瑞格非尼說明書

西藥>腫瘤用藥>抗腫瘤藥>抗信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)藥編輯時(shí)間：2012修改時(shí)間：2012-11-08【特別警示】

本藥可引起嚴(yán)重肝毒性，在接受治療前和治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)患者肝功能。如患者出現(xiàn)肝毒性，根據(jù)其嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間采取適當(dāng)措施，包括暫停給藥、降低劑量和停藥。(FDA藥品說明書-瑞格非尼片)【藥物名稱】中文通用名稱：瑞格非尼

英文通用名稱：Regorafenib

其他名稱：Stivarga?！舅幚矸诸悺课魉?gt;腫瘤用藥>抗腫瘤藥>抗信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)藥【臨床應(yīng)用】CFDA說明書適應(yīng)癥

尚未收集到相關(guān)資料。其他臨床應(yīng)用參考

用于治療接受過含有氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康的化療、抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和抗表皮生長因子受體(EGFR)(KRAS野生型)治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(CRC)患者。(FDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥)【用法與用量】國外用法用量參考成人

·常規(guī)劑量

·轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

1.口服給藥

以28日為一療程，前21日一次160mg，一日1次。持續(xù)用藥直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不能耐受的毒性。

·腎功能不全時(shí)劑量

不建議輕度腎損害[肌酐清除率為60-89ml/(min·1.73m2)]患者調(diào)整劑量。

·肝功能不全時(shí)劑量

不建議輕度(Child-Pugh

A級(jí))或中度肝損害(Child-Pugh

B級(jí))患者調(diào)整劑量。

·毒性狀態(tài)時(shí)劑量

1.出現(xiàn)以下情況時(shí)，應(yīng)暫停給藥：(1)2級(jí)手-足皮膚反應(yīng)(HFSR)復(fù)發(fā)或7日內(nèi)降低劑量也無改善，暫停給藥至少7日，以避免出現(xiàn)3級(jí)HFSR。(2)癥狀性2級(jí)高血壓。(3)3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)。

2.出現(xiàn)以下情況時(shí)，應(yīng)將劑量降低至120mg：(1)第1次出現(xiàn)2級(jí)HFSR，無論持續(xù)多長時(shí)間。(2)任何3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)恢復(fù)后。(3)3級(jí)天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高；僅在潛在益處超過肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才能恢復(fù)給藥。

3.出現(xiàn)以下情況時(shí)，應(yīng)將劑量降低至80mg：(1)給予120mg劑量時(shí)2級(jí)HFSR復(fù)發(fā)。(2)給予120mg劑量時(shí)出現(xiàn)的3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)(肝毒性除外)恢復(fù)后。

4.出現(xiàn)以下情況時(shí)，應(yīng)永久停藥：(1)不能耐受80mg劑量。(2)AST或ALT超過正常上限(ULN)20倍。(3)AST或ALT超過3倍ULN且膽紅素超過2倍ULN。(4)劑量降低至120mg后，再次出現(xiàn)AST或ALT超過5倍ULN。(5)任何4級(jí)不良反應(yīng)；僅在潛在益處超過風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才能恢復(fù)給藥?！窘o藥說明】給藥方式說明

口服給藥

在每日的同一時(shí)間服用本藥。與脂肪含量不超過30%的低脂早餐一起服用。如漏服1次，不應(yīng)補(bǔ)服?！窘砂Y】

尚不明確。1.高脂肪餐：

結(jié)果：與空腹?fàn)顟B(tài)相比，高脂肪餐(含有945卡路里和54.6g脂肪)使本藥的平均AUC升高48%，M-2和M-5代謝物的平均AUC分別降低20%和51%。

2.低脂肪餐：

結(jié)果：與空腹?fàn)顟B(tài)相比，低脂肪餐(含有319卡路里和8.2克脂肪)使本藥、M-2和M-5代謝物的平均AUC分別升高36%、40%和23%。

3.葡萄柚汁：

結(jié)果：合用可增加本藥的平均暴露量，降低本藥活性代謝物M-2、M-5的平均暴露量。

機(jī)制：葡萄柚汁為強(qiáng)效CYP

3A4抑制藥。

處理：避免本藥與葡萄柚汁合用?！咀⒁馐马?xiàng)】不良反應(yīng)的處理方法1.根據(jù)肝功能檢測(cè)或肝細(xì)胞壞死的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間，暫停用藥并在恢復(fù)用藥時(shí)降低劑量或永久停藥。

2.出現(xiàn)嚴(yán)重或危及生命出血的患者應(yīng)永久停藥。對(duì)于接受華法林治療的患者，應(yīng)更頻繁地監(jiān)測(cè)INR水平。

3.根據(jù)皮膚毒性的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間暫停用藥并在恢復(fù)用藥時(shí)降低劑量或永久停藥。采取支持性措施以緩解癥狀。

4.如出現(xiàn)嚴(yán)重或不受控制的高血壓，應(yīng)暫時(shí)或永久停藥。

5.如出現(xiàn)新發(fā)或急性心肌缺血或心肌梗死的患者，應(yīng)暫停用藥。

6.如出現(xiàn)RPLS，應(yīng)接受核磁共振成像(MRI)檢查確診并停藥。

7.如出現(xiàn)胃腸道穿孔或瘺管，應(yīng)永久停藥。用藥前后及用藥時(shí)應(yīng)當(dāng)檢查或監(jiān)測(cè)1.接受本藥治療前和接受治療的前2個(gè)月內(nèi)至少每2周檢測(cè)1次肝功能(包括ALT、AST和膽紅素)。此后，根據(jù)臨床需要至少每月檢測(cè)1次。對(duì)于出現(xiàn)肝功能檢測(cè)值升高的患者，應(yīng)每周檢測(cè)1次，直至肝功能恢復(fù)至低于3倍ULN或治療前水平。

2.開始接受治療的前6周應(yīng)每周檢測(cè)1次血壓，以后根據(jù)臨床需要，至少每個(gè)療程檢測(cè)1次。其他注意事項(xiàng)1.尚無本藥對(duì)傷口愈合影響的研究數(shù)據(jù)。但由于血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)抑制藥(如本藥)可影響傷口愈合，故擇期手術(shù)前至少2周應(yīng)停用本藥。應(yīng)根據(jù)手術(shù)后傷口愈合的臨床判斷決定是否恢復(fù)用藥。傷口開裂的患者應(yīng)停藥。

2.接受本藥治療期間和停止治療后2個(gè)月內(nèi)應(yīng)采取有效的避孕措施。檢驗(yàn)值專論總膽紅素

直接膽紅素

間接膽紅素

血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶

血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶

血清γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶

血清乳酸脫氫酶

血清堿性磷酸酶

血清總蛋白

血清清蛋白

血清球蛋白

血清清蛋白與球蛋白比值【藥物過量】過量的表現(xiàn)

臨床研究中給予的最高劑量為一日220mg。在該劑量下最常見的不良反應(yīng)包括皮膚不良反應(yīng)、發(fā)音困難、腹瀉、黏膜炎癥、口干、食欲降低、高血壓和疲勞。過量的處理

尚無本藥過量使用的特殊解毒藥。在疑似藥物過量的事件中，采取暫停給藥、支持性措施，并觀察患者直至臨床癥狀穩(wěn)定?！舅幚怼克幮W(xué)

本藥是一種小分子抑制藥，對(duì)于參與正常細(xì)胞功能和病理學(xué)過程(如腫瘤形成、腫瘤血管生成、腫瘤微環(huán)境的維持)的多種與細(xì)胞膜結(jié)合的激酶和細(xì)胞內(nèi)激酶有抑制作用。在體外生化或細(xì)胞試驗(yàn)中，在臨床濃度下，本藥或其主要的人類活性代謝產(chǎn)物可抑制網(wǎng)織紅細(xì)胞(RET)、血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)1、VEGFR2、VEGFR3、KIT、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)-α、PDGFR-β、成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)1、FGFR2、TIE2、DDR2、Trk2A、Eph2A、RAF-1、BRAF、BRAFV600E、應(yīng)激活化蛋白激酶(SAPK)2、蛋白酪氨酸激酶(PTK5)5、Abl的活性。在大鼠體內(nèi)的腫瘤模型中，本藥顯示出抗血管生成活性；在一些小鼠異種移植瘤模型(包括某些人結(jié)腸癌)中，本藥也可抑制腫瘤生長，并顯示出抗腫瘤轉(zhuǎn)移活性。藥動(dòng)學(xué)

單次給予本藥160mg后，平均血漿水平峰濃度(Cmax)為2.5μg/ml，平均達(dá)峰時(shí)間為4小時(shí)，平均AUC為70.4(μg·h)/ml。穩(wěn)態(tài)情況下，本藥的平均Cmax為3.9μg/ml，平均AUC為58.3(μg·h)/ml。與口服液相比，片劑的平均相對(duì)生物利用度為69%-83%。本藥與人血漿蛋白結(jié)合率高(99.5%)。本藥由CYP

3A4和GUT

1A9代謝。達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)血漿中的主要代謝物為M-2(N-氧化物)和M-5(N-氧化物和N-去甲基產(chǎn)物)，這兩種代謝物在體外的藥理活性和穩(wěn)態(tài)濃度與本藥相似。M-2和M-5的血漿蛋白結(jié)合率高(分別為99.8%和99.95%)。本藥和M-2代謝物的平均血漿消除半衰期分別為28(14-58)小時(shí)和25(14-32)小時(shí)。M-5的平均消除半衰期為51(32-70)小時(shí)。隨糞便排泄的放射標(biāo)記劑量約為71%(47%為母體化合物，24%為代謝產(chǎn)物)，隨尿液排泄的劑量為19%。遺傳、生殖毒性與致癌性·遺傳毒性

體外和體內(nèi)試驗(yàn)并未證實(shí)本藥有遺傳毒性；但其主要的活性代謝物(M-2)有致染色體斷裂的毒性，可導(dǎo)致中國倉鼠V79細(xì)胞染色體畸變。

·生殖毒性

(1)尚無本藥對(duì)人類生育力影響的數(shù)據(jù)。但在雄性大鼠給予臨床相同劑量(以AUC計(jì))的組織學(xué)研究中出現(xiàn)腎小管萎縮、睪丸退化、精囊萎縮、細(xì)胞碎片和附睪精子減少。在雌性大鼠中，同樣的暴露量下，卵巢黃體壞死增加。在犬中進(jìn)行的重復(fù)劑量研究中，暴露量約為推薦人類劑量的83%(以AUC計(jì))，觀察到的結(jié)果與上述結(jié)果相同。說明本藥可能對(duì)人的生育力有不良影響。(2)在胚胎-胎仔發(fā)育研究中，在1mg/kg劑量組(以體表面積計(jì)，約相當(dāng)于推薦人類劑量的6%)的大鼠，和1.6mg/kg劑量組(以AUC計(jì)，約相當(dāng)于臨床推薦劑量人類暴露量的25%)的兔中觀察到總?cè)焉飻?shù)減少。(3)在妊娠大鼠中進(jìn)行的單劑量分布研究中，與安慰劑相比，本藥通過血-腦脊液屏障的通透性升高。妊娠大鼠在器官發(fā)生期每日給予本藥的重復(fù)劑量研究中，大于0.8mg/kg劑量組(以體表面積計(jì)，約相當(dāng)于推薦人類劑量的5%)出現(xiàn)胎仔骨化作用延遲和骨骼畸形(包括腭裂)比例隨劑量增加而升高；大于或等于1mg/kg劑量組(以AUC計(jì)，約相當(dāng)于臨床暴露量的10%)出現(xiàn)胎仔囟門增大；大于或等于1.6mg/kg劑量組(以體表面積計(jì)，約相當(dāng)于推薦人類劑量的11%)，心血管畸形、外觀異常、膈疝和腎盂擴(kuò)大的發(fā)生率隨劑量增加而升高。(4)妊娠兔的器官發(fā)生期每日給予本藥，在最低的試驗(yàn)劑量組0.4mg/kg(以AUC計(jì)，約相當(dāng)于推薦劑量臨床暴露量的7%)出現(xiàn)室間隔缺損；在大于或等于0.8mg/kg劑量組(以AUC計(jì)，約相當(dāng)于推薦劑量臨床暴露量的15%)，心血管畸形和骨骼異常及對(duì)泌尿系統(tǒng)的顯著不良影響(包括腎或輸尿管缺失；腎臟偏小、畸形和錯(cuò)位；腎盂積水)的發(fā)生