機構在履行職責權限、優(yōu)化運行機制方面取得重大進步。我國政府高度重視生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，在《十三五國家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》中，將生物醫(yī)藥列為國家八大戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)予以重點建設和扶持。國家藥監(jiān)局在生物制品方面，先后出臺了《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術指導原則（試行）》《生物制品批簽發(fā)管理辦法》等重要規(guī)章制度，對產(chǎn)業(yè)健康規(guī)范發(fā)展起到了積極推動作用。根據(jù)2018年7月19日，國家藥品監(jiān)督管理局組織召開生物技術藥物研發(fā)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展狀況報告的信息，疫苗、程序性死亡受體1（PD-1）抗體藥物等生物制品在我國陸續(xù)上市，獲得社會好評。構建生物醫(yī)藥新體系，推動生物醫(yī)藥行業(yè)跨越升級，創(chuàng)新生物醫(yī)藥監(jiān)管方式，鼓勵和加快新藥研發(fā)，提升藥品質量，更好滿足公眾臨床用藥需求，是藥品監(jiān)管部門的一項重要任務和面臨的新挑戰(zhàn)。國家藥監(jiān)局將密切關注國際醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展和監(jiān)管新動態(tài)、新趨勢、新變革，積極學習新知識、新技術、新工具，不斷增強監(jiān)管能力和水平，更好地保障公眾用藥安全。但作為全球第二大經(jīng)濟體，與生物技術發(fā)展趨勢相比，市場產(chǎn)品主要依靠進口。從監(jiān)管科學角度來看，監(jiān)督管理協(xié)調框架和管理機制在具體生物科技產(chǎn)品監(jiān)督評審等方面暴露出難點，如生物相似藥物臨床前和臨床評價等嚴重制約了科技和產(chǎn)業(yè)和發(fā)展，反映了管理監(jiān)督機制的局限性。藥品監(jiān)管科學行動計劃是提高監(jiān)管水平的新引擎2019年的4月30日，國家藥品監(jiān)督管理局的中國藥品監(jiān)管科學行動計劃正式啟動實施，監(jiān)管科學成了加快藥品安全治理體系和質量監(jiān)管能力的“新引擎”。2019年7月，監(jiān)管科學行動計劃首批重點項目正式啟動，國家藥品監(jiān)督管理局協(xié)調安排中國食品藥品檢定研究院、國家藥典委員會、藥品審評中心、藥品評價中心、醫(yī)療器械技術審評中心等有關單位，在藥品、醫(yī)療器械、化妝品3個領域開展9個重點項目的研究。國內(nèi)知名高校和科研院所紛紛加入藥品監(jiān)管科學的9大重點行動計劃，不斷為藥品監(jiān)管提供新工具、新方法、新標準和新制度。年6月27日，國家藥品監(jiān)督管理局與中國中醫(yī)科學院、北京中醫(yī)藥大學成立中藥監(jiān)管科學研究中心、中藥監(jiān)管科學研究院，重在破解中藥審評與監(jiān)管難題、推動中藥創(chuàng)新的政策和機制研究、加強中藥監(jiān)管科學人才培訓合作、構建數(shù)據(jù)中藥智慧監(jiān)管模式。2019年11—12月，國家藥品監(jiān)督管理局批復山東大學、沈陽藥科大學、華南理工大學和北京工商大學為化妝品監(jiān)管科學研究基地等。這些依托國內(nèi)知名高等院校、科研機構建設的國家藥品監(jiān)管科學研究基地對進一步提高藥品監(jiān)管效能和水平發(fā)揮大學優(yōu)勢，緊緊圍繞我國藥品創(chuàng)新發(fā)展和監(jiān)管科學的戰(zhàn)略需求，聚焦藥品科技前沿、科技成果轉移轉化、高端人才培養(yǎng)、藥品監(jiān)管新方法、檢驗檢測新技術、標準制修訂、風險分析和預警、安全評價、應急處置等重點領域開展研究，有利于原創(chuàng)性研究和科技攻關，其產(chǎn)出成果有力服務了藥品監(jiān)管大局，達到科學監(jiān)管。筆者認為應該發(fā)揮院校在培養(yǎng)高端監(jiān)管人才的優(yōu)勢，建議在專業(yè)人才培養(yǎng)從以下課程入手是完全可行的（表1）。6監(jiān)管科學在防控新冠肺炎（COVID-19）中的作用2020年伊始，COVID-19疫情暴發(fā)，干細胞療法被列入COVID-19患者的治療方案中?！都毎突蛑委煯a(chǎn)品技術評價與監(jiān)管體系研究》項目作為藥品監(jiān)管科學行動計劃9大項目的行動之一。研究項目成果快速轉化為干細胞治療COVID-19的臨床試驗設計的考慮要點和申報資料要點，明確了技術審評標準，規(guī)范了相關產(chǎn)品的研究和申報。國家藥品監(jiān)督管理局批準中國科學院動物研究所干細胞項目和北京貝來人臍帶間充質干細胞開展重癥患者的臨床試驗。國家藥品監(jiān)督管理局根據(jù)應急審評原則，于今年3月5日發(fā)布了《肺炎CT影像輔助分診與評估軟件審評要點（試行）》，成為“人工智能醫(yī)療器械安全有效性評價研究”的階段性成果的一部分。2020年1月31日，美國衛(wèi)生與公眾服務部（HHS）發(fā)布了與COVID-19相關的突發(fā)公共衛(wèi)生事件聲明，隨后FDA發(fā)布關于在COVID-19疫情期間開展藥品臨床試驗的指南（FDAGuidanceonConductofClinicalTrialsofMedicalProductsduringtheCOVID-19PublicHealthEmergency）。該指南旨在提供COVID-19疫情期間的一般注意事項，幫助申辦方必須確保試驗參與者的安全性，保持藥物臨床試驗質量管理規(guī)范（GCP）合規(guī)性，并盡可能降低對試驗完整性的風險。在這一突發(fā)公共衛(wèi)生事件時期，該指南的實施并未事先征求公眾意見，原因是FDA認為就本指南事先征求公眾意見的做法不可行或不適當。盡管COVID-19防控措施對試驗的必要性和影響會因許多因素而不同，包括研究疾病的性質、試驗設計和研究開展的地區(qū)，F(xiàn)DA提出一般注意事項，以幫助申辦方確保試驗參與者的安全性，保持GCP合規(guī)性，并盡可能降低對試驗完整性的風險。2020年5月5日，我國藥品審評中心（CDE）發(fā)布了疫情期間臨床試驗管理指南征求意見稿，該指南對于行業(yè)具有指導意義。該指南與EMA和FDA的指南中內(nèi)容有很多相似之處，雖然略顯遲些，但可看到監(jiān)管部門在應急管理方面的進步。COVID-19疫情期間的藥物臨床試驗面臨諸多困難和挑戰(zhàn)。藥物臨床試驗從啟動、實施到形成研究報告均需要一些特殊考慮。為保護好受試者安全，落實申請人主體責任，保證臨床試驗質量和數(shù)據(jù)準確、完整、可溯源。監(jiān)管部門將與申請人、研究者通過及時溝通交流來完善特殊時期的藥物臨床試驗管理工作。受疫情影響，傳統(tǒng)臨床試驗面臨著許多實際問題，可考慮選擇遠程虛擬臨床試驗方法，借助智能化臨床試驗系統(tǒng)來設計試驗方案，選擇試驗機構和研究者，避免受試者入組競爭等。可利用社交媒體發(fā)布試驗信息進行患者招募，受試者注冊成功后完成電子知情同意書并獲得受試者認證，受試者通過物流方式收到藥物。隨著臨床試驗電子化系統(tǒng)中遠程檢查和數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)建設的逐漸成熟，疫情期間可采用遠程的數(shù)字化技術來有效開展藥物臨床試驗。全國上下奮戰(zhàn)疫情，急需藥物給商家?guī)砹税l(fā)展機遇和挑戰(zhàn)也同時帶來了臨床研究的“熱潮”。由于抗病毒療法的針對性極強任何“可能有效”的療法必須在嚴格試驗設計、療效評價標準、開盲數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析、風險評估依據(jù)、基本的醫(yī)學理論依據(jù)等方面做好準備，才能開展臨床試驗。截止2020年4月底，在疫情爆發(fā)的近3個月內(nèi)，已經(jīng)有近600項臨床研究被注冊于中國臨床試驗注冊中心(ChiCTR)，急患者所急獲得史無前例的發(fā)展。按照國際醫(yī)學期刊編輯委員會(ICMJE)的標準，ChiCTR接受在中國和全世界實施的臨床試驗注冊，將臨床試驗的設計方案及一些必要的研究信息向公眾公開；將注冊試驗信息提交世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗注冊平臺供全球共享。“隨著臨床研究逐步走向規(guī)范化、透明化、國際化和共享化，臨床研究注冊的重要性和必要性日益顯現(xiàn)。能保證涉及衛(wèi)生保健決策的所有人員，提高研究透明度，并最終加強科學證據(jù)基礎的有效性和價值。所有干預性試驗的注冊均被視為一種科學、倫理和道德責任”。因此，研發(fā)機構在其網(wǎng)站注冊的項目必須滿足其設計方案、必要的研究信息向公眾公開，經(jīng)得起同行專家的評議。開展藥物臨床試驗，必須符合倫理學原則、法規(guī)原則和科學原則，三大原則缺一不可。其中倫理學原則要求受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。在法規(guī)原則上也首先保護受試者的權益醫(yī)學倫理原則的赫爾辛基宣言一直在完善。在疫情急救醫(yī)學的非常時期，開展循證醫(yī)學研究新藥試驗項目需要創(chuàng)新、需要科學、需要嚴謹。只有堅持這三大原則，才能保證“科學、規(guī)范、嚴謹、誠信”的臨床研究學風。嚴謹科學的衛(wèi)生統(tǒng)計學、與流行病學有關的研究在任務艱巨條件復雜情況下，也很難執(zhí)行《關于科學、規(guī)范、有序地開展新型冠狀病毒肺炎相關臨床試驗的建議》，同意參與討論的專家呼吁和建議注意以下原則:(1)研究者需要自律，嚴謹科學地設計臨床試驗，避免利益沖突;(2)臨床試驗必須經(jīng)過研發(fā)單位正常的倫理審查;(3)臨床試驗設計必須堅持隨機、對照、重復的基本原則;(4)在臨床試驗沒有結束時，課題組不應該發(fā)布未經(jīng)審核的研究結果;(5)更需要國家與地方行政部門加強管理，應該科學、規(guī)范有序地組織此類研究的現(xiàn)場檢查、督導與調研;(6)治療COVID-19藥物的療效應該由權威部門發(fā)布，公布有關研究的設計和相關數(shù)據(jù)，接受科學界與公眾和監(jiān)管部門監(jiān)督。2020年2月24日，國務院應對新冠肺炎疫情聯(lián)防聯(lián)控機制科研攻關組印發(fā)《關于規(guī)范醫(yī)療機構開展新型冠狀病毒肺炎藥物治療臨床研究的》,專門針對研究者發(fā)起的臨床試驗提出了要求。這個《通知》的發(fā)布使得由研究者發(fā)起的臨床試驗的門檻變高。新的申請行政審核流程和條件，以及臨床實施的要求和結果都不能低于“經(jīng)藥品監(jiān)管部門批準的新冠肺炎適應癥的藥物臨床試驗”的要求,即必須滿足一些基本要求。如果一種藥物在體外試驗中在細胞層面產(chǎn)生抑制新冠病毒的活性，或在感染的動物試驗中證明治療有效，同時已經(jīng)批準上市的藥物就可以有充足理由上臨床試驗。用上市藥物作對照主要是它的安全性有一定的保障，有大量的臨床數(shù)據(jù)可以參考，包括藥物服用劑量、時長、副作用都有一定依據(jù)。年COVID-19疫情期間，疫情以外的藥物臨床試驗面臨執(zhí)行難的困局。為了推進藥物臨床試驗，促進被影響的藥物臨床試驗及時補救，保護受試者權益。據(jù)中國臨床腫瘤學會(CSCO)臨床研究專家委員會于2020年5月8日舉辦“疫情期間藥物臨床試驗面臨的困局如何破解”研討會，COVID-19疫情對人民生活、經(jīng)濟發(fā)展都帶來了非常大的影響，很多臨床試驗也受到了影響，部分暫停，部分推遲。據(jù)統(tǒng)計，2020年1—4月，超過1000項臨床研究暫停，造成巨大影響。臨床試驗面臨藥物供給、無法隨訪、交通不便等問題。從科學管理角度來說，所有研究不能違背科學原則，而必遵循以下基本原則。（1）堅持監(jiān)管介入針對新冠病毒的研究，我國作為人口大國，占據(jù)一定優(yōu)勢，但仍需要秉持實事求是、科學理性的原則，監(jiān)管部門提早介入，才能避免亂象的發(fā)生。對于藥動學、周期跨度較大的臨床研究，中間可能會出現(xiàn)數(shù)據(jù)的缺失，針對缺失是否可以通過技術橋接、外推等進行彌補還需要討論。疫情期間，利用大數(shù)據(jù)，通過“云會議”“云知情”“云倫理”等形式進行的備案，將來監(jiān)管部門是否認可通過與技術的咨詢，不僅非常時期，常規(guī)時期也可以采用更為高效的辦法來進行。通過信息化技術，在符合傳統(tǒng)藥品安全有效、質量可控的標準前提下，推廣新技術。政策制定一定要跟上技術進步，及早進行原則性、綱領性的設計，給予更廣闊的操作空間。（2）堅持GCP原則對于疫情的認識，需要統(tǒng)一在GCP的核心價值之上。需要把握GCP的核心問題，首要保護受試者利益，在此基礎上推進臨床試驗，不管是暫時停藥，還是停止試驗，還是堅持試驗，都需要圍繞受試者的利益來推進工作。根據(jù)每一個臨床試驗的具體情況，最大化保證受試者的利益。臨床試驗出現(xiàn)問題，處理過程不能脫離國家疫情防控大環(huán)境，不能脫離醫(yī)院具體情況。需要對每一位患者，根據(jù)其特征進行梳理，對受試者利益進行評估。如果按照這樣的基本原則，臨床試驗后期恢復臨床試驗，無論研究質量、處理方式，都能夠為后期減少損失打下基礎。（3）數(shù)據(jù)科學管理原則疫情對臨床試驗的沖擊影響巨大，但這種沖擊本質仍是對傳統(tǒng)臨床試驗模式的沖擊。臨床試驗模式需要轉型，通過新興技術的支持，結合網(wǎng)絡化、數(shù)字化、電子化、智能化進行轉型。同時引入數(shù)字化、智能化模式，減少或避免疫情的不利影響。堅持倫理規(guī)范原則需要抓住歷史機遇，推動臨床試驗轉型，在這一里程碑時期，有很多事情需要把握。疫情沖擊，主要是受試者保護的危機，是臨床試驗生產(chǎn)停滯的危機，每一位受試者都可能受到傷害，有很多的問題。包括盡可能消除短期疫情對臨床試驗的沖擊，恢復臨床試驗的時候需要遵守醫(yī)學倫理基本原則，保護受試者。7監(jiān)管科學發(fā)展更上一層樓藥物創(chuàng)新發(fā)展的挑戰(zhàn)并不只是藥品監(jiān)管部門的事情，要真正獲得應用科學技術的進步，必須有所有利益相關者的合作，包括、學術界和產(chǎn)業(yè)界。各方必須與合作伙伴合作，在整個開發(fā)過程的不同階段促進創(chuàng)新和創(chuàng)造力。一定不能等待一個部門來實現(xiàn)科學監(jiān)管，因為監(jiān)管科學是一個被廣泛接受的管理科學，也是一個技術科學。作為更廣泛的生物醫(yī)學研究事業(yè)的一個必要和動態(tài)的組成部分。展望21世紀創(chuàng)新研發(fā)的新挑戰(zhàn)，應該比以往任何時候都更需要投資的產(chǎn)業(yè)、參與的