免疫抑制劑在風(fēng)濕病中的應(yīng)用

免疫抑制劑在風(fēng)濕病中的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素*局部用藥避免使用無生物活性制劑糖皮質(zhì)激素*胎盤通過/乳汁分泌*藥物相互作用：誘導(dǎo)肝微粒體酶藥物糖皮質(zhì)激素與HPA軸每日生理分泌量10～20mg清晨達(dá)峰，夜間低谷應(yīng)激刺激增加合成釋放對負(fù)反饋敏感長期抑制可導(dǎo)致腎上腺萎縮，對應(yīng)激的調(diào)節(jié)能力下降突然撤藥可導(dǎo)致腎上腺危象：低血糖、低血壓、低血鈉、嘔吐、腹瀉、脫水、精神錯(cuò)亂、無菌性高熱等糖皮質(zhì)激素的藥理作用糖皮質(zhì)激素的藥理作用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)骨骼：骨質(zhì)疏松、骨壞死肌肉：類固醇肌病胃腸道：消化性潰瘍、出血、胰腺炎免疫：感染（包括TB）心血管：高血壓、早發(fā)動(dòng)脈硬化代謝內(nèi)分泌：糖、脂代謝紊亂、水鈉儲(chǔ)留、電解質(zhì)紊亂、HPA軸抑制、性腺抑制眼：白內(nèi)障、青光眼皮膚：痤瘡、紫紋、皮膚變脆、瘀斑、多毛精神行為糖皮質(zhì)激素的用量用法給藥方式起始劑量及療程減量方案維持劑量口服/靜脈/局部/肌注頓服/分次每日/隔日沖擊大劑量中等劑量小劑量足量？每周減5%~10%15mg/d7.5mg/d停藥？DiseaseModifyingAnti-RheumaticDrugs—DMARDs1

環(huán)磷酰胺霉酚酸酯環(huán)孢素AFK5062甲氨蝶呤來氟米特硫唑嘌呤

3羥氯喹柳氮磺胺吡啶沙利度胺植物藥：雷公藤多甙白芍總甙Cyclophosphamide—CTX（CYC）周期非特異性烷化劑與DNA交聯(lián)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，細(xì)胞毒阻斷快速分裂的S期細(xì)胞抑制T、B細(xì)胞分化和增殖抗炎作用Cyclophosphamide—CTX（CYC）【臨床應(yīng)用】

【不良反應(yīng)】

骨髓抑制（7~10天谷底，14天恢復(fù)，根據(jù)最低點(diǎn)決定下次用量）胃腸道反應(yīng)（>0.4g）出血性膀胱炎（1g以上水化，上午給藥，美司鈉-結(jié)合CTX的代謝產(chǎn)物丙烯醛，泌尿系保護(hù)作用，0，3，6，9h）性腺毒性（40以上影響大）肝功能損傷、脫發(fā)、繼發(fā)腫瘤【用法與用量】

口服：2~3mg/kg/d100~200mg/d

靜脈：4~6g起效6~8g一定有效爭取2~3個(gè)月達(dá)標(biāo)誘導(dǎo)緩解總量<30g（靜脈量）停3個(gè)月以上，治療需重新積累【美國FDA孕婦分級】D級。用藥期間停止哺乳增殖性腎炎肺間質(zhì)病變心肌病變神經(jīng)系統(tǒng)病變血管炎眼炎CTXinLNHoussiauFAetal.ArthritisRheum.2002;46:2121-31隨機(jī)對照試驗(yàn)，歐洲人群III/IV/V型LN誘導(dǎo)治療（n=90）LN緩解率：LD（71%）vs.HD（54%）,P=0.36●HD高劑量CYC0.5-1g/m2，每月1次×6次+每3月1次×2次■LD低劑量CYC500mg，每2周1次×6次CTXinVasculitis75歲以上減量，Ccr<30減量25~30%MycophenolateMofetilMMF1896年由青霉屬真菌培養(yǎng)基中獲得1995年FDA批準(zhǔn)用于器官移植口服吸收迅速，1h血藥濃度達(dá)峰生物利用度高吸收后轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚猿煞諱PA（麥考酚酸）肝臟轉(zhuǎn)化，腎臟代謝【不良反應(yīng)】

感染骨髓抑制（WBC<3.0×109/L減藥，WBC<2.0×109/L停藥）胃腸道反應(yīng)【注意事項(xiàng)】

費(fèi)用昂貴起效慢，至少3月方能判斷療效【用法與用量】口服：1~2g/d【美國FDA孕婦分級】C級或D級。哺乳婦女慎用。抑制活化淋巴細(xì)胞增殖抑制B細(xì)胞合成抗體抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖抑制血管平滑肌增殖減少炎癥細(xì)胞趨化和聚集阻斷嘌呤核苷酸經(jīng)典合成途徑，耗竭鳥嘌呤核苷酸阻斷DNA的合成淋巴細(xì)胞缺乏補(bǔ)救合成途徑抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（IMPDH）MycophenolateMofetilMMF【作用機(jī)制】ALMS研究：LN誘導(dǎo)治療MMFvs.CYC

AppelGBetal.JAmSocNephrol2009;20:1103-12.多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)，III/IV/V型LN的誘導(dǎo)治療（MMF2.5-3g/dvs.CYC0.5-1g/m2

每月1次）療程24周，n=370CyclosporinA－CsA1972年Borel發(fā)現(xiàn)1979年用于RA的治療【臨床應(yīng)用】

【不良反應(yīng)】

腎毒性（監(jiān)測Cr、電解質(zhì)，Cr升高30%減量，Cr持續(xù)升高停藥；不與氨基糖甙類、兩性霉素Ｂ等腎毒性藥物合用）高血壓、后循環(huán)腦病（監(jiān)測血壓，頑固性HTN、NPLE不用）肝損（膽管酶升高為主）齒齦增生、多毛、震顫高鉀、低鎂、高尿酸【用法與用量】

口服：3～5mg/kg/d（分2~3次服用，監(jiān)測血藥濃度在150~250/100~300pg/ml）【藥物相互作用】三唑類抗真菌藥抑制CYP3A增高CsA血藥濃度【美國FDA孕婦分級】C級。用藥期間不宜哺乳膜性腎炎難治性腎炎血液系統(tǒng)受累PM/DM縱隔氣腫難治性血管炎BD眼炎優(yōu)勢：沒有骨髓抑制起效較快2w～4wCyclosporinA－CsA后循環(huán)腦病Tacrolimus－FK5061985年，從鏈霉菌發(fā)酵液中提取的大環(huán)類代謝產(chǎn)物1989年用于臨床口服吸收緩慢，血藥濃度3天達(dá)穩(wěn)態(tài)與脂肪同服，生物利用度下降作用機(jī)制與CsA類似對細(xì)胞毒T細(xì)胞抑制作用是CsA的30~100倍【臨床應(yīng)用】

肺間質(zhì)病變LN（V型為主）ITP難治型RA

【不良反應(yīng)】

高血壓、Af（注意血壓，ECG、Echo）

高鉀血癥（與Tmpco合用時(shí)注意監(jiān)測血鉀）、高糖（監(jiān)測血糖）腎損害（監(jiān)測Cr、Urea）凝血異常（注意出血、血栓傾向，查PT+A）【用法與用量】口服：0.15～0.3mg/kg/d（2～4mg每天，分2～3次用，監(jiān)測血藥濃度在3～8/5～10pg/ml）【藥物相互作用】不與CsA合用三唑類、PPI、大環(huán)內(nèi)酯類、達(dá)那唑↑利福平↓【美國FDA孕婦分級】C級。用藥期間停止哺乳Tacrolimus－FK506

Tacrolimus－FK506DiseaseModifyingAnti-RheumaticDrugs—DMARDs1

環(huán)磷酰胺霉酚酸酯環(huán)孢素AFK5062甲氨蝶呤來氟米特硫唑嘌呤

3羥氯喹柳氮磺胺吡啶沙利度胺植物藥：雷公藤多甙白芍總甙1940’Seeger合成用于Cancer1951年用于RA葉酸類似物口服生物利用度50~100%4h后滑膜濃度＝血漿濃度高親和結(jié)合并抑制DHFR（二氫葉酸還原酶）→四氫葉酸生成受阻→嘌呤和嘧啶合成↓→DNA和RNA合成↓抑制淋巴細(xì)胞增殖，抑制中性粒細(xì)胞聚集，減少自由基釋放，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，抑制Ig及細(xì)胞因子合成及釋放影響花生四烯酸途徑，抑制金屬蛋白酶，起抗炎作用Methotrexate－MTXMethotrexate－MTX【臨床應(yīng)用】

關(guān)節(jié)肌肉病變（RA、JIA、AOSD、DM/PM、脊柱關(guān)節(jié)病的外周關(guān)節(jié)炎、MRH、SAPHO等）

SLE/SS等CTD中樞受累的鞘內(nèi)注射【不良反應(yīng)】

肺損害:①急性間質(zhì)性肺炎②肺間質(zhì)纖維化③非心源性肺水腫④胸膜炎、胸水⑤肺結(jié)節(jié)肝損害（監(jiān)測肝功能）、骨髓抑制（監(jiān)測血象）胃腸道反應(yīng)（食欲不振、惡心、嘔吐等）中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：嗜睡、抑郁、意識(shí)模糊、頭痛等【用法與用量】

6～8周起效，6月后達(dá)峰；7.5mg/周起始→10～20mg/周鞘注10mg/次；副作用的處理：葉酸（<15mg/w，2.5mg；>15mg/w，5mg）24小時(shí)后服用。嚴(yán)重副作用，停藥，亞葉酸解毒【藥物相互作用】任何影響腎功能的因素，延緩MTX經(jīng)腎臟代謝，導(dǎo)致蓄積。如NSAIDs類藥物?！久绹鳩DA孕婦分級】X級。用藥期間禁止哺乳。Leflunomide－LEF1970’s德國Hoeschst公司1985年用于動(dòng)物關(guān)節(jié)炎模型1998年FDA批準(zhǔn)用于RA近年批準(zhǔn)用于LN口服吸收后迅速轉(zhuǎn)化為A771726，在體內(nèi)發(fā)揮藥理作用抑制DHODH（二氫乳酸脫氫酶）→阻斷嘧啶的從頭合成途徑→嘧啶合成↓→DNA和RNA合成↓（抑制作用取決于該細(xì)胞補(bǔ)救合成嘧啶的能力）抑制酪酸激酶活性，阻斷細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制淋巴細(xì)胞活化增殖抑制NF-κB的活化抑制B細(xì)胞活化，抗體形成抑制細(xì)胞粘附分子表達(dá)，阻止炎細(xì)胞趨化及游走→×【臨床應(yīng)用】

關(guān)節(jié)肌肉病變（RA、JIA、脊柱關(guān)節(jié)炎等）

SLE－LNGPA等血管炎、其他CTD【不良反應(yīng)】

胃腸道反應(yīng)：腹瀉、惡心、嘔吐等皮疹、脫發(fā)肝功能損害（3倍以上停用）白細(xì)胞下降（WBC<2.0×109/L停用）周圍神經(jīng)病變

高血壓【用法與用量】

10～20mg/d

LN誘導(dǎo)緩解30～50mg/d【美國FDA孕婦分級】X級。用藥期間禁止哺乳。即將妊娠者停藥消膽胺8gtid11天使A771726血漿濃度<0.02μg/ml

男性無臨床資料，停用，用消膽胺Leflunomide－LEFAzathioprine－AZA1957研制1964年用于RA，1981年FDA批準(zhǔn)口服吸收迅速，半衰期3-4h轉(zhuǎn)化為6-巰基嘌呤起效代謝需HGPRT（次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶）、TPMT（巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶）和黃嘌呤氧化酶（XO）參與6-巰基嘌呤由HGPRT→6-硫次黃苷酸→抑制嘌呤堿基對相互轉(zhuǎn)化→阻斷腺嘌呤和鳥嘌呤補(bǔ)充合成途徑→DNA和RNA、蛋白質(zhì)合成↓抑制T細(xì)胞>B細(xì)胞抑制巨噬細(xì)胞趨化，不影響其吞噬功能抗炎作用AZA【臨床應(yīng)用】

RA、JIA、SLE、SS、DM/PM、血管炎多用于維持或聯(lián)合用藥【不良反應(yīng)】

胃腸道反應(yīng)：腹瀉、惡心、嘔吐等肝功能損害（3倍以上停用）骨髓抑制（1/300TPM