作用及血液及造血系統(tǒng)藥

第27章

作用于血液及造血器官的藥物

chapter

27

Drugsactingonthebloodandtheblood-formingorgans

第一節(jié)抗凝血藥第二節(jié)抗血小板藥第三節(jié)纖溶藥第四節(jié)止血藥第五節(jié)抗貧血藥第六節(jié)血容量擴(kuò)充藥主要內(nèi)容凝血過程演示一、血液凝固凝血酶原激活物〔Ⅹa,Ⅴa,Ca2+〕凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白ⅫⅫaⅪⅪaⅨⅨaⅩⅩaⅩ

IIIⅦaCa2+PF3Ca2+ⅤaPF3Ca2+Ⅷa內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑二、抗凝系統(tǒng)絲氨酸蛋白酶抑制劑〔ATⅢ〕肝素蛋白質(zhì)C三、纖溶系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)組成：纖溶酶原，纖溶酶，纖溶酶原激活物和纖溶酶原抑制物。過程：纖溶酶原纖溶酶纖維蛋白原,纖維蛋白降解物第一節(jié)抗凝血藥分類：體外抗凝血藥：枸櫞酸鈉肝素體內(nèi)抗凝血藥：雙香豆素肝素〔抗血栓形成〕一、肝素〔heparin〕

[體內(nèi)過程]

1.帶大量陰電荷的大分子2.由分子量不均一的組分組成3.口服不吸收，常靜脈給藥4.肌注可引起局部刺激和出血5.抗凝活性t1/2隨給藥劑量增加而延長藥理作用1.抗凝機(jī)制：加強(qiáng)ATⅢ的抗凝活性，加速凝血酶及多種凝血因子〔Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa〕的滅活。ATⅢ：主要滅活Ⅱa和Xa，也滅活Ⅸa、Ⅺa、Ⅻa、激肽釋放酶和纖溶酶等肝素－ATⅢ-IIa

復(fù)合物Ⅱa+

+

ATⅢ肝素－ATⅢ復(fù)合物肝

素特點(diǎn)：①口服無效，靜脈、皮下給藥。②體內(nèi)、體外均有效。③作用迅速強(qiáng)大。④分子長短影響抗凝血活性。

2.降血脂作用3.抗炎作用4.抗血管內(nèi)膜增生5.抑制血小板聚集臨床應(yīng)用1.血栓栓塞性疾病2.彌散性血管內(nèi)凝血〔DIC)3.防治心梗、腦梗及外周靜脈術(shù)后血栓形成4.體外抗凝不良反響1.自發(fā)性出血輕度：停藥即可重度：：靜脈緩慢注射硫酸魚精蛋白2.血小板減少癥〔5%-6%〕3.其他如骨質(zhì)疏松和自發(fā)性骨折皮疹和發(fā)熱等低分子量肝素(LMWH)Lowmolacularweightheparin特點(diǎn)〔與普通肝素相比〕：1.出血危險(xiǎn)減少2.不易引起血小板減少3.t1/2長，給藥次數(shù)少。二、香豆素類抗凝藥coumarins香豆素類雙香豆素〔dicoumarol)華法林(warfarin〕醋硝香豆素〔acenocoumarol〕作用機(jī)制

VitK的拮抗劑，競爭性對抗VitK參與的凝血因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Xa的生物合成。

凝血酶前體凝血酶

氫醌型維生素K環(huán)氧型維生素Kg-羧化酶維生素K環(huán)氧化復(fù)原酶香豆素類〔－〕抗凝特點(diǎn)：①口服有效。②體內(nèi)有效，體外無效。③起效慢，作用時(shí)間長。④血漿蛋白結(jié)合率高。

臨床應(yīng)用：防治血栓栓塞性疾病優(yōu)點(diǎn)：口服有效，作用時(shí)間長缺點(diǎn)：慢、作用持久，劑量不易控制不良反響1.自發(fā)性出血治療：停藥，緩慢注射VitK，嚴(yán)重者輸新鮮血。2.胃腸反響、過敏等。

第二節(jié)抗血小板藥一、環(huán)氧化酶抑制藥

阿司匹林aspirin

花生四烯酸

環(huán)內(nèi)過氧化物TXA2阿司匹林PGI2合成酶環(huán)加氧酶TXA2合成酶PGI2〔－〕利多格雷〔ridogrel)1.抑制TXA2合成酶作用強(qiáng)，阻斷TXA2受體作用中等2.對血小板血栓和冠脈血栓作用強(qiáng)于阿司匹林和水蛭素。3.不良反響輕。雙嘧達(dá)莫〔潘生丁〕dipyridamol機(jī)制1.增加血小板內(nèi)cAMP濃度2.增加PGI2活性3.抑制腺苷再攝取4.輕度抑制血小板環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶TXA2合成酶雙嘧達(dá)莫〔－〕PGI2PGI2合成酶花生四烯酸PG過氧化物TXA2ATP

cAMP5’-AMP腺苷酸環(huán)化酶磷酸二酯酶雙嘧達(dá)莫〔－〕〔＋〕〔＋〕噻氯匹啶〔ticlopidine)抑制各種原因引起的血小板聚集，強(qiáng)效的血小板抑制劑機(jī)制：干擾血小板膜受體與纖維蛋白原的結(jié)合。預(yù)防腦中風(fēng)，療效優(yōu)于阿司匹林第三節(jié)纖溶藥(fibrinolytics)鏈激酶〔streptokinase,SK〕尿激酶〔urokinase,UK〕組織型纖溶酶原激活物〔t-PA〕阿尼普酶〔anistreplase〕纖溶酶原

纖溶酶

纖維蛋白溶解產(chǎn)物t-PA，SK,UK〔＋〕纖溶系統(tǒng)的激活與抑制示意圖纖維蛋白原

纖維蛋白

降解產(chǎn)物

降解產(chǎn)物纖溶酶

纖溶酶原SK鏈激酶〔SK〕作用機(jī)制：臨床應(yīng)用：治療血栓栓塞性疾病：對新形成的血栓療效好，對形成已久的血栓療效差。不良反響：出血，注射對羧基芐胺對抗。過敏。尿激酶〔UK〕1.抗凝作用機(jī)制：直接激活纖溶酶原→纖溶酶。2.無抗原性,過敏反響發(fā)生率<鏈激酶3.價(jià)格高，用于對SK過敏者。組織型纖溶酶原激活物〔tissue-typeplasminogenactivator)機(jī)制：促進(jìn)纖溶酶原→纖溶酶→抗凝血。對血栓部位有選擇性，出血發(fā)生率相對較少。第四節(jié)止血藥VitK抗纖維蛋白溶解劑：氨甲苯酸〔aminomethylbenzoic,PAMBA)氨甲環(huán)酸〔tramexamicacid,AMCHA)維生素K藥理作用：作為羧化酶的輔酶在肝臟內(nèi)參與因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X的合成

使之具有活性

與Ca2+結(jié)合，再連接磷脂

發(fā)揮正常凝血作用。臨床應(yīng)用凝血酶原過低所致出血對抗抗凝藥〔香豆素類〕所致出血預(yù)防長期使用廣譜抗生素所致維生素K缺乏患者不良反響K1靜注過快：出現(xiàn)面部潮紅、呼吸困難、胸痛、虛脫等大劑量K3：對新生兒、早產(chǎn)兒發(fā)生溶貧及高膽紅素血癥、黃疸纖溶抑制藥氨甲苯酸、氨甲環(huán)酸

1.競爭抑制纖溶酶原激活因子。2.用于纖溶亢進(jìn)引起出血。3.過量可致血栓形成。

第五節(jié)抗貧血藥缺鐵性貧血巨幼紅細(xì)胞性貧血再生障礙性貧血溶血性貧血貧血類型貧血：平原地區(qū)成年男性Hb<120g/L，RBC<4.5*1012/L和〔或〕HCT<0.42；女性Hb<110g/L、RBC<4.0*1012/L和〔或〕HCT<0.37；為貧血。是多種不同原因或疾病引起的一種病癥。缺鐵性貧血的臨床表現(xiàn)：1.頭暈、頭痛、面色蒼白、乏力、心悸、活動(dòng)后氣短2.兒童青少年發(fā)育緩慢、智商低、異食癖3.毛發(fā)枯槁、指甲扁平、反甲巨幼細(xì)胞性貧血：葉酸和〔或〕VitB12缺乏引起的細(xì)胞核DNA合成障礙所致貧血。臨床表現(xiàn)：1.除貧血一般病癥〔乏力、活動(dòng)后心悸、氣短〕外，有輕度黃疸。2.腹脹、便秘或腹瀉，牛肉舌。3.手腳對稱性麻木、深感覺障礙。再生障礙性貧血：是一組由于化學(xué)〔引起骨髓抑制的藥物、苯〕、物理〔X線、鐳、放射性核素〕、生物因素〔病毒性肝炎、嚴(yán)重感染〕及不明原因引起的骨髓造血功能衰竭，以造血干細(xì)胞損傷，外周血全血細(xì)胞減少為特征的疾病。臨床表現(xiàn)：貧血、出血、感染。治療：對癥，雄激素，免疫抑制劑，造血細(xì)胞因子，骨髓移植。鐵劑

(ironpreparations)來源：外源性鐵：植物如海帶、木耳、香菇、豆類動(dòng)物如瘦肉、蛋、肝內(nèi)源性鐵：衰老和破壞的紅細(xì)胞缺鐵原因:1、需要量增多而攝入缺乏2、吸收不良：胃十二指腸次切術(shù)長期嚴(yán)重腹瀉等。3、失血體內(nèi)過程：吸收部位：以Fe2+在十二指腸和空腸上段。促進(jìn)吸收胃酸、VitC、復(fù)原性物質(zhì)阻礙吸收胃酸缺乏、抗酸藥高磷、高鈣、鞣酸四環(huán)素轉(zhuǎn)運(yùn)：

需轉(zhuǎn)鐵蛋白，與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體結(jié)合后進(jìn)入胞內(nèi)人類通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體和鐵蛋白的表達(dá)控制鐵的吸收排泄：

脫落腸粘膜細(xì)胞、膽汁、尿液、汗液

作用：構(gòu)成血紅蛋白、肌紅蛋白、一些酶的重要成分臨床應(yīng)用：

治療缺鐵性貧血注意：待Hb正常后再半量服2-3月

硫酸亞鐵枸櫞酸鐵銨右旋糖酐鐵常用藥物不良反響：胃腸道刺激癥口服鐵劑便秘急性中毒〔1g/次以上〕壞死性腸炎處理：磷酸鹽、碳酸鹽溶液洗胃，去鐵銨解毒葉酸〔folicacid〕藥理作用:體內(nèi)轉(zhuǎn)化為四氫葉酸后,與多種一碳單位結(jié)合成四氫葉酸類輔酶，傳遞一碳單位,參與多種生化代謝。

葉酸缺乏

巨幼紅細(xì)胞性貧血.

●機(jī)體需要量增加:

妊娠、嬰兒期、小兒偏食、蒸煮不當(dāng)→可引起葉酸大量破壞。

●

長期應(yīng)用葉酸對抗劑：

甲氨喋呤、乙胺嘧啶、甲氧芐氨嘧啶缺乏原因臨床應(yīng)用

1、各種原因引起的巨幼貧

輔以VitB12。

2、抗葉酸藥所致巨幼貧

用甲酰四氫葉酸鈣3、惡性貧血

葉酸只能糾正血象，主用B12。VitB12體內(nèi)過程：VitB12與“內(nèi)因子〞結(jié)合，在空腸吸收。缺乏的原因：1、需要量增加2、吸收障礙“內(nèi)因子〞缺乏引起惡性貧血[藥理作用]1、參與葉酸的循環(huán)利用2、參與神經(jīng)髓鞘脂質(zhì)的合成缺乏時(shí)出現(xiàn)：1、巨幼紅細(xì)胞的貧血2、神經(jīng)損害的病癥5-甲基四氫葉酸

四氫葉酸維生素B12甲基維生素B12甲硫氨酸同型半胱氨酸甲基丙二酰CoA琥珀酰CoA脫氧腺苷B12琥珀酰CoA進(jìn)入正常的三羧酸循環(huán)，假設(shè)維生素B12缺乏甲基丙二酰CoA積聚，導(dǎo)致脂肪酸的異常合成，影響神經(jīng)髓鞘脂質(zhì)的合成，出現(xiàn)神經(jīng)病癥。臨床應(yīng)用惡性貧血及其他巨幼貧，與葉酸合用

神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肝病等輔助治療第六節(jié)造血生長因子紅細(xì)胞生成素〔erythropoietin,EPO〕粒細(xì)胞集落刺激因子〔G-CSF，granulocytecolonystimulating)粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF,granulocytemacrophagecolonystimulating)紅細(xì)胞生成素〔EPO〕1.增加紅細(xì)胞和血紅蛋白2.對多種原因引起的貧血有效3.主要不良反響：與紅細(xì)胞快速增加血粘滯度增高有關(guān)的高血壓，血凝增強(qiáng)等。粒細(xì)胞集落刺激因子

臨床藥物：非格司亭1.增加中性粒細(xì)胞數(shù)并增強(qiáng)其功能2.用于骨髓移植及腫瘤化療后嚴(yán)重中3.粒細(xì)胞缺乏癥。4.可致輕、中度骨痛，靜脈炎等。粒細(xì)胞／巨噬細(xì)胞集落刺激因子臨床藥物：沙格司亭