ICH-Q6A質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：新原料藥和新藥制劑的檢測(cè)方法和認(rèn)可限度：化學(xué)物質(zhì)課件

QQ6A

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：新原料藥和新藥制劑的檢測(cè)方法和認(rèn)可限度：化學(xué)物質(zhì)QQQ6A 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：新原料藥和新藥制劑的檢測(cè)方法和認(rèn)可限度：目錄目錄1.基本概要?

目的建立新原料藥和新藥制劑的全球性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。它為化學(xué)合成的新原料藥及其制劑檢測(cè)方法的選擇、檢測(cè)限度的制定和論證提供了指導(dǎo)。1.基本概要?目的1.基本概要?

范圍只適用于申請(qǐng)上市的新藥制劑（包括復(fù)方制劑）或原料藥，合成及半合成抗生素和低分子合成肽。不涵蓋臨床研究階段的藥物、高分子肽、多肽、生物/生物技術(shù)制品、放射藥物、發(fā)酵制品、寡聚核苷酸、草藥和來源于動(dòng)植物的粗制品。劑型包括固體口服制劑、液體口服制劑和非腸道用制劑，吸入劑、局部用藥制劑和透皮制劑。1.基本概要?范圍1.基本概要?

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)由一系列的檢測(cè)項(xiàng)目、分析方法參考和認(rèn)可限度組成，認(rèn)可限度以限度值、范圍或其他描述來表示。“符合標(biāo)準(zhǔn)”是指原料藥和制劑按照給定的方法檢測(cè)，結(jié)果符合認(rèn)可限度。

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是重要的質(zhì)量指標(biāo)，它由生產(chǎn)商提出和論證，由管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)并作為批準(zhǔn)產(chǎn)品的依據(jù)。1.基本概要?質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1.基本概要貨架期標(biāo)準(zhǔn)放行標(biāo)準(zhǔn)定義注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，即法定標(biāo)準(zhǔn)；穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)?zāi)┢谛柽_(dá)到的標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)目的確保產(chǎn)品在有效期內(nèi)質(zhì)量符合安全有效要求為藥品放行后質(zhì)量能夠符合貨架期標(biāo)準(zhǔn)增加一定的保險(xiǎn)系數(shù)依據(jù)基于安全有效性考慮基于多批工藝穩(wěn)定后產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗(yàn)數(shù)據(jù)及長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)舉例注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)物質(zhì)為＜1.0%，放行標(biāo)準(zhǔn)為＜0.5%1.基本概要貨架期標(biāo)準(zhǔn)放行標(biāo)準(zhǔn)定義注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，即法定標(biāo)準(zhǔn)；穩(wěn)1.基本概要指投放市場(chǎng)前對(duì)預(yù)選批數(shù)或在預(yù)定時(shí)間間隔進(jìn)行的特定檢測(cè)。實(shí)施定期檢測(cè)的前提是要求未測(cè)定的批次仍符合這一產(chǎn)

品所有的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。如有不符合認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的情況，應(yīng)通報(bào)

有關(guān)管理機(jī)構(gòu)；若試驗(yàn)結(jié)果證明需恢復(fù)常規(guī)試驗(yàn)，則需進(jìn)行逐批釋放試驗(yàn)。定期檢測(cè)1.基本概要指投放市場(chǎng)前對(duì)預(yù)選批數(shù)或在預(yù)定時(shí)間間隔進(jìn)行的特定1.基本概要指在原料藥和制劑生產(chǎn)過程中進(jìn)行的檢驗(yàn)，而不屬于出廠前正式批檢測(cè)。某些生產(chǎn)過程中的檢測(cè)，僅僅是為了在某一操作范圍內(nèi)

調(diào)節(jié)工藝參數(shù)，如包衣前片芯的硬度、脆碎度及片重。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范中一般不包括這些檢測(cè)項(xiàng)目。過程檢測(cè)1.基本概要指在原料藥和制劑生產(chǎn)過程中進(jìn)行的檢驗(yàn)，而不屬于出1.基本概要指在檢測(cè)某個(gè)項(xiàng)目時(shí)，它與法定方法相比，在控制原料

藥或制劑質(zhì)量的程度上相當(dāng)或者更好。如：片劑在生產(chǎn)中不降解，放行時(shí)可用光譜法來代替法定的色譜法。但貨架壽命期間的產(chǎn)品仍應(yīng)以色譜法來檢測(cè)其是否符合認(rèn)可限度。可替代的方法1.基本概要指在檢測(cè)某個(gè)項(xiàng)目時(shí)，它與法定方法相比，在控制原料2.指導(dǎo)原則2.指導(dǎo)原則質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?

內(nèi)容包括放行和生產(chǎn)過程中的檢測(cè)項(xiàng)目、定期檢測(cè)和其他不必每批檢驗(yàn)的檢測(cè)。申報(bào)者應(yīng)申明檢測(cè)項(xiàng)目的必要性，并對(duì)實(shí)際的檢測(cè)頻次進(jìn)行論證和說明。不是每批必檢的情況下，應(yīng)保證原料藥或制劑一旦被檢測(cè)，其結(jié)果應(yīng)符合認(rèn)可限度。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?內(nèi)容質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?

確立和論證考慮穩(wěn)定性批次和生產(chǎn)規(guī)模放大驗(yàn)證批次的檢測(cè)結(jié)果。

若計(jì)劃有多個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)所，充分考慮所有這些場(chǎng)所獲得的數(shù)據(jù)。若根據(jù)一個(gè)有代表性場(chǎng)所的數(shù)據(jù)來制定檢驗(yàn)項(xiàng)目和

認(rèn)可限度，那么各個(gè)其他生產(chǎn)場(chǎng)所生產(chǎn)出來的產(chǎn)品均應(yīng)符合該標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?確立和論證考慮穩(wěn)定性批次和生產(chǎn)規(guī)模放大驗(yàn)證批次質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?

確立和論證最初提出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)對(duì)每一個(gè)檢測(cè)方法和認(rèn)可限度進(jìn)行論證。論證包括有關(guān)的研究開發(fā)數(shù)據(jù)、藥典標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)數(shù)據(jù)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究的結(jié)果。應(yīng)考慮分析方法和生產(chǎn)可能波動(dòng)的合理范圍。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?確立和論證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?

確立和論證若用其他替代的方法，申報(bào)者應(yīng)論證其合理性。論證應(yīng)以新原料藥的合成和制劑生產(chǎn)過程中獲得的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。

對(duì)某一給定方法或認(rèn)可限度的論證，可以考慮理論偏差，但應(yīng)由所得的實(shí)際結(jié)果來決定使用哪種方法。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?確立和論證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?

確立和論證以圖表形式呈報(bào)試驗(yàn)結(jié)果有助于合理評(píng)價(jià)各項(xiàng)目的認(rèn)可限度。呈報(bào)的試驗(yàn)結(jié)果中應(yīng)包括研究開發(fā)階段的數(shù)據(jù)，還應(yīng)包

括采用擬上市工藝生產(chǎn)的新原料藥或新藥制劑獲得的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?確立和論證常規(guī)檢測(cè)?

鑒別? 鑒別試驗(yàn)對(duì)原料藥應(yīng)具有專屬性。? 如果新原料藥是鹽，那么對(duì)每個(gè)離子都應(yīng)該有專屬的鑒別試驗(yàn)，還應(yīng)該有一個(gè)對(duì)鹽本身的專屬性試驗(yàn)。? 具光學(xué)活性的新原料藥，也需要進(jìn)行專屬性鑒別或手性含量測(cè)定。? 制劑的鑒別試驗(yàn)還應(yīng)包括其所含的新原料藥的鑒別。常規(guī)檢測(cè)?鑒別? 鑒別試驗(yàn)對(duì)原料藥應(yīng)具有專屬性。? 如果新常規(guī)檢測(cè)?

含量選擇專屬性強(qiáng)、能反映產(chǎn)品穩(wěn)定性能的方法。注：若認(rèn)為含量測(cè)定采用非專屬的方法是可行的，則需用另一種分析方法補(bǔ)充完善其專屬性。常規(guī)檢測(cè)?含量常規(guī)檢測(cè)?

雜質(zhì)新原料藥降解產(chǎn)生的有機(jī)雜

質(zhì)和新藥制劑在生產(chǎn)過程中產(chǎn)

生的雜質(zhì)均應(yīng)在新藥制劑中檢

測(cè)。應(yīng)對(duì)單個(gè)的特定降解產(chǎn)物

及總的降解產(chǎn)物的限度進(jìn)行規(guī)定。合成中生成的雜質(zhì)在原料的

檢測(cè)中得到控制，因此不包括

在制劑總雜質(zhì)限度中。但是當(dāng)

工藝雜質(zhì)同時(shí)也是降解物時(shí)，

應(yīng)監(jiān)測(cè)其量并列入到總降解產(chǎn)物的限度中。常規(guī)檢測(cè)?雜質(zhì)新原料藥降解產(chǎn)生的有機(jī)雜質(zhì)和新藥制劑在生產(chǎn)專屬檢測(cè)1、物理化學(xué)性質(zhì)2、粒徑3、多晶型4、新手性原料藥檢測(cè)5、水分6、無機(jī)雜質(zhì)7、微生物限度專屬檢測(cè)1、物理化學(xué)性質(zhì)4、新手性原料藥檢測(cè)物理化學(xué)性質(zhì)如水溶液的pH、熔點(diǎn)/熔距、折光系數(shù)。這類檢測(cè)項(xiàng)目的設(shè)立取決于新原料藥的物理性質(zhì)及其預(yù)期用途。粒徑對(duì)一些要制成固體制劑或混懸制劑的新原料藥，粒徑大小可能會(huì)影響溶出速率、生物利用度或穩(wěn)定性，應(yīng)用適當(dāng)方法測(cè)定粒徑及粒徑分布，并建立認(rèn)可限度。物理化學(xué)性質(zhì)如水溶液的pH、熔點(diǎn)/熔距、折光系數(shù)。多晶型多晶型包括溶劑化物或水合物和無定型物。

新原料藥以不同晶型存在，不同晶型物理性質(zhì)不同。有些情況下，晶型不同會(huì)影響新藥制劑的質(zhì)量或功效。如果已證明存在不同晶型且不同晶型會(huì)影響制劑的功

效、生物利用度或穩(wěn)定性，應(yīng)將多晶型的含量測(cè)定作為一個(gè)檢測(cè)項(xiàng)目。多晶型多晶型包括溶劑化物或水合物和無定型物。新原料藥以不同新手性原料藥檢測(cè)原料藥是否為手性化合物不需要手性的鑒別、含量和雜質(zhì)的試驗(yàn)考慮是否需要在原料藥放行標(biāo)準(zhǔn)中鑒定手性是并且是單個(gè)對(duì)映體原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中需制訂：手性鑒別、手性含量測(cè)定、對(duì)映異構(gòu)體制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中需制訂：手性含量測(cè)定、對(duì)映異構(gòu)體否是并且是外消旋體新手性原料藥檢測(cè)原料藥是否為手性化合物不需要手性的鑒別新手性原料藥檢測(cè)原料藥手性含量測(cè)定或?qū)τ丑w雜質(zhì)檢查可替代手性鑒別試驗(yàn)。

非手性含量測(cè)定結(jié)合另一對(duì)映體的控制方法，可替代手性含量測(cè)定。原料藥中另一對(duì)映體的量可從手性含量測(cè)定數(shù)據(jù)或者其他方法中得到。

在制定制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，若證明制劑在生產(chǎn)和最終產(chǎn)品的貯藏期間不會(huì)發(fā)生消旋化，可不進(jìn)行制劑的立體特異性檢測(cè)。新手性原料藥檢測(cè)原料藥手性含量測(cè)定或?qū)τ丑w雜質(zhì)檢查可替代手性水分若已知新原料藥易吸濕或吸濕后降解，或原料藥含結(jié)晶水，

則此項(xiàng)檢測(cè)是必要的?？梢愿鶕?jù)結(jié)合水的多少或吸濕的數(shù)據(jù)來確定認(rèn)可限度。無機(jī)雜質(zhì)在開發(fā)階段就應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝考慮是否需要制定對(duì)無機(jī)雜質(zhì)（如：催化劑）的檢測(cè)。硫酸鹽灰分/熾灼殘?jiān)臋z測(cè)方法和認(rèn)可限度應(yīng)參照藥典要求。水分若已知新原料藥易吸濕或吸濕后降解，或原料藥含結(jié)晶水， 則微生物限度需規(guī)定需氧菌、酵母和霉菌總數(shù)以及不得檢出的特定致病菌。應(yīng)根據(jù)經(jīng)驗(yàn)和已有數(shù)據(jù)確定生產(chǎn)過程中的抽樣頻次或時(shí)間點(diǎn)。應(yīng)根據(jù)原料藥性質(zhì)、生產(chǎn)方式和制劑預(yù)期用途確定微生物檢測(cè)的種類和認(rèn)可限度例如，對(duì)于無菌原料藥應(yīng)設(shè)定無菌檢測(cè)，對(duì)于用于注射劑的原料藥，要設(shè)定細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)。微生物限度需規(guī)定需氧菌、酵母和霉菌總數(shù)以及不得檢出的特定致病新藥制劑1固體口服制劑3非腸道給藥制劑2液體口服制劑新藥制劑1固體口服制劑3非腸道給藥制劑2液體口服制劑新藥制劑固體口服試劑液體口服制劑非腸道給藥制劑單位劑量均勻度水分微生物限度溶出度不溶性微粒崩解pH硬度/脆碎度 滲出物新藥制劑固體口服試劑液體口服制劑非腸道給藥制劑單位劑量均勻度新藥制劑液體口服制劑非腸道給藥制劑防腐劑抗氧劑粒徑分布再分散性重新溶解時(shí)間乙醇含量滲透壓流體學(xué)特性無菌細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原給藥系統(tǒng)功能性試驗(yàn)新藥制劑液體口服制劑非腸道給藥制劑防腐劑抗氧劑粒徑分布再分散新藥制劑?

單位劑量均勻度包括制劑的重量差異和制劑中活性成分的含量均勻度兩種概念。

通常質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中只列入其中之一，而不同時(shí)包括兩項(xiàng)。對(duì)于超過了允許用重量差異檢驗(yàn)均勻度的界限的制劑采用重量差異檢查時(shí)，申報(bào)者應(yīng)該在藥物開發(fā)階段就證明制劑是足夠均勻的。新藥制劑?單位劑量均勻度包括制劑的重量差異和制劑中活性成新藥制劑?

微生物限度微生物限度試驗(yàn)是GMP的特性之一，同時(shí)也是一種質(zhì)量保證的手段。

一般來說，制劑要進(jìn)行該項(xiàng)檢測(cè)，除非其所用原輔料在生產(chǎn)前已檢測(cè)過，并且已經(jīng)有效驗(yàn)證在生產(chǎn)過程中，不會(huì)再被微生物污染或微生物不會(huì)增殖。新藥制劑?微生物限度微生物限度試驗(yàn)是GMP的特性之一，同新藥制劑?

溶出度對(duì)于普通制劑，若溶出度顯著影響生物利用度，設(shè)置的限度要求應(yīng)能剔除生物利用度不好的批次。若處方和工藝的改變顯著影響溶出度，

而這些改變又不能用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的其他項(xiàng)目來控制，也應(yīng)采用能區(qū)分

這些變化的溶出試驗(yàn)條件。對(duì)于緩釋制劑，若可獲得不同釋放速率處方的人體生物利用度數(shù)據(jù)，則可根據(jù)體

內(nèi)/體外相關(guān)性來設(shè)置認(rèn)可限度；若沒有這些數(shù)據(jù)，且藥物釋放與體外試驗(yàn)條件呈依賴關(guān)系時(shí)，則應(yīng)根據(jù)已獲得的批次數(shù)據(jù)來建立認(rèn)可限度。新藥制劑?溶出度新藥制劑?

崩解度只有固體口服制劑有崩解的項(xiàng)目檢測(cè)。對(duì)于在生理范圍內(nèi)

屬于高溶解性的原料藥（在pH1.2～6.8，“劑量”除以“溶解度”

所得的體積小于250ml），若其藥物制劑能快速溶出（在

pH1.2、4.0和6.8條件下，15

分鐘內(nèi)溶出度大于80%），一般可用崩解試驗(yàn)替代溶出度試驗(yàn)。新藥制劑?崩解度新藥制劑?

滲出物若開發(fā)和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明容

器/密閉系統(tǒng)的滲出物始終低于可接受的安全水平，則可刪除該項(xiàng)檢測(cè)。若容器/密閉系統(tǒng)或處方改變，則應(yīng)重新研究。若數(shù)據(jù)證明有必要進(jìn)行檢測(cè)，

對(duì)于用非玻璃容器、玻璃容器

系統(tǒng)帶有非玻璃內(nèi)襯包裝的口服溶液劑，應(yīng)制定容器/密閉系

統(tǒng)組分中滲出物的檢測(cè)和認(rèn)可限度。新藥制劑?滲出物若開發(fā)和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明容器/密閉系統(tǒng)的滲新藥制劑?

防腐劑含量認(rèn)可限度應(yīng)根據(jù)在整個(gè)使用期間和貨架壽命期能保證制劑微生物限度符合要求

的防腐劑含量水平來確定。采用藥典中防腐劑抗微生物有效性試驗(yàn)（效價(jià)）方法，確定防腐劑的最低有效抑菌濃度。放行時(shí)要進(jìn)行防腐劑含量測(cè)定。在某些情況下，過程檢測(cè)可代替放行檢測(cè)，但仍應(yīng)將其認(rèn)可限度列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。盡管質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中通常包括防腐劑的含量測(cè)定，但在開發(fā)階段、規(guī)模放大階段和整個(gè)貨架壽命期都應(yīng)證明防腐劑的有效性。新藥制劑?防腐劑含量放行時(shí)要進(jìn)行防腐劑含量測(cè)定。在某些情況新藥制劑?

抗氧劑含量放行時(shí)要進(jìn)行抗氧劑含量測(cè)定。在某些情況下，若有數(shù)據(jù)支持，貨架期標(biāo)準(zhǔn)中

可不制訂抗氧劑含量測(cè)定，抗氧劑含量測(cè)定的過程檢測(cè)可替代放行檢測(cè)，但限度要求仍應(yīng)制訂在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。若僅進(jìn)行放行檢驗(yàn)，則無論是生產(chǎn)工藝還是容器/

密閉系統(tǒng)發(fā)生改變，都應(yīng)對(duì)

“僅進(jìn)行放行檢驗(yàn)”進(jìn)行重新論證。新藥制劑?抗氧劑含量新藥制劑?

粒徑分布放行時(shí)應(yīng)進(jìn)行粒度分布測(cè)定。根

據(jù)制劑開發(fā)時(shí)的數(shù)據(jù)，經(jīng)論證后，

該檢測(cè)可作為生產(chǎn)過程中的檢測(cè)。

若開發(fā)階段已證明產(chǎn)品始終保持快

速釋放特征，則質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中可不列入粒徑分布檢測(cè)。經(jīng)過充分論證，粒徑分布檢測(cè)可代替溶出度檢測(cè)