第二十九章-腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

第二十九章腎上腺皮質(zhì)激素類藥震地颶風(fēng)摧毀的房屋洪水交通噪音建筑噪音北京的沙塵暴戰(zhàn)爭(zhēng)--“海灣戰(zhàn)爭(zhēng)綜合癥”:創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙恐怖事件--美國(guó)9·11事件恐怖事件--俄羅斯學(xué)校人質(zhì)劫持事件學(xué)習(xí)要求1.掌握糖皮質(zhì)激素類藥的藥理作用、用途、主要不良反應(yīng)和禁忌證。2.熟悉糖皮質(zhì)激素類藥臨床應(yīng)用有哪幾種方法？各在什么情況下應(yīng)用？3.糖皮質(zhì)激素分泌的晝夜規(guī)律有什么臨床意義？4.糖皮質(zhì)激素類藥體內(nèi)過(guò)程與臨床用藥有什么關(guān)系？概述

腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱。

腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質(zhì)，占大部分；中心部分為髓質(zhì)，占小部分。腎上腺皮質(zhì)的結(jié)構(gòu)球狀帶：主要分泌醛固酮，去氧皮質(zhì)酮鹽皮質(zhì)激素--調(diào)節(jié)水鹽代謝

束狀帶：主要分泌可的松，氫化可的松糖皮質(zhì)激素--調(diào)節(jié)三大物質(zhì)代謝網(wǎng)狀帶：主要分泌雄激素、雌激素性激素--調(diào)節(jié)生殖系統(tǒng)等

糖皮質(zhì)激素的分泌受下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)軸的調(diào)節(jié)。通常說(shuō)的腎上腺皮質(zhì)激素不包括性激素,臨床上最常用的是糖皮質(zhì)激素。促皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）下丘腦腎上腺垂體前葉腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素的分泌調(diào)節(jié)應(yīng)激GC↑ACTH

↓一晝夜分泌規(guī)律是臨床用藥的依據(jù)，如每日一次或隔日一次，應(yīng)該什么時(shí)間給藥？

如停藥，應(yīng)該先停早上或晚上?正常人腎上腺皮質(zhì)激素分泌有晝夜規(guī)律。早晨8-10時(shí)左右血中濃度最高，隨后逐漸降低，零時(shí)降至最低點(diǎn)，以后又逐漸升高。此節(jié)律性變化受ACTH影響。應(yīng)激狀態(tài)下,最大分泌量可達(dá)日分泌量的10倍左右（200~300mg/d）。糖皮質(zhì)激素分泌的晝夜規(guī)律每日一次或隔日一次給藥應(yīng)該早上8時(shí)給藥；停藥，應(yīng)先停晚上。第一節(jié)糖皮質(zhì)激素類藥

天然品：可的松、氫化可的松短效中效長(zhǎng)效潑尼松、潑尼松龍

曲安西龍、氟潑尼松龍

地塞米松、倍他米松合成品吸收：口服、注射均有效分布：90%與血漿蛋白結(jié)合80%與皮質(zhì)激素運(yùn)載蛋白（CBG）結(jié)合10%與白蛋白結(jié)合肝、腎功能↓游離型↑易致不良反應(yīng)代謝：肝可的松潑尼松肝氫化可的松潑尼松龍起效與酶誘導(dǎo)劑合用時(shí)需加大GC用量排泄：腎肝功障礙者不宜用可的松和潑尼松，可用氫化可的松和潑尼松龍?bào)w內(nèi)過(guò)程

雌激素促進(jìn)CBG在肝中合成妊娠、雌激素治療時(shí)CBG增高，游離氫化可的松減少

肝、腎疾病時(shí)CBG合成減少，游離型皮質(zhì)激素增多【藥理作用】與劑量密切相關(guān)生理劑量：影響正常的物質(zhì)、水鹽代謝。應(yīng)激狀態(tài)：分泌大量的激素，機(jī)體適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境變化所產(chǎn)生的刺激。藥理劑量：除影響物質(zhì)、水鹽代謝外，還有抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克等作用。1）糖代謝

肝糖原↑、肌糖原↑、血糖↑機(jī)制：

①促進(jìn)糖原異生；②減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過(guò)程；③減少外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用。1、對(duì)代謝的影響長(zhǎng)期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，可導(dǎo)致血糖升高，超過(guò)腎小管對(duì)葡萄糖的吸收，可發(fā)生糖尿，甚至發(fā)生繼發(fā)性糖尿病。也可誘發(fā)糖尿病。

注意：糖尿病人不用，低糖飲食。2）蛋白質(zhì)代謝

①促進(jìn)蛋白質(zhì)分解代謝②抑制合成（大劑量減少氨基酸向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)）負(fù)氮平衡

糖皮質(zhì)激素可血清氨基酸含量及尿酸排出量增多，尿中氮的排泄量增加。

大量長(zhǎng)期應(yīng)用可引起淋巴組織和肌肉組織萎縮，皮膚變薄，傷口不易愈合。骨的蛋白質(zhì)分解代謝增強(qiáng)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。注意：高蛋白飲食，必要時(shí)合用蛋白質(zhì)同化激素3）脂質(zhì)代謝

①促進(jìn)分解，抑制合成②使脂肪重新分布－向心性肥胖糖皮質(zhì)激素可升高血糖，促進(jìn)胰島素的分泌，人面部和軀干脂肪組織對(duì)胰島素作用較敏感，四肢脂肪組織對(duì)胰島素作用不敏感，所以糖皮質(zhì)激素大量長(zhǎng)期應(yīng)用，四肢脂肪合成少而面部和軀干脂肪合成多四肢皮下脂肪減少（糖皮質(zhì)激素作用）滿月臉、水牛背、頸部、上胸、臀部皮下脂肪增多（胰島素增多所致）向心性肥胖脂肪重新分布，形成向心性肥胖①糖皮質(zhì)激素有較弱的鹽皮質(zhì)激素的作用，留鈉排鉀。故大劑量久用

可引起血壓？血鉀？

②骨質(zhì)脫鈣（長(zhǎng)期用藥引起骨質(zhì)疏松）

*抑制腸道對(duì)鈣的吸收

*抑制腎小管對(duì)鈣的吸收，促進(jìn)鈣的排泄。

（4）水和電解質(zhì)代謝糖皮質(zhì)激素對(duì)某些組織細(xì)胞雖無(wú)直接作用，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件。

如：糖皮質(zhì)激素可增強(qiáng)兒茶酚胺對(duì)血管的收縮作用和胰高血糖素的升高血糖作用。2.允許作用3、抗炎作用特點(diǎn):1）作用強(qiáng)大2）非特異性:對(duì)抗各種因素引起的炎癥反應(yīng)3）抑制炎癥反應(yīng)的全過(guò)程:

炎癥早期:(-)毛細(xì)血管擴(kuò)張，滲出↓，浸潤(rùn)↓→紅、腫、熱、痛↓炎癥后期:(-)毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞增生→延緩肉芽形成→防止疤痕和粘連，后遺癥↓4）抗炎不抗菌：機(jī)體抵抗力↓→感染擴(kuò)散

應(yīng)注意，炎癥反應(yīng)是機(jī)體的一種防御功能，炎癥后期的反應(yīng)更是機(jī)體組織修復(fù)的重要過(guò)程。因此這種抗炎作用同時(shí)降低機(jī)體的防御功能，會(huì)引起感染擴(kuò)散，傷口愈合遲緩。抗炎作用二重性:多種原因物理化學(xué)免疫感染多因素所致炎癥均有效早期:↓紅、腫、熱、痛后期:↓后遺癥的產(chǎn)生有利方面炎癥各期抗炎作用二重性:

不利方面↓防御機(jī)能，易致感染擴(kuò)散影響創(chuàng)傷愈合

糖皮質(zhì)激素抗炎作用的基本機(jī)制是基因效應(yīng)。糖皮質(zhì)激素（GCS）與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體（GR）相結(jié)合后影響了參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)?？寡鬃饔脵C(jī)制：mRNAmRNA－GRE＋GRE細(xì)胞因子合成減少炎癥脂皮素1合成增加抑制磷脂酶A2GCSGRHsp90

PG、白三烯等有致炎作用，引起血管擴(kuò)張，滲出增加，紅、腫、熱、痛等炎癥反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素可誘導(dǎo)多種組織和細(xì)胞合成脂皮素（由身體天然地產(chǎn)生以對(duì)付炎癥）的增加，脂皮素可抑制磷脂酶A2活性，使PG和白三烯合成和釋放減少，減輕了由PG和LTs炎癥介質(zhì)引起的血管反應(yīng)。

環(huán)加氧酶

脂氧化酶

PG

LTs（白三烯）抗炎作用與下列因素有關(guān)細(xì)胞膜磷脂

1）對(duì)炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響花生四烯酸磷脂酶A2

2）對(duì)細(xì)胞因子及粘附因子的影響抑制細(xì)胞因子白介素，巨噬細(xì)胞集落刺激因子等而抑制中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞的滲出，游走，向炎癥部位聚集。3）誘導(dǎo)炎細(xì)胞凋亡糖皮質(zhì)激素在炎癥早期主要緩解炎癥引起的紅、腫、熱、痛。抑制炎癥介質(zhì)引起的血管反應(yīng)血管收縮抑制與炎癥有關(guān)的細(xì)胞因子誘導(dǎo)炎細(xì)胞凋亡4）抑制炎癥后期肉芽組織形成

肉芽組織主要是纖維母細(xì)胞作為基質(zhì)，由膠原纖維和粘多糖形成的結(jié)締組織。糖皮質(zhì)激素類藥物可抑制膠原蛋白的合成，抑制纖維母細(xì)胞分裂、增殖，抑制粘多糖的合成，而抑制肉芽組織的形成。

*一方面延緩傷口愈合；

*另一方面可減輕或防止粘連和瘢痕的形成，避免嚴(yán)重后遺癥。炎癥早期利：抑制炎癥的病理反應(yīng)，緩解炎癥的癥狀。弊：降低了機(jī)體的防御機(jī)能，可導(dǎo)致炎癥的擴(kuò)散。炎癥后期利：預(yù)防炎癥后期的粘連和疤痕形成。弊：可延緩傷口的愈合。

GCs抗炎作用的利弊分析GCS的抗炎作用是以降低機(jī)體抵抗力為代價(jià)的。使用前應(yīng)用足量的抗菌素。因蛋白質(zhì)是組織創(chuàng)傷修復(fù)的主要因素（1）抑制過(guò)敏介質(zhì)釋放免疫過(guò)程中，抗原—抗體反應(yīng)引起肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺、5—羥色胺、過(guò)敏性慢反應(yīng)物質(zhì)等，引起一系列過(guò)敏反應(yīng)癥狀。糖皮質(zhì)激素可減少上述過(guò)敏介質(zhì)的產(chǎn)生，抑制過(guò)敏反應(yīng)產(chǎn)生的病理性變化。

（2）抑制免疫系統(tǒng)對(duì)免疫過(guò)程的許多環(huán)節(jié)都有抑制作用，小劑量主要抑制細(xì)胞免疫，大劑量抑制體液免疫。1）抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理等。2）抑制組織器官移植排斥反應(yīng)。4.免疫抑制與抗過(guò)敏作用5.抗休克

超大劑量糖皮質(zhì)激素類藥物可用于各種嚴(yán)重休克，尤其是感染中毒性休克，對(duì)過(guò)敏性休克、心源性休克、低血容量性休克也有一定療效。是抗炎、抗毒、抗免疫的綜合結(jié)果（1）穩(wěn)定溶酶體膜，使心肌抑制因子釋放減少，心肌收縮力加強(qiáng)，心輸出量增加。（2）降低血管對(duì)某些縮血管活性物質(zhì)（AD、NA、加壓素、血管緊張素）的敏感性，解除小血管痙攣，改善微循環(huán)，從而改善休克狀態(tài)。（3）解除血管痙攣，興奮心臟，加強(qiáng)心肌收縮力。（4）提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力。休克發(fā)生時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)過(guò)程

毒素血管痙攣心肌收縮力↓微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)紊亂休克溶酶體膜破裂心肌抑制因子MDF縮血管活性物質(zhì)GC抗休克作用機(jī)制毒素血管痙攣心肌收縮力↓微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)紊亂休克縮血管活性物質(zhì)心肌抑制因子MDF

抑制炎性因子的產(chǎn)生，降低血管對(duì)某些血管活性物質(zhì)的敏感性，使微循環(huán)的血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)正常，改善休克狀態(tài)溶酶體

增強(qiáng)心肌收縮力、增加心排出量、擴(kuò)張痙攣血管、增加腎血流量；

提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素耐受力①穩(wěn)定溶酶體膜，減少M(fèi)DF和縮血管活性物質(zhì)的形成。

（1）抑制體溫中樞對(duì)致熱源的反應(yīng)（2）穩(wěn)定溶酶體膜（3）減少內(nèi)源性致熱源的釋放一GCS毒素溶媒體膜破裂組織損害粒細(xì)胞釋放內(nèi)熱源

下丘腦合成PGE2

T↑一GCS一GCS注意：在診斷明確時(shí)使用，在發(fā)熱診斷未明時(shí)不可亂用以免掩蓋癥狀使診斷困難。6.退熱作用對(duì)嚴(yán)重中毒性感染的發(fā)熱具有迅速而良好的退熱作用。（1）抑制體溫中樞對(duì)致熱源的反應(yīng)