藥物對心血管系統(tǒng)的毒性作用-課件

第九章

藥物對心血管系統(tǒng)的毒性作用第九章

藥物對心血管系統(tǒng)的毒性作用心血管系統(tǒng)的組成一、概述心血管系統(tǒng)的組成一、概述新藥臨床前一般藥理學(xué)研究內(nèi)容的要求，主要體現(xiàn)在：1、精神神經(jīng)系統(tǒng)2、心血管系統(tǒng)心率、心電、血壓。綜合評價藥物對心血管系統(tǒng)的影響。3、呼吸系統(tǒng)新藥臨床前一般藥理學(xué)研究內(nèi)容的要求，主要體現(xiàn)在：心肌細胞的結(jié)構(gòu)特點：與骨骼肌相比，有更多的線粒體。心肌易受影響的兩個機制：1、能量的利用：2、細胞內(nèi)鈣離子的移動：

心肌細胞的結(jié)構(gòu)特點：心肌易受影響的兩個機制：二、毒性作用（一）、動脈粥樣硬化（二）、心肌炎（三）、心包炎（四）、心肌?。ㄎ澹?、對核酸合成的影響（六）、心跳驟停（七）、心律失常（八）、心肌缺血與心肌梗死（九）、心瓣膜損害（十）、心絞痛（十一）、血管病變（十二）、高血壓癥（十三）、低血壓癥（十四）、尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速二、毒性作用（一）、動脈粥樣硬化心肌毒性作用·心肌炎·心包炎·心肌病·對核酸合成的影響·心跳驟停·心瓣膜損害·心肌缺血與心肌梗死·心絞痛血管毒性作用·動脈粥樣硬化·血管病變·高血壓癥·低血壓癥心律失?！ば穆墒С！ぜ舛伺まD(zhuǎn)性室性心動過速二、毒性作用心肌毒性作用血管毒性作用心律失常二、毒性作用心肌炎心肌炎（myocarditis）：是由各種原引起的心肌局限性或彌漫性炎癥。主要包括病毒、細菌、寄生蟲、免疫反應(yīng)性心肌炎。心肌炎藥物可引起變態(tài)反應(yīng)性心肌炎，如磺胺、青霉素、四環(huán)素、鏈霉素、金霉素、保泰松、消炎痛、抗抑郁藥（阿密曲替林）及抗癲癇藥（苯妥英鈉）等。病變主要累及左心室、室間隔、常為間質(zhì)性心肌炎，使心肌細胞壞死、淋巴細胞、漿細胞和嗜酸性粒細胞的浸潤。藥物可引起變態(tài)反應(yīng)性心肌炎，如磺胺、青霉素、四環(huán)素、鏈霉素、心包炎·藥物性狼瘡時，也有心包炎局部表現(xiàn)。·任何能引起心肌炎的藥物也能引起心包炎?！で嗝顾剡^敏。·甲基麥角胺和普拉洛爾（心得寧）：心包纖維化心包炎心肌病啤酒性心肌病

鈷：啤酒的發(fā)泡穩(wěn)定劑嚴重的致死性心肌病機制：1、干擾三羧酸循環(huán)

2、鈣在線粒體內(nèi)的蓄積鈷為人體必需的微量元素之一。構(gòu)成維生素B12的成分之一。心肌病鈷為人體必需的微量元素之一。對核酸合成的干擾抗腫瘤藥：阿霉素、柔紅霉素、多柔比星、環(huán)磷酰胺、5氟尿嘧啶。臨床表現(xiàn)：心衰柔紅霉素：對心臟有直接毒性對核酸合成的干擾心跳驟停原發(fā)性：直接或間接作用于心臟的藥物如奎尼丁、洋地黃、依米丁、巴比妥類、氯喹、普魯卡因酰氨、麻醉劑、安眠藥、氨茶堿等，中毒后都能引起不同程度的心肌損害，嚴重時心跳驟停。繼發(fā)性：青霉素的過敏性休克等。其他：高血壓和低血壓等心跳驟停心瓣膜損害1、甲基麥角胺：5-HT拮抗藥、用于偏頭痛的治療。不良反應(yīng)：心內(nèi)膜纖維化、心肌梗死、心瓣膜損害。每日藥量和每周總藥量有限制。2、芬氟拉明、芬特明：食欲抑制劑?？芍露獍?、主動脈瓣、三尖瓣疾病。病人出現(xiàn)二尖瓣拉長、增厚、變白和發(fā)亮。

心瓣膜損害心絞痛、心肌缺血與心肌梗死?

心絞痛是冠狀動脈供血不足、心肌暫時缺血和缺氧所引起的癥狀，是冠心病的主要臨床表現(xiàn)。?

其誘發(fā)因素頗多。?

藥物包括治療心絞痛的藥物，由于自身的藥理作用或應(yīng)用不當(dāng)（劑量過大或驟然停藥）也可引起心絞痛。心絞痛、心肌缺血與心肌梗死導(dǎo)致心絞痛的藥物：1.硝酸甘油是治療和預(yù)防心絞痛的首選藥物。用量過大：加劇心絞痛。長期或大量使用，驟然減量或停藥可誘發(fā)心絞痛、急性心肌梗死和猝死。導(dǎo)致心絞痛的藥物：2.鈣拮抗劑·作用機制：Ca2+內(nèi)流阻滯劑；降低血壓，增加冠狀動脈血供，抑制心肌收縮、降低心肌耗氧量；·長期應(yīng)用可使細胞內(nèi)鈣耗竭，突然停藥可使鈣進入細胞內(nèi)增加，引起冠狀動脈及全身血管痙攣。導(dǎo)致心絞痛的藥物：2.鈣拮抗劑·作用機制：Ca2+內(nèi)流阻滯劑；導(dǎo)致心絞痛的藥物3.血管擴張藥·藥物：潘生丁、心可定、罌粟堿、氨茶堿、維拉帕米；·擴張小血管，血流再分配，有擴冠和降壓的作用；·正常小動脈擴張較缺血區(qū)小動脈明顯，能誘發(fā)或加重心絞痛。導(dǎo)致心絞痛的藥物：3.血管擴張藥導(dǎo)致心絞痛的藥物：4.乙酰水楊酸（ASA、阿司匹林）小劑量：抑制血小板環(huán)氧酶→減少血小板中血栓素A2(TXA2）的生成→影響血小板的聚集及抗血栓形成→抗凝作用。50-100mg/日大劑量：抑制血管壁中PG合成酶→減少前列環(huán)素(PGI2）→促進血栓形成→抗凝作用。4g/日導(dǎo)致心絞痛的藥物：4.乙酰水楊酸（ASA、阿司匹林）導(dǎo)致心絞痛的藥物：5.抗高血壓藥藥物：肼苯達嗪、哌唑嗪、二氮嗪作用：反射性引起交感神經(jīng)興奮性增強降低冠狀動脈灌注壓心肌缺氧誘發(fā)或加重心絞痛導(dǎo)致心絞痛的藥物：5.抗高血壓藥反射性引起交感神經(jīng)興奮性增強降低冠狀動脈灌注壓6.擬交感胺藥冠狀動脈含有大量的a腎上腺素受體，興奮此類受體的藥物能引起冠狀動脈收縮，而誘發(fā)或加重心絞痛例：可卡因

苯丙胺多巴胺導(dǎo)致心絞痛的藥物：6.擬交感胺藥導(dǎo)致心絞痛的藥物：7.抗交感胺藥代表藥：普萘洛爾；作用：b受體阻滯藥；突然停藥心率加快心肌耗氧量增加供氧相對不足心絞痛、心肌梗死、猝死導(dǎo)致心絞痛的藥物：7.抗交感胺藥突然停藥心率加快心肌耗氧量增加供氧相對不足心絞8.洋地黃類增強心肌收縮力興奮副交感神經(jīng)冠狀動脈收縮誘發(fā)心絞痛導(dǎo)致心絞痛的藥物：8.洋地黃類增強心肌收縮力興奮副交感神經(jīng)冠狀動脈收縮誘發(fā)9.雌激素雌激素冠狀動脈平滑肌張力增強增加凝血因子的活性，促進血液凝固誘發(fā)心絞痛（口服避孕藥）導(dǎo)致心絞痛的藥物：9.雌激素雌激素冠狀動脈平滑肌張力增強增加凝血因子的活性吲哚美辛:非選擇性環(huán)氧酶抑制藥，抗炎解熱藥作用比阿斯匹林強，但不良反應(yīng)多?？梢鹦慕g痛和心肌梗死。腦垂體后葉素：長春新堿：二甲麥角新堿：吩噻嗪：10.其他導(dǎo)致心絞痛的藥物：吲哚美辛:非選擇性環(huán)氧酶抑制藥，抗炎解熱藥腦垂體后葉素：新藥臨床前一般藥理學(xué)研究內(nèi)容的要求，主要體現(xiàn)在：1、精神神經(jīng)系統(tǒng)2、心血管系統(tǒng)心率、心電、血壓。綜合評價藥物對心血管系統(tǒng)的影響。3、呼吸系統(tǒng)新藥臨床前一般藥理學(xué)研究內(nèi)容的要求，主要體現(xiàn)在：心絞痛、心肌缺血與心肌梗死?心絞痛是冠狀動脈供血不足、心肌暫時缺血和缺氧所引起的癥狀，是冠心病的主要臨床表現(xiàn)。?其誘發(fā)因素頗多。?藥物包括治療心絞痛的藥物，由于自身的藥理作用或應(yīng)用不當(dāng)（劑量過大或驟然停藥）也可引起心絞痛。心絞痛、心肌缺血與心肌梗死心律失常心律失常（cardiacarrhythmias）：心臟激動的頻率和節(jié)律、激動傳導(dǎo)的順序或速度發(fā)生異常，引起不正常的心臟節(jié)律。心律失常心肌細胞：工作細胞和自律細胞心臟特殊傳導(dǎo)系統(tǒng)肺靜脈主動脈左心房左心室蒲肯野氏房室結(jié)竇房結(jié)右心房右心室心肌細胞：工作細胞和自律細胞肺靜脈主動脈左心房左心室蒲肯野氏心律失常分類（1）竇房結(jié)心律失常：竇性心動過速、竇性心動過緩、竇性停博、竇性心律不齊、竇房阻滯。（2）異位心律：?房性期前收縮、房性心動過速、心房撲動、心房顫動；?室性期前收縮、室性心動過速、心室撲動、心室顫動；?傳導(dǎo)阻滯。心律失常分類關(guān)于藥物致心律失?！し灿须娚碜饔玫乃幬?，如抗心律失常藥、洋地黃毒甙、抗膽堿酯酶藥及抗精神病藥均可致心律失常?！に幬镏滦穆墒СＲ话慵粗钙湔T發(fā)或加重室性心律失常、嚴重者可引起尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速（TdP）及阿斯綜合征（ASS）而猝死?！に幬镏滦穆墒СＪ窃S多藥源性猝死事故的重要原因。關(guān)于藥物致心律失常·凡有電生理作用的藥物，如抗心律失常藥、洋（1）目前臨床應(yīng)用的四類抗心律失常藥都有致心律失常病例。1.抗心律失常藥致心律失常誘發(fā)心律失常的藥物（1）目前臨床應(yīng)用的四類抗心律失常藥都有致心律失常病例。1.表9-1抗心律失常藥分類表9-1抗心律失常藥分類CAST研究抑制心律失常研究Cardiac

Arrhythmia

Suppression

Trial

是一個隨機、設(shè)安慰劑對照組，有美國、加拿大和瑞典三個國家27個中心上百家醫(yī)院參加的臨床試驗。其目的是研究是否抑制心梗后無癥狀性或輕度癥狀的室性心律失常可以降低心律失常引起的死亡率。隨訪期從1987年6月開始，計劃到1992或1993年結(jié)束。由于該試驗過程中，藥物治療組心律失常的死亡率、非心律失常死亡數(shù)和總死亡數(shù)均高于安慰組。不得不提前中止試驗。CAST研究CAST-I：對氟卡胺或恩卡胺的研究；CAST-II：試驗是在終止對氟卡尼或恩卡尼的研究，繼續(xù)對莫雷西嗪的研究。結(jié)果2周小劑量試驗發(fā)現(xiàn)莫協(xié)西嗪治療組也增加死亡率；且長期治療也難有改善存活率的可能性?；颊?1727名患者（730人服用氟卡胺flecainide或

恩卡胺encainide，272人服用莫雷西嗪，725人服用安慰劑）實施期間:1987年6月-1989年4月（CAST1）-1991年8月（CAST2）CAST-I：對氟卡胺或恩卡胺的研究；患者:1727名患

隨機接受氟卡胺、英卡胺及安慰劑治療的1455例病人試驗期發(fā)生的重要事件

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變

量

氟卡胺或恩卡胺（n=730）

安慰劑

(n=725)

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平均治療時間（天）

293

300

心律失?；蛐呐K驟停

性死亡

33

(4.5%)

9(1.2%)

其它心臟性死亡

14

6

非心臟性或未分類

死亡或心臟停搏

9

7

總死亡或心臟停搏

56（7.7%）

22

(3.0%)

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隨機接受氟卡胺、英卡胺及安慰劑治療的CAST:CardiacArrhythmiaSuppressionTrial

All-causemortalityDaysafterrandomization050100150200250300350400450500859095100Survival(%)Placebo(n=725)Encainideorflecainide(n=730)CASTInvestigators.NEnglJMed

1989;321:406–12.P=0.000380CAST:CardiacArrhythmiaSuppr（2）抗心律失常藥致心律失常的危險性?抗心律失常作用與致心律失常作用成正比：如氟卡胺。?心律失常危險性越大，致心律失常的發(fā)生率越高。?左心室功能越差，致心律失常的發(fā)生率越高。（2）抗心律失常藥致心律失常的危險性（3）藥物及其所致心律失常的類型?緩慢性心律失常：?

QT間期延長：?室性心律失常：（3）藥物及其所致心律失常的類型（4）原因?

一般與抗心律失常藥使局部傳導(dǎo)減慢、不應(yīng)期和復(fù)極時間延長有關(guān)。?

還與下列因素有關(guān)：①藥物選擇不當(dāng)；②劑量過大；③個體差異；④變態(tài)反應(yīng)；⑤聯(lián)合用藥不當(dāng)；⑥電解質(zhì)失衡（低血鉀、低血鎂、高血鈣）。（4）原因2、洋地黃類致心律失常?

洋地黃類藥物中毒時，約80％-90％可出現(xiàn)心律失常，表現(xiàn)多樣性。?中毒的特征：室性顫動伴室性期前收縮成對出現(xiàn)時。?中毒致死的原因多為心室纖顫。2、洋地黃類致心律失常?洋地黃類藥物中毒絕大多數(shù)發(fā)生在正常用量范圍內(nèi)，由其促發(fā)因素所致。?促發(fā)因素，如低血鉀（心電圖大U波）、低血鎂、高血鈣、甲狀腺功能減退及藥物相互作用的不良影響等。?立即停藥并根據(jù)具體病情補鉀、補鎂和選用對癥的抗心律失常藥治療。?洋地黃類藥物中毒絕大多數(shù)發(fā)生在正常用量范圍內(nèi)，由其促發(fā)因3、抗膽堿酯酶藥?如新斯的明、吡斯的明等過量中毒時。乙酰膽堿酯酶抑制，乙酰膽堿蓄積。?可引起竇性心動過緩、竇房傳導(dǎo)阻滯、竇性靜止、交界性心律和房室傳導(dǎo)阻滯等。?多見于同時聯(lián)合應(yīng)用洋地黃類、鈣拮抗劑或b受體阻滯劑的患者；和急性心梗或缺血、頸動脈綜合征、竇房綜合征即傳導(dǎo)系統(tǒng)炎癥的患者。3、抗膽堿酯酶藥4、抗精神病藥?吩噻嗪類、苯二氮zhuo類及三環(huán)類抗抑郁藥對心臟有奎尼丁樣作用。?

QT和PR間期延長。?表現(xiàn)為多種類型的心律失常，特別是QT間期延長可致尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速而至猝死。?應(yīng)用注意：合并心臟功能不全的精神病患者易致室性心律失?；蜮?。4、抗精神病藥尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速（TdP）TorsadesdePointesTdP是一種不穩(wěn)定型室速，易于進展至室顫而猝死。ECG尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速（TdP）Torsadesde