生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)：單室模型

生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)藥物動力學(xué)(pharmacokinetics)是應(yīng)用動力學(xué)（kinetics）原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量地描述藥物通過各種途徑（如靜脈注射、靜脈滴注、口服給藥等）進入體內(nèi)的吸收分布、代謝、排泄(ADME)過程的“量時”變化或“血藥濃度經(jīng)時”變化動態(tài)規(guī)律的一門科學(xué)。***補充數(shù)學(xué)知識面積法矩形法直線梯形法單室模型概述整個機體為一個隔室藥物進入體內(nèi)，迅速在全身器官及組織內(nèi)達(dá)到分布平衡各組織器官藥物濃度不等，但其變化相同分為靜注、靜滴、血管外給藥幾種情況第八章單室模型

第一節(jié)靜脈注射

第二節(jié)靜脈滴注

第三節(jié)血管外給藥第八章單室模型一、血藥濃度1.模型建立第一節(jié)靜脈注射KXX0***第八章單室模型一、血藥濃度2.血藥濃度與時間的關(guān)系第一節(jié)靜脈注射拉普拉斯變換法兩邊除V兩邊取對數(shù)第八章單室模型一、血藥濃度2.血藥濃度與時間的關(guān)系第一節(jié)靜脈注射2468101224681012t/hCt/h24681012lgClgC0單室模型靜脈注射給藥血藥濃度-時間曲線第八章單室模型一、血藥濃度3.基本參數(shù)的計算圖解法以lgC對t作圖，可得一條直線。根據(jù)直線斜率和截距求出k和C0。第一節(jié)靜脈注射第八章單室模型一、血藥濃度3.基本參數(shù)的計算線性回歸第一節(jié)靜脈注射Y=bt+ab=-k/2.303a=lgC0第八章單室模型一、血藥濃度3.基本參數(shù)的計算線性回歸第一節(jié)靜脈注射單室模型靜脈注射給藥基本參數(shù)計算ntiCiti2YitiYi1t1C1t12Y1t1Y12t2C2t22Y2t2Y23t3C3t32Y3t3Y3………………ntnCntn2YntnYn

tn

Cn

tn2

Yn

tnYn第八章單室模型一、血藥濃度4.其它參數(shù)的計算(1)半衰期(t1/2):藥物消除一半所需要的時間。第一節(jié)靜脈注射t=t1/2C=C0/2藥物本身的特性患者的機體條件生物半衰期***第八章單室模型一、血藥濃度4.其它參數(shù)的計算(1)半衰期(t1/2):藥物消除一半所需要的時間。第一節(jié)靜脈注射消除某一百分?jǐn)?shù)所需的時間(半衰期個數(shù))半衰期個數(shù)剩余(%)消除(%)半衰期個數(shù)剩余(%)消除(%)0100046.2593.751505053.1296.882257561.5698.44312.587.570.7899.22第八章單室模型一、血藥濃度4.其它參數(shù)的計算(2)表觀分布容積(V)

體內(nèi)藥量與血藥濃度的一個比例常數(shù)。第一節(jié)靜脈注射X0

：靜注劑量C0

：初始濃度第八章單室模型一、血藥濃度4.其它參數(shù)的計算(3)血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)第一節(jié)靜脈注射第八章單室模型一、血藥濃度4.其它參數(shù)的計算(4)體內(nèi)總清除率(TBCl)

機體在單位時間內(nèi)清除掉相當(dāng)于多少體積的流經(jīng)血液中的藥物。第一節(jié)靜脈注射第八章單室模型一、血藥濃度例1

給某患者靜脈注射一單室模型藥物,劑量1050mg,測得不同時刻血藥濃度數(shù)據(jù)。求該藥的k,t1/2,V,TBCl,AUC以及12h的血藥濃度。第一節(jié)靜脈注射t(h)1.02.03.04.06.08.010.0C(mg/ml)109.7880.3558.8143.0423.0512.356.61第八章單室模型一、血藥濃度第一節(jié)靜脈注射(1)圖解法t=0

直線的截距l(xiāng)gC0=2.176,C0=150(mg/ml)lgC=-0.1335t+2.176K=-2.303×(-0.1355)=0.312h-1t1/2=0.693/k=2.22hV=X0/C0=7LTBCl=kV=0.312×7=2.184L.h-1AUC=C0/k=480.7mg.ml-1.hC12h=-0.1355t+2.176=0.55mg.ml-1第八章單室模型一、血藥濃度第一節(jié)靜脈注射(2)線性回歸法titi2YitiYi1112.04052.04052221.90493.80893391.76945.308344161.63386.535456361.36268.176068641.09168.73337101000.82208.2020

3423010.622342.8057第八章單室模型一、血藥濃度第一節(jié)靜脈注射(2)線性回歸法lgC=-0.1355t+2.176=-0.1355=2.176第八章單室模型一、血藥濃度Time(h)lgC12.121.831.741.661.3581.1100.9第一節(jié)靜脈注射(2)線性回歸法

(Excel處理)第八章單室模型一、血藥濃度第一節(jié)靜脈注射1.靜脈某藥1000mg，在不同時間測血漿藥物濃度，求V，K？時間（h)12346濃度（ug/ml)1.220.950.860.670.452.一病人靜脈注射某藥10mg，求半小時后的血藥濃度？（已知t1/2=4h；V=60L)習(xí)題：第八章單室模型一、血藥濃度第一節(jié)靜脈注射習(xí)題：3.某藥物靜注50mg，藥時曲線為：logC=-0.0739t+0.933，求消除速度常數(shù)，半衰期，表觀分布容積？4.單室模型藥物，單次靜注消除速度常數(shù)為0.2h-1，問清除99％需要多少時間？5.某藥靜脈注射300mg后的血藥濃度－時間關(guān)系式為：C＝78e-0.46t，式中C的單位是mg/L，t為小時。求t1/2，V及4小時的血藥濃度。第八章單室模型一、血藥濃度第一節(jié)靜脈注射習(xí)題：6.靜脈注射某藥物1000mg后，在10min和15min測得的體內(nèi)血漿藥物濃度分別為3.8mg/100ml和2.05mg/100ml，已知該藥屬單室模型，試估算該藥的表觀分布容積V和消除速率常數(shù)K。7.某藥符合單室模型，今靜注100mg后1h測得血藥濃度為20mg/L，10h后為2mg/L，求該藥的生物半衰期？第八章單室模型二、尿藥排泄數(shù)據(jù)藥物本身缺乏精密度較高的含量測定方法某些劇毒或高效藥物，用量太小或體內(nèi)表觀分布容積太大，血藥濃度過低，難以準(zhǔn)確檢出血液中干擾性物質(zhì)使血藥濃度無法測定；缺乏嚴(yán)密的醫(yī)護條件，不便進行多次采血。沒有血藥濃度(無法測定?)時藥動學(xué)參數(shù)如何計算?第一節(jié)靜脈注射第八章單室模型二、尿藥排泄數(shù)據(jù)單室模型靜脈注射給藥后藥物排泄示意圖第一節(jié)靜脈注射XXuXnrkeknrX:體內(nèi)藥量；Ke:表觀一級腎排泄速度常數(shù)；Knr:表觀一級非腎排泄速度常數(shù)；Xu:尿中原形藥物量；Xnr:通過非腎途徑排泄的藥物量。第八章單室模型二、尿藥排泄數(shù)據(jù)(一)尿排泄速率與時間關(guān)系（速率法）第一節(jié)靜脈注射dXu/dt:原形藥物經(jīng)腎排泄速度;Xu:t時間排泄于尿中原形藥物累計量X:t時間體內(nèi)藥物量;Ke:一級腎排泄速度常數(shù)第八章單室模型二、尿藥排泄數(shù)據(jù)(一)尿排泄速率與時間關(guān)系（速率法）第一節(jié)靜脈注射Point

求出：k總，而非Ke。

作圖法最小二乘法

收集尿樣間隔：

t1/2代替第八章單室模型二、尿藥排泄數(shù)據(jù)(二)尿排泄量與時間的關(guān)系（虧量法）第一節(jié)靜脈注射拉普拉斯變換法拉變，求解t=

兩邊取對數(shù)第八章單室模型二、尿藥排泄數(shù)據(jù)(二)尿排泄量與時間的關(guān)系（虧量法）第一節(jié)靜脈注射ke第八章單室模型二、尿藥排泄數(shù)據(jù)(二)尿排泄量與時間的關(guān)系單室模型靜脈注射動力學(xué)參數(shù)的計算第一節(jié)靜脈注射

lgCt

-

斜率:-K/2.303

準(zhǔn)確性:k虧量法>k速度法收集尿樣時間：

T虧量法

7t1/2（不能丟失）

T速度法

3~4t1/2

第八章單室模型二、尿藥排泄數(shù)據(jù)(三)腎清除率(Clr)單位時間內(nèi)從腎中萃取或排泄掉的所有藥物相當(dāng)于占據(jù)血液的體積數(shù)。腎清除率與腎排泄速度常數(shù)均反映藥物尿排泄動力學(xué)特征。藥物動力學(xué)：腎清除率系指尿藥排泄速度對血藥濃度的比值。第一節(jié)靜脈注射第八章單室模型二、尿藥排泄數(shù)據(jù)(三)腎清除率(Clr)例3：某藥物靜脈注射1000mg后，定時收集尿液，已知平均尿藥排泄速度與中點時間的關(guān)系式為，lgDXu/Dt=-0.0299tc+0.6211,該藥屬于單室模型，分布容積30L,求該藥的t1/2,ke,Clr,以及80h的累計尿藥量。解：(1)根據(jù)已知條件，可得：k

=-2.303×(-0.0299)=0.07h-1;t1/2=0.693/k=9.9h(2)I0=KeX0=log–10.6211=4.179;Ke=I0/X0=0.0042h-1(3)Clr=KeV=0.0042×30=0.126L/h(4)Xu=KeX0(1-e-kt)/K=4.2/0.07×(1-e-0.07×80)=59.7mg第一節(jié)靜脈注射第八章單室模型二、尿藥排泄數(shù)據(jù)第一節(jié)靜脈注射靜注1.5mg地高辛后，測得的尿藥濃度數(shù)據(jù)如下：求K，Ke，t1/2?

時間（h）0-11-22-33-5

尿容積（ml)1000120014002500

尿藥濃度（

g/ml)0.0140.0080.0050.003習(xí)題1：第八章單室模型二、尿藥排泄數(shù)據(jù)第一節(jié)靜脈注射習(xí)題2：靜注500mg藥物，尿藥數(shù)據(jù)如下：求K，Ke，Kb。（其它為生物轉(zhuǎn)化）

時間間隔（h)

排泄的藥量（mg)0-0.5750.5-1.0551.0-1.5401.5-2.0302.0-3.0403.0-6.0406.0-12.01012.0-24.00第八章單室模型二、尿藥排泄數(shù)據(jù)第一節(jié)靜脈注射習(xí)題3：某藥靜注100mg，尿排泄數(shù)據(jù)及血藥濃度如下：求Clr=?

時間間隔（h)0-22-44-66-1212-24尿藥排泄量（mg)754030100時間（h)24681224血藥濃度（

g/ml)4132281630第八章單室模型一、血藥濃度1.模型的建立單室模型靜脈滴注給藥示意圖第二節(jié)靜脈滴注KXK0第八章單室模型一、血藥濃度2.血藥濃度與時間的關(guān)系第二節(jié)靜脈滴注拉普拉斯變換拉變解表整理X=VC第八章單室模型一、血藥濃度3.穩(wěn)態(tài)血藥濃度第二節(jié)靜脈滴注t=

第八章單室模型一、血藥濃度4.達(dá)穩(wěn)態(tài)所需時間達(dá)坪分?jǐn)?shù)：第二節(jié)靜脈滴注半衰期個數(shù)(n)達(dá)坪分?jǐn)?shù)(Css%)半衰期個數(shù)(n)達(dá)坪分?jǐn)?shù)(Css%)150596.88275698.44387.56.64993.3290799.22493.75899.61第八章單室模型一、血藥濃度4.達(dá)穩(wěn)態(tài)所需時間例4：某一單室模型藥物，生物半衰期為5h,靜脈滴注達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度的95%，需要多少時間？第二節(jié)靜脈滴注第八章單室模型二、藥物動力學(xué)參數(shù)的計算1.穩(wěn)態(tài)后停滴第二節(jié)靜脈滴注拉普拉斯變換逆拉普拉斯變換兩邊取對數(shù)t`為滴注結(jié)束后的時間；C為達(dá)穩(wěn)態(tài)停止滴注給藥時間t`時的血藥濃度；k0/kV即Css(相當(dāng)于C0)。第八章單室模型二、藥物動力學(xué)參數(shù)的計算1.穩(wěn)態(tài)后停滴第二節(jié)靜脈滴注第八章單室模型二、藥物動力學(xué)參數(shù)的計算2.穩(wěn)態(tài)前停滴第二節(jié)靜脈滴注兩邊取對數(shù)第八章單室模型二、藥物動力學(xué)參數(shù)的計算2.穩(wěn)態(tài)前停滴例7：某藥物生物半衰期為3.0h,表觀分布容積為10L,今以每小時30mg速度給某患者靜脈滴注，8h即停止滴注，問停藥后2h體內(nèi)血藥濃度是多少？第二節(jié)靜脈滴注=10.94(mg/L)=10.94(mg/ml)故，停滴后2h的血藥濃度為：停止時的血藥濃度為：第八章單室模型二、藥物動力學(xué)參數(shù)的計算3.負(fù)荷劑量(loadingdose)第二節(jié)靜脈滴注t1/2>0.5h95%Css(2.16h

)C負(fù)荷劑量：靜脈滴注時，靜注某一劑量使血藥濃度迅速達(dá)到或接近Css的95%或99%,繼之以靜脈滴注來維持濃度。例題：某單室模型藥物靜脈恒速輸注給藥，體內(nèi)血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度的90％需要幾個t1/2？

C=K0(1-e-kt)/KV＝90％K0/KV解得：t＝－(ln0.1)/K＝(ln10)t1/2/0.693＝3.32t1/2第八章單室模型二、藥物動力學(xué)參數(shù)的計算3.負(fù)荷劑量(loadingdose)第二節(jié)靜脈滴注靜注負(fù)荷劑量后體內(nèi)藥量的經(jīng)時變化：靜脈滴注負(fù)荷劑量并同時靜脈滴注，從0時間至停止滴注的時間內(nèi)體內(nèi)藥量恒定不變。第八章單室模型二、藥物動力學(xué)參數(shù)的計算3.負(fù)荷劑量(loadingdose)例8：給某患者靜脈注射某藥20mg,同時以20mg/h速度滴注該藥，問經(jīng)過4h體內(nèi)血藥濃度？已知：t1/2=40h,V=50L第二節(jié)靜脈滴注已知：X0=20mg,k0=20mg/h,t1/2=40h,t=4h,V=50L靜脈注射該藥4h剩余濃度為：靜脈滴注經(jīng)4h血藥濃度為：經(jīng)4h體內(nèi)血藥濃度：C=C1+C2=0.373+1.546=1.919(mg/ml)第八章單室模型二、藥物動力學(xué)參數(shù)的計算3.負(fù)荷劑量(loadingdose)例9：安定治療癲癇發(fā)作所需血藥濃度為0.5~2.5mg/ml,已知t1/2=55h,V=60L.給某患者靜脈注射10mg,半小時后以10mg/h速度滴注，試問經(jīng)2.5h是否會達(dá)到治療所需濃度？第二節(jié)靜脈滴注靜注30分鐘后的血藥濃度：靜滴2.5小時的血藥濃度：第八章單室模型二、藥物動力學(xué)參數(shù)的計算習(xí)題1：肝素t1/2=0.83h，Css=0.3μg/ml，V=4.5L，問恒速輸注K0取值多少？習(xí)題2：某病對A藥的表現(xiàn)分布容積為20L，t1/2=10h，該病人給予快速靜注劑量250mg。a.試算初濃度C0；b.欲維持血藥濃度為8μg/ml，恒速滴注速率為多少？c.試制訂一種給藥方案，快速靜注后，欲維持血藥濃度在8μg/ml。第二節(jié)靜脈滴注第八章單室模型二、藥物動力學(xué)參數(shù)的計算習(xí)題3：某患者體重50kg，以每分鐘20mg的速度靜脈滴注普魯卡因，問穩(wěn)態(tài)血藥濃度是多少？滴注經(jīng)歷10小時的血藥濃度是多少？（已知該藥屬于單室模型，t1/2＝3.5h，V＝2L/kg）習(xí)題4：某一單室模型藥物，生物半衰期為3.0h，表觀分布容積為10L，今以每小時30mg速度給某患者靜脈滴注，8h即停止滴注，問停藥后2h體內(nèi)血藥濃度是多少？第二節(jié)靜脈滴注第八章單室模型二、藥物動力學(xué)參數(shù)的計算

習(xí)題5：某藥有效血藥濃度為5mg/L，表觀分布容積為20L，生物半衰期為2.0小時，如想給藥后體內(nèi)立即達(dá)到有效血藥濃度，并維持該水平，求應(yīng)靜注的劑量和靜脈滴注的速度是多少？（已知該藥符合單室模型）習(xí)題6：某藥的有效治療濃度為2～6mg/L，已知V=2L/Kg，t1/2=3.5h，對一位體重為50Kg的病人，以每分鐘20mg速度滴注，問滴注時間不能超過多久？停注后能在有效血藥濃度范圍內(nèi)維持多久？第二節(jié)靜脈滴注第八章單室模型一、血藥濃度1.模型的建立第三節(jié)血管外給藥X0XaXFkakX0:給藥劑量;F:吸收率;Xa:吸收部位的藥量;Ka:一級吸收速度常數(shù);X:體內(nèi)藥量;K:一級消除速度常數(shù)。

第八章單室模型一、血藥濃度2.血藥濃度與時間的關(guān)系第三節(jié)血管外給藥

吸收部位藥物濃度的變化

體內(nèi)藥物的變化速度單室模型血管外給藥體內(nèi)藥量X與時間t的關(guān)系式第八章單室模型一、血藥濃度2.血藥濃度與時間的關(guān)系第三節(jié)血管外給藥單室模型血管外給藥:藥物濃度C與時間t的關(guān)系式F:吸收分?jǐn)?shù)兩邊除V第八章單室模型一、血藥濃度3.達(dá)峰時、峰濃度與曲線下面積達(dá)峰時(tmax)和峰濃度(Cmax)第三節(jié)血管外給藥吸收相分布相吸收相：Ka>K分布相：Ka<KCmax第八章單室模型一、血藥濃度3.達(dá)峰時、峰濃度與曲線下面積達(dá)峰時(tmax)和峰濃度(Cmax)第三節(jié)血管外給藥對時間取微分

tmaxCmax,dC/dt=0

第八章單室模型一、血藥濃度3.達(dá)峰時、峰濃度與曲線下面積達(dá)峰時(tmax)和峰濃度(Cmax)第三節(jié)血管外給藥簡化

取對數(shù)

第八章單室模型一、血藥濃度3.達(dá)峰時、峰濃度與曲線下面積達(dá)峰時(tmax)和峰濃度(Cmax)第三節(jié)血管外給藥ttmax第八章單室模型一、血藥濃度3.達(dá)峰時、峰濃度與曲線下面積達(dá)峰時(tmax)和峰濃度(Cmax)第三節(jié)血管外給藥第八章單室模型一、血藥濃度3.達(dá)峰時、峰濃度與曲線下面積(2)血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)第三節(jié)血管外給藥AUC的計算：實驗數(shù)據(jù)梯形法第八章單室模型一、血藥濃度3.達(dá)峰時、峰濃度與曲線下面積例11：已知大鼠口服蒿本酯的

ka=1.905h-1，k=0.182h-1,V=4.25L,F=0.80,如口服劑量為150mg,試計算tmax、Cmax及AUC。

第三節(jié)血管外給藥第八章單室模型一、血藥濃度4.殘數(shù)法求k和ka藥物動力學(xué)中把一條曲線分解成若干指數(shù)成分的一種常用法。血藥濃度曲線由多項指數(shù)式表示時,均可用殘數(shù)法逐個求出各指數(shù)項的參數(shù)。第三節(jié)血管外給藥假設(shè)：Ka>Kt充分大兩端取對數(shù)第八章單室模型一、血藥濃度4.殘數(shù)法求k和ka第三節(jié)血管外給藥單室模型血管外給藥后的血藥濃度、參數(shù)濃度曲線圖第八章單室模型一、血藥濃度4.殘數(shù)法求k和ka第三節(jié)血管外給藥移項取對數(shù)第八章單室模型一、血藥濃度4.殘數(shù)法求k和ka第三節(jié)血管外給藥殘數(shù)濃度求ka第八章單室模型一、血藥濃度4.殘數(shù)法求k和ka例：口服某藥100mg的溶液劑后，測得一系列血藥濃度值如下。假定該藥V=30L,試求該藥的k,ka,t1/2,t1/2(a)及F值。第三節(jié)血管外給藥t(h)0.20.40.60.81.01.52.54.05.0C(mg/ml)1.652.332.552.512.402.001.270.660.39第八章單室模型一、血藥濃度4.殘數(shù)法求k和ka第三節(jié)血管外給藥時間(h)血藥濃度(mg/ml)末端直線外推線濃度(mg/ml)殘數(shù)濃度(mg/ml)0.21.653.361.950.42.333.300.970.62.553.000.450.82.512.740.231.02.402.500.10第八章單室模型一、血藥濃度4.殘數(shù)法求k和ka第三節(jié)血管外給藥lgClgCrttlgC=-0.2t+0.606lgCr=-1.505t+0.59第八章單室模型一、血藥濃度4.殘數(shù)法求k和ka第三節(jié)血管外給藥(BA=1)第八章單室模型一、血藥濃度4.殘數(shù)法求k和ka殘數(shù)法計算藥動學(xué)參數(shù)的方法第三節(jié)血管外給藥

作lgC–t圖；用消除相(曲線尾段)幾個點作直線求k;

將直線外推得外推線，求吸收相各時間C1,C2,C3…在外線相應(yīng)處的外推濃度C1外，C2外，C3外…;

殘數(shù)濃度(Cr)=Ct外推濃度-C實測濃度;

作lgCr-t圖得殘數(shù)線，從殘數(shù)線的斜率求出ka。

前提：kak，符合大部分藥物。（緩釋制劑除外）吸收相多取點（n

3）。（否則誤差大）第八章單室模型一、血藥濃度6.滯后時間(lagtime,t0,Tlag)系指給藥開始至血液中開始出現(xiàn)藥物的時間。吸收時間=取樣時間-滯后時間第三節(jié)血管外給藥第八章單室模型一、血藥濃度6.滯后時間(lagtime,t0,Tlag)時滯求法：圖解法，可從末端直線外推線與殘數(shù)線的交點求得。第三節(jié)血管外給藥第八章單室模型一、血藥濃度習(xí)題1：第三節(jié)血管外給藥某藥口服，Xo=1000mg（F=0.698）時間（h）：0.250.51.02.03.05.08.012.0C(ug/ml)：12.523.837.050.061.050.037.826.0圖解法求K、Ka、Tmax、Cmax、V、AUC、Cl。第八章單室模型一、血藥濃度第三節(jié)血管外給藥t（h）0.250.51.02.03.05.08.012.0c實測12.523.837.050.061.050.037.826.0c外推線80787467c殘數(shù)67.554.23717解：第八章單室模型一、血藥濃度第三節(jié)血管外給藥

斜率=-0.0416

K=-2.303×（-0.0416）=0.0957（h-1）①末端4點作直線（回歸）②

求殘數(shù)，作直線回歸第八章單室模型一、血藥濃度第三節(jié)血管外給藥③從圖中求出截矩

截矩=KaFXo／V（Ka–K）

V