規(guī)范使用糖皮質(zhì)激素2013年02月27日

規(guī)范使用糖皮質(zhì)激素于澤年故事病例問題《賽船》法國野獸派畫家：拉烏爾·杜菲（1877-1953年）Dufy（1877-1953）的年代對RA的治療手段極為有限，阿司匹林可能是唯一的藥物。Dufy不斷尋找新的治療方法，當?shù)弥瞧べ|(zhì)激素被發(fā)明后，他遠渡重洋，來到美國，成為首批接受糖皮質(zhì)激素治療的RA病人。在接受大劑量激素治療后，他感到無比的痛快，感嘆獲得了新生。他全身心的投入創(chuàng)作，并素描了大量的醫(yī)院場景。他帶激素回了法國，出現(xiàn)柯興征、骨質(zhì)疏松、上腹疼痛，在1953年，死于上消化道出血?；颊呒?51歲，惡心、嘔吐、低血壓、腹瀉、神志恍惚、面色蒼白，查體不配合。被單位同事送來醫(yī)院?；灒旱脱?、低血鉀、低血鈉，血色素9.6g/l,心電圖等正常。妻子來院：告知近幾天就有上述不適，既往有眼色素膜炎，長期應(yīng)用強的松口服，近來私自減量并停藥。考慮何種疾?。咳绾沃委?？腎上腺皮質(zhì)危象患者乙：28歲，因發(fā)熱、咽喉腫痛以“急性咽喉炎”就診于個體診所，應(yīng)用氟美松、菌必治及甲硝唑等治療（劑量不詳），3天后明顯緩解，繼用藥一周，出現(xiàn)胸悶胸痛伴惡心不適。考慮何種疾?。咳绾沃委?？

問題：糖皮質(zhì)激素對病原微生物（如細菌）有無抑制和殺滅作用？為什么?糖皮質(zhì)激素和抗生素合用治療嚴重感染的目的是A增強機體對疾病的防御能力B增強抗菌藥物的抗菌活性C拮抗抗生素的副作用D減輕炎癥反應(yīng)腎上腺皮質(zhì)危象用藥？水腫、有肝功能損害或潑尼松療效不佳時，如何選擇激素？為什么？球狀帶束狀帶網(wǎng)狀帶性激素糖皮質(zhì)激素氫化可的松鹽皮質(zhì)激素醛固酮糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）

——前言天然的糖皮質(zhì)激素：由腎上腺皮質(zhì)合成，具有重要的生理作用：調(diào)解代謝、處理應(yīng)激、抗炎等糖皮質(zhì)激素類藥物：天然的或人工合成的腎上腺糖皮質(zhì)激素的類似物1948年，Hench等人首次將可的松用于類風濕關(guān)節(jié)炎的患者并取得顯著的療效以來，糖皮質(zhì)激素在風濕免疫病的治療中得到廣泛應(yīng)用。

人工合成的腎上腺糖皮質(zhì)激素的特點

與血漿皮質(zhì)激素結(jié)合球蛋白(CBG)結(jié)合較少，游離部分多；在血漿和組織中的半衰期較長，作用較持久；生物活性較天然腎上腺糖皮質(zhì)激素強，增強了抗炎或免疫抑制作用，減輕了水、鈉潴留等不良反應(yīng)。腎上腺糖皮質(zhì)激素分類按作用持續(xù)時間分類短效藥物氫化可的松和可的松，作用時間為8-12小時中效藥物潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍作用時間為12-36小時長效藥物地塞米松、倍他米松，作用時間為36-54小時按給藥途徑分類口服、注射、吸入、局部外用腎上腺皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)為甾核構(gòu)效關(guān)系非常密切①C3、C20的酮基及C4-5的雙鍵是保持生理功能所必需；

②糖皮質(zhì)激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH；③鹽皮質(zhì)激素的C17上無-OH；C11上無=O或有O與C18相聯(lián)；④C1～2為雙鍵以及C6引入-CH3則抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱；⑤C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強、水鹽代謝作用更弱糖皮質(zhì)激素是機體主要的升糖激素之一刺激肝臟葡萄糖異生抑制多種外周組織的葡萄糖利用刺激肝糖原合成來促進糖原異生增加肝糖原、肌糖原含量減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程減少機體組織對葡萄糖的利用糖皮質(zhì)激素的生理作用——糖代謝糖皮質(zhì)激素過多時，出現(xiàn)類固醇性糖尿病；糖皮質(zhì)激素缺乏時則發(fā)生低血糖。

糖皮質(zhì)激素促進蛋白質(zhì)的分解代謝，抑制蛋白質(zhì)的合成，導(dǎo)致負氮平衡長期過量的糖皮質(zhì)激素可引起嚴重的肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、影響兒童生長發(fā)育糖皮質(zhì)激素的生理作用——蛋白質(zhì)代謝

糖皮質(zhì)激素直接或通過增強兒茶酚胺和生長激素等的脂肪分解作用來促進脂肪分解、增加游離脂肪酸并進入血中產(chǎn)生作用；因其升高血糖的作用，刺激胰島素分泌，促進脂肪合成，使身體內(nèi)總的脂肪量增多。

超生理劑量的糖皮質(zhì)激素可改變身體脂肪的分布，形成滿月臉和向心性肥胖。糖皮質(zhì)激素的生理作用——脂肪代謝皮質(zhì)醇在生理情況下有較弱的鹽皮質(zhì)激素的作用，可通過糖皮質(zhì)激素受體促進鈉離子的再吸收和鉀、鈣、磷離子的排泌，即保鈉排鉀作用；皮質(zhì)醇過多時，大量皮質(zhì)醇可使11

-羥類固醇脫氫酶的代謝能力達到飽和而與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，促進腎遠曲小管鈉、鉀離子交換而致水鈉潴留、鉀離子丟失；糖皮質(zhì)激素引起鉀離子丟失的另一個原因是因組織蛋白質(zhì)分解增強而促使鉀離子從細胞內(nèi)釋放。糖皮質(zhì)激素的生理作用—水和電解質(zhì)代謝

糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）

——藥理學(xué)口服吸收的速度與其脂溶性成正比，而注射給藥的吸收速度則與其水溶性的程度成正比。天然GC的血漿半衰期較短，而人工合成代用品一般較長，但各藥之間差別較大。GC的分布在肝中最高，血漿中次之，再次是腦脊液、胸腹水，腎和脾中分布最少。GC主要在肝中代謝失活，形成易溶于水的結(jié)合物，大部分從尿中排出，只有很少從糞便中排泄。糖皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié)

GCS的分泌通過HPA軸控制。24小時的生物節(jié)律，凌晨血漿濃度高，到傍晚時該水平只剩1/4。糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）

——藥理學(xué)口服靜脈注射局部使用吸收入血游離，起生物活性作用，占10%與血漿白蛋白結(jié)合，占15%，很快被肝臟代謝滅活與皮質(zhì)激素球蛋白高親和性結(jié)合，占75%

體內(nèi)過程糖皮質(zhì)激素在肝臟中代謝轉(zhuǎn)化：可的松與潑尼松等在肝中轉(zhuǎn)化，生成氫化可的松和潑尼松龍方有活性。（因此嚴重肝功能不全的病人只宜用氫化可的松或潑尼松龍，而苯巴比妥、苯妥英鈉、和利福平等肝藥酶誘導(dǎo)劑與皮質(zhì)激素合用時，則加快其分解，故需增加后者的用量。）糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）

——藥理學(xué)（常用類型的比較）藥物作用持續(xù)時間（小時）糖皮質(zhì)激素作用鹽皮質(zhì)激素作用等效劑量（mg）對HPA軸抑制作用血漿半衰期（分鐘）短效可的松8-120.80.825130

氫化可的松8-121120190中效

強的松12-3640.85460強的松龍12-3640.85200

甲基強的松龍12-3650.545180長效

地塞米松36-5420-3000.7550100-300倍他米松36-5420-3000.650100-300糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）

——藥理學(xué)（常用類型的比較）藥物作用持續(xù)時間（小時）糖皮質(zhì)激素作用鹽皮質(zhì)激素作用等效劑量（mg）對HPA軸抑制作用血漿半衰期（分鐘）短效可的松8-120.80.825130

氫化可的松8-121120190中效

強的松12-3640.85460強的松龍12-3640.85200

甲基強的松龍12-3650.545180長效

地塞米松36-5420-3000.7550100-300倍他米松36-5420-3000.650100-300藥物作用持續(xù)時間（小時）糖皮質(zhì)激素作用(抗炎作用)鹽皮質(zhì)激素作用(水鈉潴留)等效劑量（mg）對HPA軸抑制作用血漿半衰期（分鐘）短效可的松8-120.80.825130

氫化可的松8-121120190中效

強的松12-3640.85460強的松龍12-3640.85200

甲基強的松龍12-3650.545180長效

地塞米松36-5420-3000.7550100-300倍他米松36-5420-3000.650100-300急慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退Addison:特征性全身皮膚色素加深。神經(jīng)：淡漠、易疲勞。胃腸道：食欲減退、胃酸少、消化不良。心血管：血壓低、心音低鈍。代謝：糖異生作用減弱，肝糖原耗損，易低血糖。生殖：陰毛腋毛減少月經(jīng)失調(diào)。對感染外傷等應(yīng)激抵抗力減弱。腎上腺危象：常發(fā)生于感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、吐瀉、失水或突然中斷腎上腺皮質(zhì)激素治療等應(yīng)激情況下。表現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、嚴重脫水、BP減低、心率快、脈細弱、精神失常、常有高熱、低鈉血癥、低血糖、血鉀可高可低。可發(fā)展至休克、昏迷、死亡。急慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退治療：氫化可的松。腎上腺以外的疾病，大致以下三類：⑴急癥：如過敏性休克、感染性休克、重癥哮喘、器官移植排斥反應(yīng)。大劑量糖皮質(zhì)激素，每日數(shù)百毫克，3-5天。配合其它治療措施，感染性休克應(yīng)用有效的抗菌藥物、過敏性休克用腎上腺素及抗組織胺藥。⑵中程治療：一些較重疾病，如腎病綜合征、狼瘡等，強的松30-60mg，4-8周，逐漸減量。⑶長程治療：慢性疾病，如類風濕關(guān)節(jié)炎、血小板減少性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡。盡可能小劑量并視病情逐漸減量，日頓服，中效制劑如強的松，以盡可能減輕對下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制作用。另外肝功能不全宜選用氫化可的松等。長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素者，應(yīng)注意監(jiān)測血糖、生化指標、高血壓骨質(zhì)疏松的檢查（老年）、眼底檢查。注意大便情況內(nèi)分泌替代治療：

原發(fā)或繼發(fā)腎上腺皮質(zhì)功能減退抗炎和免疫抑制治療：Addison→

風濕免疫病變態(tài)反應(yīng)性疾病和過敏性疾病防止器官移植的排斥反應(yīng)嚴重感染或炎癥抗休克血液病眼病、皮膚疾病

糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）

——臨床應(yīng)用糖皮質(zhì)激素在風濕免疫病中的應(yīng)用——系統(tǒng)紅斑狼瘡：

?中小劑量（強的松5-30mg/d）：改善SLE的一般癥狀、關(guān)節(jié)炎、漿膜炎、皮膚病變等?大劑量沖擊（甲強龍500-1000mg/d,3-5d)：多系統(tǒng)嚴重受累或出現(xiàn)嚴重的腎炎、腦病、血液系統(tǒng)異常。?局部使用：皮膚病損，關(guān)節(jié)腔注射

——類風濕關(guān)節(jié)炎：

?小劑量激素作為RA治療的二線藥物，強的松5-7.5mg即可獲得明顯的抗炎效果，還可延緩骨侵蝕的進展并能減低不良反應(yīng)。?嚴重關(guān)節(jié)外受累時亦可沖擊治療。糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）

——臨床應(yīng)用糖皮質(zhì)激素在風濕免疫病中的應(yīng)用：——特發(fā)性肌炎：

?激素為治療PM、DM的首選藥物，應(yīng)用越早，起效越快。?起始劑量為強的松1mg/kg,重癥者可用甲強龍沖擊?！到y(tǒng)性血管炎：

?重癥血管炎如WG、CSS、MPA、PAN等，激素和免疫抑劑為治療的基礎(chǔ)。強的松1-2mg/kg/d,重癥者可沖擊治療。?風濕性多肌痛、巨細胞動脈炎：激素具有明顯療效。?大動脈炎：激素為首選藥物，40-60mg/d開始，根據(jù)臨床和炎性指標漸減。?白塞病：局部或全身用藥，分別控制口腔外陰潰瘍及全身癥狀。

糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）

——臨床應(yīng)用糖皮質(zhì)激素在風濕免疫病中的應(yīng)用：——復(fù)發(fā)性多軟骨炎：?激素主要用于重癥患者，起始計量30-60mg，癥狀好轉(zhuǎn)后盡快減量。?口服激素無效的急性呼吸道梗阻或腎功能衰竭患者，應(yīng)盡早應(yīng)用甲強龍沖擊。

——血清陰性脊柱關(guān)節(jié)?。?炎性活動性關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射。?全身應(yīng)用激素對有全身炎性活動患者有效.但缺乏臨床對照研究。?反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎的黏膜和皮膚病變，局部應(yīng)用激素有效。

糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）

——臨床應(yīng)用六抗作用：抗炎、抗毒、抗過敏、抗休克、抗免疫、抗發(fā)熱作用與用途：(1)抗炎作用:糖皮質(zhì)激素對感染性和非感染性炎癥,都有明顯的非特異性的抑制作用。對炎癥的早期,能使炎癥部位的毛細血管通透性降低,滲出、出血和腫脹減輕;對炎癥后期能抑制成纖維細胞增生和肉芽組織生成，減輕疤痕形成和組織粘，以減少后遺癥。但對病原微生物（如細菌）并無抑制和殺滅作用。故應(yīng)用本品時，需要合用足量有效的抗菌藥物。

(2)抗毒作用:能對抗細菌內(nèi)毒素對機體的損害,從而緩解中毒癥狀?！鼨C體對細菌內(nèi)毒素的耐受力，不能中和毒素,對外毒素無作用。(3)抗免疫作用:糖皮質(zhì)激素對免疫過程的多種環(huán)節(jié)都有抑制作用,可對抗各型變態(tài)反應(yīng),緩解過敏性疾病的癥狀。(4)抗休克作用:大劑量糖皮質(zhì)激素對各種休克均有效,是搶救感染中毒性休克不可缺少的藥物。

機理：①穩(wěn)定溶酶體膜，↓心肌抑制因子的形成。②加強心肌收縮力。③降低血管對縮血管活性的敏感性,改善微循環(huán)。

其他作用

(1)血液和造血系統(tǒng):RBC↑、Hb↑、pt↑、纖維蛋白原的濃度↑、L↓、N↑(但功能↓)。(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng):

CNC興奮性↑。(3)消化系統(tǒng):↑胃酸、胃蛋白酶分泌過敏性紫癜局部應(yīng)用接觸性皮炎等藥物性皮炎大劑量突擊療法：用于嚴重中毒感染及各種休克；一般劑量療法：用于腎病綜合征、結(jié)締組織病、頑固性支氣哮喘等；小劑量替代療法：作于腦垂體功能減退、阿狄森病等；隔日療法療程和用法長期療法中對某些慢性病采用隔日一次給藥法，將一日或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予，此時正值激素正常分泌高峰，對腎上腺皮質(zhì)功能的抑制較小。用法和用量

1.大劑量沖擊療法：嚴重感染和休克。2.一般劑量長期療法：自身免疫性疾病，白血病等、達效后用最小量維持：3.小劑量替代療法:阿狄森病，皮質(zhì)次全術(shù)后以補充體內(nèi)不足4.隔日療法：將兩日量清晨一次服用。

好處:對腎上腺皮質(zhì)功能的抑制較小。5.局部用藥皮膚病。標準的激素治療大劑量激素療法：每日1－2mg/kg的潑尼松急性期可分3次口服，穩(wěn)定后盡量改為每日1次8AM頓服，緩解后改為隔日1次。劑量1mg/kg者，6-8周開始減量，一般以每10天減10%的劑量，為了方便記憶，可每2周減1片激素。劑量2mg/kg者，應(yīng)盡量在1-3周內(nèi)將劑量減至1mg/kg。有學(xué)者主張當劑量減至0.5mg/kg時，維持2-3個月，以后再緩慢減藥，實際應(yīng)用時，應(yīng)根據(jù)病情需要而定。選用哪一種激素?▲長效激素不適宜于長療程的用藥,只可作為臨時性用藥；▲短效激素主要作為腎上腺皮質(zhì)功能不全的替代治療；▲臨床上治療自身免疫性疾病主要是選用中效激素；病人(疾病)

內(nèi)科醫(yī)生激素治療有效性安全性YesNo

其他作用機制最佳治療方案劑量時間副作用最小時限藥物選擇

糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用總體基本原則總體原則是：劑量和療程因病情需要而定；避免過分依靠激素和延長療程；當出現(xiàn)減藥，停藥困難時，需要考慮的是加用激素助減劑（主要是免疫抑制劑），而不是盲目增加激素。激素主要是控制急性期的活動性病變，不能從根本上控制疾病，因此要注意及時選用適當?shù)拿庖咭种苿┏匪幓蛲Ｋ巻栴}長時間使用糖皮質(zhì)激素過程中，遇下列情況之一，應(yīng)撤藥或停藥：維持量已減至正常基礎(chǔ)需要量，經(jīng)長期觀察，病情已穩(wěn)定不再活動者。因治療效果差，不宜再用糖皮質(zhì)激素，應(yīng)改藥。因嚴重副作用或并發(fā)癥，難以繼續(xù)用藥者。歐洲有一句諺語：“給躺在床上爬不起來的風濕病人用皮質(zhì)醇，他就可以爬起來走路，但卻是在走向墳?zāi)?。”雖然說得有點過火，但也充分說明了不慎用糖皮質(zhì)激素的危險性。糖皮質(zhì)激素的副作用雖然與它的作用一樣多，但歸結(jié)起來，最基本的還是以下幾條：會使感染加重。不能忽略炎癥的原因。會引起腎上腺皮質(zhì)功能低下。停藥時會發(fā)生反跳。對應(yīng)激的反應(yīng)會減弱。會引起激素代謝的異常。不良反應(yīng)少見或罕見不良反應(yīng)過敏反應(yīng)心絞痛急性胰腺炎類固醇肌病股骨頭缺血性壞死肺動脈栓塞腸道出血腎鈣化和腎結(jié)石糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）

——副作用1.停藥時出現(xiàn)的不良反應(yīng)：

?醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全?撤藥綜合癥?反跳現(xiàn)象

庫欣綜合征患者111糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）

——副作用

2.醫(yī)源性Cushing綜合征：

?全身用藥2周內(nèi)就可出現(xiàn)下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）抑制?腎上腺分泌糖皮質(zhì)激素和雄激素受到抑制?與原發(fā)性cushing綜合征臨床表現(xiàn)基本相同，但無雄激素升高的表現(xiàn)，鹽皮質(zhì)激素升高的表現(xiàn)較輕

糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）

——副作用

3.骨質(zhì)疏松：

?椎體壓縮性骨折，股骨頭壞死?預(yù)防：盡量減藥，及早停藥，補充Ca2+,VitD2等。對絕經(jīng)后婦女建議雌激素替代治療，男性患者加用雄激素替代治。對高?；颊邞?yīng)加用雙磷酸鹽

糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）

——副作用

4.誘發(fā)或加重感染：

?機體抵抗力下降，造成葡萄球菌，G-桿菌，真菌，皰疹等感染?原來靜止的結(jié)核病灶，變成活動或擴散?激素治療時容易掩蓋感染癥狀，容易漏診，應(yīng)提高警惕。糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）

——副作用5.誘發(fā)或加重潰瘍?。?癥狀常隱匿，容易忽視?消化道出血或穿孔等并發(fā)癥發(fā)生率較高糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）

——副作用

6.類固醇激素性糖尿病：

?長期大量使用者可發(fā)生類固醇性糖尿病?或使糖尿病有隱型轉(zhuǎn)變?yōu)轱@性，或使原有糖尿病惡化。

糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）

——副作用7.誘發(fā)精神癥狀：

?癥狀可表現(xiàn)為失眠、欣快、激動、幻覺、精神紊亂等?須注意與原發(fā)疾病，如狼瘡腦病的鑒別8.其他：如眼部并發(fā)癥，心血管并發(fā)癥，傷口愈合困難等糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）

——副作用

警示：(1)激素的不良反應(yīng)與每日劑量、減量速度和治療時間有關(guān)。

(2)用藥要個體化，要注意觀察病人可能出現(xiàn)的副反應(yīng)，主動預(yù)防可能出現(xiàn)的副作用，注意加強對病人的宣教。糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）

——禁忌癥（相對）活動性消化道潰瘍嚴重高血壓精神病糖尿病骨質(zhì)疏松青光眼庫興綜合征抗菌藥不能控制的感染等

選擇糖皮質(zhì)激素時參考哪些藥物特性？

生物半衰期鹽皮質(zhì)激素的作用生物等效性制劑的配方及工藝治療費用RheumatologySecrets,2ndeditionBySterlingG.West,MD,FACP,FACR皮質(zhì)激素副作用的防治飲食：少吃甜食，吃清淡食物。增加富鈣飲食如牛奶及奶酪。每天補充適量的維生素如VitD、K、B6及B12。鼓勵病人改變生活方式，戒煙，減少飲酒，參加適量運動。盡可能用小劑量。如有可能，采用隔日給藥法。常用糖皮質(zhì)激素的特點氫化可的松(Hydrocortisone)：副作用大，應(yīng)用較少潑尼松（強的松prednisone）：抗炎作用較強，副作用也非常明顯。故肝功能不良者不宜使用潑尼松龍（強的松龍，prednisolone）：吸收代謝均減慢，作用時間延長，局部應(yīng)用副作用少，適于關(guān)節(jié)腔注射甲潑尼龍（甲強龍，Methylprednisolone）：作用較強而持久。常用糖皮質(zhì)激素的特點去炎松（traimcinolone）：注射作用緩慢而持久，水鈉儲留作用較輕微，但易于出現(xiàn)厭食、體重減輕、潮紅、抑郁等副作用曲安奈德（triamcinoloneacetonide）：作用強而持久，適于關(guān)節(jié)腔注射，長期應(yīng)用可能引起關(guān)節(jié)損害。局部刺激作用較大，可引起注射部位疼痛地塞米松（dexamethasone）：作用強，幾乎