肺癌的維持治療

肺癌的維持治療

MaintenanceTherapyforLungCancer內(nèi)容提要維持治療的來龍去脈NSCLC的維持治療探索SCLC的維持治療維持治療的來龍去脈維持治療最早出現(xiàn)在結(jié)核（抗癆）治療中上世紀70年代，St.Jude研究小組最先提出了根治兒童急淋的序貫治療的全面方案：誘導緩解、鞏固、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）防治、維持這四個階段的治療來全力根治疾病氨甲喋呤維持

對照病例數(shù)n57181年持續(xù)緩解率37/57（65%）2/18（11%）PinkelD.Fiveyearfollowupof“TotalTherapy”ofchildhoodlymphocyticleukemia［J］.JAMA,1971,216:648652.維持治療的來龍去脈維持治療在一些實體瘤的治療中同樣取得成功：生殖細胞腫瘤、卵巢癌、腦膠質(zhì)瘤等。概念：在先期切實有效的誘導治療將大部分腫瘤細胞清除之后，選擇性地給予有效、低毒、方便的藥物長期治療至腫瘤進展的模式，以期大幅度延長無進展生存期，進而延長總生存時間。維持治療的來龍去脈晚期NSCLC的維持治療探索SCLC的維持治療晚期NSCLC的維持治療晚期NSCLC的治療模式：一線治療二線治療三線治療……*一線含鉑雙藥化療有效率約27%，PFS約2~4個月；隨著一線治療失敗，二線、三線等后續(xù)治療的有效率呈倍數(shù)降低，總生存期約6-8個月。**還有部分患者在腫瘤進展后由于PS等因素根本無法接受后續(xù)多線治療。晚期NSCLC的維持治療一線含鉑兩藥化療僅給予最佳支持治療二線治療，單藥以往的模式2進展治療直至再次進展無治療間期一線含鉑兩或三藥化療至進展的時間更長后續(xù)二線治療維持治療的全新模式2進展維持治療晚期NSCLC的維持治療早期探索階段---增加化療周期數(shù)（鞏固化療）n方案結(jié)果pSmith308MVP*3vs.*61年生存率22%vs.25%MOS:6mvs.7mnegSocinski230TC*4vs.TC持續(xù)至進展negWesteel

573MIC*4RNVB維持vs.觀察1年生存率42%vs.50%2年生存率20%vs.20%neg失敗原因：1，誘導治療方案選擇問題；2，維持治療方案副反應較大晚期NSCLC的維持治療鍥而不舍階段---出現(xiàn)希望n方案結(jié)果PBelani130TC*4RT維持vs.觀察MOS：75wvs.58w(非主要研究目的）posFidias231GC*4RDoc維持vs.Doc解救MPFS:6.5mvs.2.8mMOS:12.3mvs.9.7mposnegBrodowicz206GP*4RGem維持vs.BSCmTTP:6.6mvs.5mmOS:延長2月posneg

這一階段的研究中，維持治療的生存優(yōu)勢逐漸顯現(xiàn)，其中一些研究結(jié)果PFS已經(jīng)具有統(tǒng)計學意義，但由于研究設(shè)計往往不是以維持治療為主要終點而導致論證強度較低。晚期NSCLC的維持治療碩果初結(jié)階段---進入指南*換藥維持：

JMEN：培美曲塞

SATURN:厄羅替尼

INFORM：吉非替尼？？**原藥維持：

E4599&AVAiL:貝伐單抗

FLEX:西妥昔單抗

PARAMOUNT:培美曲塞

？？？？：吉西他濱換藥維持（switchmaintenance)培美曲塞厄洛替尼吉非替尼？晚期NSCLC的維持治療JMEN

CiuleanuT,etal.Lancet2009;374:1432-1440.JMEN力比泰?n=441(%)安慰劑n=222(%)中位年齡(歲)60.660.4男性/女性73/2773/27白種人/亞裔/其他63/32/467/30/3IIIB/IV期18/8221/79吸煙/不吸煙73/2671/28ECOGPS0/140/6038/62組織學類型

非鱗癌7470

腺癌5048

大細胞癌25

其他或中間型2118

鱗癌2630誘導化療療效：CR+PR/SD47/5252/48JMEN(總體人群生存)HR=0.50(95%CI=0.42-0.61)P<0.0001無進展生存率PFS0612180.2240.01.00.80.60.44.32.6降低進展風險50%時間(月)生存率061230182436420.01.00.80.60.40.213.410.6HR=0.79(95%CI=0.65-0.95)P=0.012降低死亡風險21%OSJMEN（非鱗癌亞組）HR=0.44(95%CI=0.36-0.55)P<0.0001時間(月)無進展生存率0.01.00.80.60.40.24.52.6降低進展風險56%06121824N=481時間(月)生存率N=4810.01.00.80.60.40.215.510.306123018243642HR=0.70(95%CI=0.56-0.88)P=0.002降低死亡風險30%JMEN（毒性反應）血液學毒性力比泰?(n=441)安慰劑(n=222)所有級別(%)3/4級(%)所有級別(%)3/4級(%)中性粒細胞減少

63*00貧血1535<1白細胞減少621<1*P<0.05JMEN（毒性反應）非血液學毒性力比泰?(n=441)安慰劑(n=222)所有級別(%)3/4級(%)所有級別(%)3/4級(%)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高10<140谷草轉(zhuǎn)氨酶升高8040乏力245*10<1厭食19250感染5220腹瀉5<130惡心19<15<1嘔吐9<110感覺神經(jīng)病變9<140口腔炎/粘膜炎7<120皮疹2<1<10*P<0.05ＳＡＴＵＲＮ1:1既往未化療IIIB/IV期NSCLCN=1949無進展CR,PR,SDN=8894個療程含鉑兩藥一線化療*安慰劑PD厄洛替尼150mg/dayPD腫瘤取樣(強制性)次級終點:所有患者與EGFRIHC+患者OS;

EGFRIHC–者OS與PFS;生物標記分析;安全性;癥狀進展時間;QoLCo-初級終點:所有患者PFSEGFRIHC+患者PFSCappuzzoF,etal.JClinOncol2009;27(Suppl.15):407s(Abs.8001);ＳＡＴＵＲＮＳＡＴＵＲＮ:ＰＦＳ1.00.80.５0.２0

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96時間(周)HR=0.71(0.62–0.82)時序檢驗：p<0.0001HR=0.71(0.62-0.82)P<0.0001特羅凱

(n=437)安慰劑

(n=447)12周PFS(%)53406個月PFS(%)2515中位(周)12.311.1ＳＡＴＵＲＮ:ＯＳＳＡＴＵＲＮ:

亞組分析ＰＦＳＯＳＳＡＴＵＲＮ:

毒性反應中性粒細胞減少乏力皮疹腹瀉多西他賽*,12810NR1特羅凱(SATURN)?,20<162特羅凱(IFCT-GFPC0502)3<1NR9<1培美曲塞(JMEN)§,4351<1吉西他濱(IFCT-GFPC0502)?,321NR0<1吉非替尼50220ＳＡＴＵＲＮ:遺憾由于標本獲取不足，造成EGFR突變狀態(tài)的亞組分析論證強度低。n%HR(PFS)PEGFRM40110.090.0006EGFRWT328890.81ＩＮＦＯＲＭ研究吉非替尼維持治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性

NSCLC的隨機、安慰劑對照、平行組

臨床研究的療效與耐受性數(shù)據(jù)：INFORM

(C-TONG0804)ZhangL,etal.2011ASCOAbstract7511.ＩＮＦＯＲＭ吉非替尼

(250mg/d)安慰劑

(每日一次)1:1隨機

患者年齡≥18歲完成4周期一線含鉑化療后未進展或未出現(xiàn)不可耐受毒性生存預期≥12周WHOPS0-2有可測量的IIIB/IV期病灶終點主要

無進展生存期

(PFS)次要

客觀緩解率

(ORR)

疾病控制率

(DCR)

總生存期

(OS)

疾病相關(guān)癥狀

安全性與耐受性探索性生物標記物

EGFR

突變中位隨訪16.8個月ＩＮＦＯＲＭ吉非替尼(n=148)安慰劑(n=148)年齡<65歲(%)87.287.9中位年齡[范圍](歲)54[31-79]54[20-75]性別?：女性(%)43.937.8亞裔(%)100100WHOPS：0/1/2(%)46.6/51.4/2.048.6/48.6/2.7吸煙歷史?

：是(過去或現(xiàn)在)/否(%)46.6/53.445.3/54.7組織學?

：腺癌/鱗癌(%)70.9/18.270.3/20.3疾病分期：IIIB/IV(%)28.4/71.621.6/77.7一線含紫杉類化療(%)40.544.6一線治療療效(CR/PR,SD)(%)39.2/60.834.5/65.5ＩＮＦＯＲＭ：總體ＰＦＳHR(95%CI)=0.42(0.33,0.55);

p<0.0001吉非替尼

(n=148)安慰劑

(n=148)中位PFS,月

6-個月

PFS,%

12-個月PFS,%4.8

47.3

33.22.6

15.0

2.901640567296112PFS概率(%)01040608010020305070908243248648088104自隨機時間(周)ＩＮＦＯＲＭ：亞組ＰＦＳ020406080100081624324048566472808896104112PFS(%)時間(周)020406080100081624324048566472808896104112PFS(%)時間(周)HR(95%CI)=0.17(0.07,0.42)吉非替尼(n=15)中位PFS,16.6個月安慰劑(n=15)中位PFS,2.8個月EGFR突變陽性HR(95%CI)=0.86(0.48,1.51)吉非替尼(n=25)中位PFS,2.7個月安慰劑(n=24)中位PFS,1.5個月EGFR突變陰性ＩＮＦＯＲＭ：不良事件所有不良事件治療相關(guān)不良事件n(%)吉非替尼(n=14