藥理學第二節(jié)藥物代謝動力學

第二節(jié)藥物代謝動力學研究藥物的吸收、分布、轉化、排泄等體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律跨膜轉運體內(nèi)過程

吸收(absorption)

分布(distribution)

代謝(metabolism)

排泄(excretion血藥濃度隨時間變化的規(guī)律主要研究內(nèi)容消除(elimination)第一節(jié)藥物跨膜轉運易化擴散主動轉運簡單擴散濾過被動轉運簡單擴散濾過載體轉運主動轉運易化擴散一、被動轉運呈梯度轉運高低不耗能濃度相等時，擴散停止包括簡單擴散、濾過和易化擴散。影響簡單擴散的因素脂溶性大易通過分子量小易通過解離度

極性高、解離度大、脂溶性小不易通過細胞膜（可改變）

弱酸性藥物在酸性環(huán)境下不易解離，非離子型多，脂溶性大，容易跨膜轉運；而在堿性環(huán)境下易解離，離子型多，脂溶性小，不易跨膜轉運。堿性藥物則相反。環(huán)境PH值對藥物解離度的影響important某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？?問題二、主動轉運逆梯度差轉運，低高需耗能主動轉運需要載體具有飽和性具有競爭抑制使藥物集中在某一器官或組織第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程吸收(absorption)分布(distribution)、轉化(biotransformation)、排泄(excretion)

一、吸收(absorption)指藥物從給藥部位進入血循環(huán)的過程吸收快——顯效快吸收多——作用強不同途徑給藥時藥物吸收的量和程度可不同，因而影響藥物作用的快慢和不同。給藥途徑1．消化道給藥口服首關消除舌下或直腸給藥

2.注射給藥靜脈注射(intravenous,iv)無吸收過程起效迅速用量準確肌肉注射(intramuscular,im)皮下注射(subcutaneous,sc)3.呼吸道給藥肺泡4.經(jīng)皮給藥

腹腔注射>吸入>舌下>直腸>肌肉注射>皮下注射>口服>皮膚不同給藥途徑吸收快慢順序：首關消除第一關卡效應首過消除

(firstpasselimination)有些口服藥物通過胃腸粘膜和肝臟時可被酶代謝、部分滅活，使進入體循環(huán)的藥量減少、藥效降低的現(xiàn)象。二、分布(distribution)

是指藥物從血循環(huán)轉運到組織的過程影響藥物分布的因素1.藥物與血漿蛋白結合2.體液的pH值3.器官血流量4.組織的親和力5.特殊屏障cellpH7.0細胞間液pH7.4cell藥物與血漿蛋白結合的特點可逆性：游離型藥物+血漿蛋白結合型藥物非特異性：藥物與血漿蛋白的結合是非特異性的。不能跨膜轉運，藥理活性暫時消失，不被消除，作用時間延長。三、生物轉化biotransformation

藥物代謝

metabolism主要部位在肝臟生物轉化的方式I相反應：氧化、還原、水解-使多數(shù)藥物滅活II相反應：結合-形成水溶性代謝物生物轉化的結果大多數(shù)失活少數(shù)活化部分仍具活性代謝I期II期藥物結合藥物無活性活性

或

結合結合藥物親脂親水排泄主要轉化酶1.專一性酶（非微粒體酶）

如：AchE2.非專一性酶（微粒體酶）肝藥酶：肝臟微粒體細胞色素P450依賴性混合功能氧化酶1.專一性差2.個體差異大3.活性可變藥酶的誘導和抑制酶誘導劑：某些藥物加強細胞色素P450酶系統(tǒng)(酶誘導）

如：苯巴比妥

酶抑制劑：某些藥物抑制細胞色素P450酶系統(tǒng)（酶抑制）

如：西咪替丁、乙醇等四、排泄(excretion)

藥物及其代謝產(chǎn)物從排泄器官排出的過程排泄途徑1.腎臟——最主要的排泄器官1).腎小管直接排泄2).近曲小管主動分泌2.膽汁排泄可治療膽道感染，如紅霉素、利福平有些藥物在肝細胞內(nèi)與葡萄糖醛酸等結合后分泌入膽汁中，并隨膽汁排入小腸后被水解，部分藥物可被再吸收，稱為肝腸循環(huán)3.其他排泄途徑乳腺：乳汁偏酸性唾液腺、汗腺：利福平肺臟：揮發(fā)性藥物，如乙醇

第三節(jié)血藥濃度隨時間變化的規(guī)律一、藥時曲線二、藥物消除動力學三、藥動學基本參數(shù)一、藥時曲線體內(nèi)藥量隨時間變化的過程，即量時關系這種變化以濃度（或對數(shù)濃度）為縱坐標，以時間為橫坐標作圖，即為藥時曲線吸收分布過程高峰起效代謝排泄過程中毒濃度

典型時量曲線圖

一級動力學消除（恒比消除，線性消除)恒比消除：指單位時間內(nèi)按照恒定的比例進行消除二、藥物消除動力學

血藥濃度血藥濃度logC時間恒比消除示意圖一級消除動力學的特點單位時間內(nèi)消除的藥量與血藥濃度成正比

大多數(shù)藥物在治療濃度范圍內(nèi)都按一級消除動力學消除零級消除動力學

(非線性消除)恒量消除：是指單位時間內(nèi)按恒定的數(shù)量進行消除血藥濃度血藥濃度logC時間恒量消除示意圖零級消除動力學的特點單位時間內(nèi)消除的藥量恒定、不變，與血藥濃度無關；以最大消除量消除藥物濃度超過了機體最大消除能力時，藥物按恒量進行消除三、藥動學基本參數(shù)生物利用度表觀分布容積（Vd）半衰期（t1/2）血藥穩(wěn)態(tài)濃度生物利用度(F)藥物被機體吸收利用的程度和速度藥物吸收入血的相對量：常用AUC衡量

口服等量藥物后的AUC

絕對生物利用度

=×100%靜注等量藥物后的AUC受試藥物AUC

相對生物利用度

=×100%標準藥物AUC

藥物的吸收速度：可用Cmax和Tpeak衡量生物利用度的意義：評價藥物的首過消除評價藥物的生物等效性評價藥物的有效性和安全性某藥劑量相等的三種制劑的吸收速度比較

三個藥廠生產(chǎn)的地高辛表觀分布容積（Vd）

（apparentvolumeofdistribution）藥物吸收在分布達到平衡時，體內(nèi)藥物總量（D）按血藥濃度（C）推算，理論上應占有的體液容積

D(體內(nèi)藥物總量)

C(血藥濃度)Vd=半衰期halflifetime消除半衰期（t1/2）

血藥濃度下降一半所需時間，即藥物消除一半時所用的時間意義：確定給藥時間間隔預測連續(xù)給藥達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間預測停藥后藥物基本消除的時間血藥穩(wěn)態(tài)濃度

（等量多次給藥的時量關系）凡以恒定間隔t1/2給相同劑量的藥物，需經(jīng)5t1/2個達Css

一級動力學消除與累積量半衰期體內(nèi)殘留被消除反復用藥個數(shù)藥量(%)藥量(%)累積量（%）

1

5050502257575312.587.587.546.2593.593.5

53.1296.8896.8861.5698.4498.4470.7899.2299.22

連續(xù)恒速給藥時的時量曲線

約經(jīng)5個半衰期血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)。給藥間隔越短，血藥濃度波動越小。給藥劑量越大，血藥濃度越高A.靜脈滴注，Dm/t1/2B.肌肉注射，Dm/t1/2C.肌肉注射，1/2Dm/2t1/2。穩(wěn)態(tài)血藥濃度的高低與每日給藥總量成正比，高限與低限差距與給藥間隔成正比每隔一個t1/2

給藥，采用首劑加倍的方法可使血藥濃度迅速達到Css某病人病情危急，需立即達到穩(wěn)態(tài)濃度以控制，應如何給藥?問題其它方法縮短給藥間隔時間加大劑量TimePlasmaDrugConcentrationTimePlasma