【大學(xué)課件】抗癲癇藥與抗帕金森病藥

1.為什么苯二氮卓類是目前最常用的鎮(zhèn)靜、催眠藥？2.苯二氮卓類與巴比妥類在作用、用途上有何異同？復(fù)習(xí)1.為什么苯二氮卓類是目前最常用的鎮(zhèn)靜、催眠藥？復(fù)習(xí)1抗癲癇藥

Anti-epilepticdrugs

抗帕金森病藥

Anti-ParkinsonianDrugs藥理教研室辛志偉抗癲癇藥

Anti-epilepticdrugs

抗帕金2學(xué)習(xí)內(nèi)容、方法與步驟第一節(jié)抗癲癇藥一、概述：癲癇的概念、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)與分型、抗癲癇藥的抗癲癇作用機(jī)制。二、常用藥物（一）代表藥：苯妥英鈉的體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)、作用與用途、作用機(jī)理、不良反應(yīng)。（二）其它藥物：與代表藥比較卡馬西平、苯巴比妥、撲米酮、乙琥胺、丙戊酸鈉、苯二氮卓類(地西泮、硝西泮、氯硝西泮)、氟桂利嗪、抗癇靈、拉莫三嗪、托吡酯的抗癲癇作用與用途，主要不良反應(yīng)。三、抗癲癇藥的用藥注意事項(xiàng)學(xué)習(xí)內(nèi)容、方法與步驟第一節(jié)抗癲癇藥3第二節(jié)抗帕金森病藥一、概述：帕金森病的概念、發(fā)病機(jī)制二、常用治療藥物（一）擬多巴胺類藥1.多巴胺的前體藥：左旋多巴2.左旋多巴增效藥1）氨基酸脫羧酶抑制藥：卡比多巴、芐絲肼2）MAO-B抑制藥：司來(lái)吉蘭3）COMT抑制藥：硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋3.多巴胺受體激動(dòng)藥：溴隱亭、利修來(lái)得、培高利特、羅匹尼羅、普拉克索、阿撲嗎啡4.促多巴胺釋放藥：金剛烷胺第二節(jié)抗帕金森病藥一、概述：帕金森病的概念、發(fā)病機(jī)制4（二）抗膽堿藥：苯海索、苯扎托品（二）抗膽堿藥：苯海索、苯扎托品5目的要求掌握：苯妥英鈉的體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)、作用、作用機(jī)理、用途和不良反應(yīng)。熟悉：苯巴比妥、地西泮、卡馬西平、乙琥胺、丙戊酸鈉的抗癲癇作用和用途；左旋多巴的體內(nèi)過(guò)程、作用、作用機(jī)理、用途、不良反應(yīng)。了解：癲癇的病理及臨床分型；帕金森病的病機(jī)、常用藥物的作用機(jī)制。英語(yǔ)詞匯：苯妥英鈉phenytoinsodium；大侖丁dilantin卡馬西平(酰胺咪嗪)carbamazepine左旋多巴levodopa，L-DOPA目的要求掌握：苯妥英鈉的體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)、作用、作用6學(xué)習(xí)基礎(chǔ)與難點(diǎn)一、癲癇的基本情況：（一）概念：癲癇是大腦局部神經(jīng)元異常高頻放電并向周圍正常組織擴(kuò)散所引起的反復(fù)發(fā)作的慢性腦疾患。表現(xiàn)為突然發(fā)作，短暫的運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)或/和精神異常，并伴有異常腦電圖。（二）發(fā)病機(jī)制：1.GABA能神經(jīng)功能減弱2.離子通道(Ca2+、Na+、K+、GABA受體)基因變異（三）臨床分型：根據(jù)發(fā)作時(shí)的表現(xiàn)分。常見(jiàn)的為大發(fā)作、小發(fā)作、精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作、單純局限性發(fā)作學(xué)習(xí)基礎(chǔ)與難點(diǎn)一、癲癇的基本情況：7二、抗癲癇藥的基本作用機(jī)理：1.增強(qiáng)GABA功能穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜2.干擾Na+、K+、Ca2+通道（阻止病灶放電或阻止放電向周圍腦區(qū)的擴(kuò)散)制止發(fā)作二、抗癲癇藥的基本作用機(jī)理：8三、帕金森病的病機(jī)黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)功能低下，而膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)亢進(jìn)。正常時(shí)DAAch震顫麻痹時(shí)DAAch三、帕金森病的病機(jī)正常時(shí)DAAch震顫麻痹時(shí)DAAch9四、L-DOPA的體內(nèi)過(guò)程口服吸收好98％在外周1％進(jìn)入中樞DA多巴脫羧酶COMTMAO3,4-二羥基苯乙酸高香草酸NA-羥化酶脫羧酶抑制劑VitB6L-dopa及其代謝物均可經(jīng)腎排出。四、L-DOPA的體內(nèi)過(guò)程口服吸收好98％在外周1％進(jìn)入中樞10抗癲癇藥一、概述（一）病理癲癇是由各種原因（如先天性腦畸形、顱腦損傷、顱內(nèi)炎癥或腦寄生蟲、腦瘤、藥物中毒等）引起的大腦局部病灶產(chǎn)生異常高頻放電，并向周圍正常腦組織擴(kuò)散，導(dǎo)致受累的腦組織廣泛興奮、功能短暫失調(diào)一類神經(jīng)系統(tǒng)疾病。癲癇發(fā)作具有突然性、短暫性和反復(fù)性三大特點(diǎn)。抗癲癇藥一、概述11（二）癲癇的分型部份性發(fā)作（局部開始的發(fā)作）單純部分性發(fā)作（相當(dāng)于局灶性癲癇）1.運(yùn)動(dòng)性發(fā)作2.感覺(jué)性發(fā)作3.植物神經(jīng)性發(fā)作4.精神性發(fā)作復(fù)雜部分性發(fā)作（相當(dāng)于顳葉癲癇）1.意識(shí)障礙起病者（精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作）2.繼發(fā)于單純部分性發(fā)作的意識(shí)障礙者全身性發(fā)作（非局部開始的發(fā)作）1.大發(fā)作（強(qiáng)直－陣攣發(fā)作）2.小發(fā)作（失神發(fā)作）3.不典型小發(fā)作4.強(qiáng)直發(fā)作5.肌陣攣發(fā)作6.無(wú)張力發(fā)作未能分型的發(fā)作1.新生兒錯(cuò)亂性發(fā)作2.嬰兒痙攣3.良性中央?yún)^(qū)癲癇4.偏側(cè)性發(fā)作5.間腦癲癇（二）癲癇的分型部份性發(fā)作（局部開始的發(fā)作）單純部分性發(fā)作全12最常見(jiàn)的幾種癲癇1.大發(fā)作（全身強(qiáng)直－陣攣性發(fā)作）：突然意識(shí)喪失，全身抽搐，腦電圖為每秒15－40次高幅慢波，持續(xù)數(shù)分鐘。

癲癇持續(xù)狀態(tài)：大發(fā)作頻繁發(fā)作，間歇很短，病人持續(xù)昏迷，危險(xiǎn)性大，需及時(shí)搶救。最常見(jiàn)的幾種癲癇1.大發(fā)作（全身強(qiáng)直－陣攣性發(fā)作）：132.小發(fā)作（失神性小發(fā)作）：意識(shí)短時(shí)喪失，但不跌倒，雙目凝視，失神，無(wú)抽搐，腦電圖呈3次／秒，圓型波與高幅尖波相間，歷時(shí)數(shù)秒，以兒童多見(jiàn)。3.精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作（綜合性局限發(fā)作）：陣發(fā)性精神失常，伴無(wú)意識(shí)動(dòng)作，腦電圖呈4次／秒高幅方波，歷時(shí)數(shù)分~數(shù)天。4.局限發(fā)作（單純性局限發(fā)作）：僅大腦皮層局部受刺激。一側(cè)面部或肢體的感覺(jué)異常或肌肉抽搐，如抽搐發(fā)展至對(duì)側(cè)，則伴有意識(shí)喪失，尤如大發(fā)作。2.小發(fā)作（失神性小發(fā)作）：意識(shí)短時(shí)喪失，但不跌倒，雙目凝視14（三）抗癲癇藥的作用機(jī)理：1.抑制胞膜對(duì)Na+、K+或Ca2+的通透性穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜2.增強(qiáng)GABA的功能阻止病灶放電阻止放電的擴(kuò)散（三）抗癲癇藥的作用機(jī)理：1.抑制胞膜對(duì)Na+、K+或Ca215（四）抗癲癇藥的分類：

（按化學(xué)結(jié)構(gòu)分）1.乙酰內(nèi)脲類：苯妥英鈉2.側(cè)鏈脂肪酸類：丙戊酸鈉3.亞芪胺類：卡馬西平4.巴比妥類：苯巴比妥、撲米酮5.苯二氮卓類：地西泮、硝西泮、氯硝西泮、氯巴占6.琥珀酰胺類：乙琥胺7.其它：加巴噴丁、拉莫三嗪、托吡酯（四）抗癲癇藥的分類：

（按化學(xué)結(jié)構(gòu)分16二、常用藥物（一）乙酰內(nèi)脲類苯妥英鈉（phenytoinsodium,大侖丁）［體內(nèi)過(guò)程］口服吸收慢而不規(guī)則，Tpeak3～12h,需連服6－10d方達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃（10～20μg/ml），故顯效慢。本品強(qiáng)堿性(pH10.4），刺激大，不宜肌注；血漿蛋白結(jié)合率85％～90％，主經(jīng)肝代謝（60％～70％），t1/2與血濃有關(guān)，血濃＜10μg/ml時(shí)，t1/26-24h;＞10μg/ml時(shí)，t1/2隨血濃升高而延長(zhǎng)，血濃個(gè)體差異大，故用藥個(gè)體化。二、常用藥物（一）乙酰內(nèi)脲類17［作用、用途］1.抗癲癇：強(qiáng)，為大發(fā)作的首選藥，靜注也可用于持續(xù)狀態(tài)，對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作、局限性發(fā)作亦有效，但對(duì)小發(fā)作無(wú)效。

機(jī)理：1)抑制Na+、Ca2+內(nèi)流(有使用依賴性）2)小量促K+外流，大量抑K+外流3)抑制神經(jīng)未稍對(duì)GABA的攝取4)誘導(dǎo)GABA受體增生穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜阻止放電向周圍擴(kuò)散［作用、用途］穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜阻止放電向周圍擴(kuò)散18

2.抗外周神經(jīng)痛：對(duì)三叉神經(jīng)痛效好，對(duì)坐骨神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛亦有一定療效。

機(jī)理：穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜。3.抗心律失常：對(duì)強(qiáng)心甙中毒所致者效好（為首選藥），也可用于其它室性過(guò)速性心律失常。2.抗外周神經(jīng)痛：對(duì)三叉神經(jīng)痛效好，對(duì)坐19［不良反應(yīng)］1.一般反應(yīng)：1）局部刺激：不宜肌注、皮下注（堿性強(qiáng)），靜注可致靜脈炎，宜慢＜50mg/mim；口服惡心、嘔吐等，宜飯后服；久用牙齦增生（隨唾液排出，刺激結(jié)締組織所致)，停藥3～6個(gè)月可消失。2）久服引起葉酸吸收及代謝障礙巨幼紅細(xì)胞性貧血。原因?yàn)橐种贫淙~酸還原酶，必要時(shí)補(bǔ)充四氫葉酸鈣。2.過(guò)敏：皮疹、粒細(xì)胞減少、再障、肝壞死等，長(zhǎng)期用需定期查血象、肝功，發(fā)現(xiàn)異常，停藥。［不良反應(yīng)］203.中毒：血濃＞20μg/ml時(shí)→眩暈、頭痛、小腦綜合征（眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)）；﹥40ug/ml可致精神異常、嚴(yán)重昏睡、昏迷，停藥可消失。應(yīng)控制劑量，最好進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。4.其它：1）誘導(dǎo)藥酶，加速維D代謝，久用可致低血鈣，宜加用維D。2）靜注過(guò)快，可致低血壓，心肌抑制。3）反跳現(xiàn)象：久用后突然藥，可致癲癇加重或誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)，減量、停藥宜慢。4）致畸：孕婦慎用3.中毒：血濃＞20μg/ml時(shí)→眩暈、頭痛、小腦綜合征（眼21［藥物的相互作用］1.苯二氮卓類、保太松、乙酰水楊酸可從血漿蛋白上置換出本品，使血濃↑2.氯霉素、異煙肼抑制肝藥酶，使其血濃↑3.苯巴比妥、撲米酮、卡馬西平等誘導(dǎo)藥酶，使其血濃↓［藥物的相互作用］22（二）側(cè)鏈脂肪酸類丙戊酸鈉（sodiumvalproate)[體內(nèi)過(guò)程]

口服吸收快而完全，F(xiàn)﹥80％；血漿蛋白結(jié)合率為90％；腦脊液中藥物濃度為血藥濃度的10％；半衰期為15小時(shí)。[作用用途]

對(duì)各型癲癇均有效（大發(fā)作不及苯妥英鈉；小發(fā)作優(yōu)于乙琥胺；精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作與卡馬西平相當(dāng)非典型小發(fā)作不及氯硝西泮，但對(duì)頑固者可能有效）?？捎糜诟餍桶d癇，但一般不作首選藥。（二）側(cè)鏈脂肪酸類丙戊酸鈉（sodi23機(jī)理：1.抑制GABA代謝腦內(nèi)GABA濃度2.阻滯Na+通道[不良反應(yīng)]1.CNS癥狀：嗜睡、易激惹、共濟(jì)失調(diào)等。2.肝毒性：轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸、發(fā)熱、浮腫等。3.致畸：可引起脊椎裂機(jī)理：1.抑制GABA代謝腦內(nèi)GABA濃度24（三）亞芪胺類卡馬西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）[體內(nèi)過(guò)程]

口服吸收好，F(xiàn)：70％～80％，Tpeak2～6h；血漿蛋白結(jié)合率80％；幾乎全在體內(nèi)代謝，半衰期初為35小時(shí)，有藥酶誘導(dǎo)作用，需用藥3～6天方達(dá)Css。（三）亞芪胺類卡馬西平（carbamazepine，酰胺咪嗪25[作用用途]1.抗癲癇：對(duì)多種癲癇有效，常用于伴精神癥狀的癲癇（對(duì)大發(fā)作、精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作、局限性發(fā)作均為首選藥），機(jī)理同苯妥英鈉。2.抗外周神經(jīng)痛：對(duì)三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛療效優(yōu)于苯妥英鈉。3.抗躁狂抑郁：可用于鋰鹽治療無(wú)效的躁狂癥、抑郁癥的治療。4.抗心律失常：可用于室性或室上性心律失常，對(duì)伴心功不全者更好。5.抗利尿：能促抗利尿激素分泌，可用于治療尿崩癥。[作用用途]26[不良反應(yīng)]1.早期表現(xiàn)：頭昏、眩暈、惡心、嘔吐、共濟(jì)失調(diào)等，一般不嚴(yán)重，一周后可漸消退。2.大劑量時(shí)：甲低、房室傳導(dǎo)阻滯甚至心血管虛脫，應(yīng)控制劑量。3.偶見(jiàn)：骨髓抑制（再障、粒細(xì)胞減少、血小板減少等）、肝損害、過(guò)敏等。[不良反應(yīng)]27（四）巴比妥類苯巴比妥（phenobarbital,魯米那）[作用用途]廣譜，以對(duì)大發(fā)作，持續(xù)狀態(tài)為佳。特點(diǎn)：顯效快、療效好、毒性低、價(jià)廉，但對(duì)CNS有明顯抑制作用（一般不作首選藥）。機(jī)理：1）抑制Na+、Ca2+內(nèi)流既抑制病灶放電（可抑制異常神經(jīng)元），2）增強(qiáng)GABA功能又抑制放電向周圍腦區(qū)的擴(kuò)散[不良反應(yīng)]

祥見(jiàn)鎮(zhèn)靜催眠藥（四）巴比妥類28撲米酮（primidone,撲癇酮）[作用用途]

撲米酮本身及其在體內(nèi)的活性代謝物（苯巴比妥、苯乙基丙二酰胺）均有抗癲癇作用。廣譜，以對(duì)大發(fā)作、局限性發(fā)作療效較好（優(yōu)于苯巴比妥），但對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作療效不及卡馬西平和苯妥英鈉。[不良反應(yīng)]

似苯巴比妥撲米酮（primidone,撲癇酮）[作用用途]29（五）苯二氮卓類常用地西泮、硝西泮、氯硝西泮

地西泮：為控制持續(xù)狀態(tài)的首選藥，具有快速、有效、安全的特點(diǎn)，但過(guò)量或靜注過(guò)快可抑制呼吸。

硝西泮：對(duì)小發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作、嬰兒痙攣療效較好。

氯硝西泮：對(duì)小發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作療效尤佳。（五）苯二氮卓類常用地西泮、硝西泮、氯硝西泮

地西泮：為控制30（六）琥珀酰胺類

乙琥胺（ethosuximide)[體內(nèi)過(guò)程]口服吸收好，不與血漿蛋白結(jié)合，大部分經(jīng)肝代謝，小部分原形經(jīng)腎排出。連續(xù)用藥7～10天可達(dá)Css，半衰期成人：55小時(shí)；兒童：30小時(shí)。[作用用途]只對(duì)小發(fā)作有效（療效雖不及氯硝西泮，但不良反應(yīng)少），為首選藥。對(duì)其它類型無(wú)效。（六）琥珀酰胺類乙琥胺（ethosuximi31[不良反應(yīng)]1.胃腸反應(yīng)：呃逆、惡心、嘔吐、食欲不振等。2.神經(jīng)系反應(yīng)：嗜睡、眩暈、共濟(jì)失調(diào)等。3.偶見(jiàn)骨髓抑制：再障、粒細(xì)胞減少等；偶見(jiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多。[不良反應(yīng)]32七、加巴噴?。╣abapentin)為氨基丁酸與親脂性環(huán)已烷的共價(jià)結(jié)合物。臨床主用于成人難治性部份發(fā)作的輔助治療，有一定療效，機(jī)理不祥。八、拉莫三嗪（lamotrigine）

為苯三嗪類衍生物。臨床用于作成人部份發(fā)作的輔助治療有一定療效，單用對(duì)部份性、全身性及失神發(fā)作也有效，機(jī)理為阻滯電壓依賴性Na+通道。九、托吡酯（topiramate）對(duì)局限性癲癇無(wú)論是否伴有繼發(fā)的全身發(fā)作，均可作為輔助治療藥。機(jī)理為:①阻滯Na+通道②增強(qiáng)GABA的作用。七、加巴噴?。╣abapentin)33抗癲癇藥總結(jié)表Ⅰ藥物作用用途主要不良反應(yīng)苯妥英鈉阻滯使用-依賴性Na+通道和T型Ca+通道,增加GABA抑制效應(yīng)。除小發(fā)作以外的所有各型癲癇,尤其用于大發(fā)作和部分性發(fā)作.中樞性疼痛綜合征.心律失常胃腸反應(yīng),牙齦增生,粒細(xì)胞↓,再障,致畸卡馬西平與苯妥英鈉相似同上.對(duì)中樞性疼痛綜合征的療效優(yōu)于苯妥英鈉頭昏,共濟(jì)失調(diào),剝脫性皮炎,再障,多動(dòng)苯巴比妥撲米酮與苯妥英鈉相似除失神性小發(fā)作外的所有各型癲癇中樞抑制,眩暈,共濟(jì)失調(diào),造血障礙乙琥胺機(jī)理不明小發(fā)作常用藥,對(duì)其它類型發(fā)作無(wú)效眩暈,嗜睡,胃腸反應(yīng),粒細(xì)胞↓,再障抗癲癇藥總結(jié)表Ⅰ藥物作用用途主要不良34抗癲癇藥總結(jié)表Ⅱ藥物作用用途主要不良反應(yīng)丙戊酸鈉阻滯Na+通道,抑制GABA代謝酶各型癲癇胃腸反應(yīng),肝臟損害,共濟(jì)失調(diào),致畸苯二氮卓類地西泮硝西泮增強(qiáng)GABA能抑制作用,使神經(jīng)元超極化癲癇持續(xù)狀態(tài)首選藥?kù)o注偶可致呼吸抑制肌陣攣性癲癇,不典型小發(fā)作,嬰兒痙攣嗜睡,頭昏,共濟(jì)失調(diào)氯硝西泮氯巴占各型癲癇,尤其用于不典型小發(fā)作,失神小發(fā)作,肌陣攣發(fā)作.嗜睡,共濟(jì)失調(diào),白細(xì)胞減少,行為障礙抗癲癇藥總結(jié)表Ⅱ藥物作用用途主要不良反應(yīng)丙戊酸35藥物常見(jiàn)癲癇類型與選藥苯妥英鈉苯巴比妥撲米酮卡馬西平丙戊酸鈉乙琥胺加巴噴丁拉莫三嗪氯硝西泮地西泮+﹡+++（靜注）+﹡++（鈉鹽）+++﹡+++﹡+﹡+++++++++﹡（靜注）復(fù)雜部份性發(fā)作失神性發(fā)作單純部份性發(fā)作強(qiáng)直陣攣性發(fā)作肌陣攣性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)常用抗癲癇藥的作用比較常見(jiàn)癲癇類型36第二節(jié)抗帕金森病藥一、概述帕金森病（parkinson’sdisease,PD)：為一種錐體外系功能障礙性疾病。也稱為震顫麻痹。主要臨床表現(xiàn)：肌肉強(qiáng)直、震顫，運(yùn)動(dòng)徐緩、困難，姿勢(shì)及運(yùn)動(dòng)平衡失調(diào)。病理：黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性紋狀體多巴胺（抑制性遞質(zhì)）減少而Ach（興奮性遞質(zhì)）相對(duì)增多。正常時(shí)DAAch震顫麻痹時(shí)DAAch第二節(jié)抗帕金森病藥一、概述正常時(shí)DAAch震顫麻痹時(shí)D37治療原則：恢復(fù)紋狀體膽堿能神經(jīng)與多巴胺能神經(jīng)功能的平衡?？鼓憠A藥擬多巴胺藥治療原則：38二、常用藥物（一）擬多巴胺藥左旋多巴（levodopa,L-dopa)【體內(nèi)過(guò)程】口服吸收好98％在外周1％進(jìn)入中樞DA多巴脫羧酶COMTMAO3,4-二羥基苯乙酸高香草酸NA-羥化酶脫羧酶抑制劑VitB6L-dopa及其代謝物均可經(jīng)腎排出。二、常用藥物（一）擬多巴胺藥口服吸收好98％在外周1％進(jìn)入中39【作用、用途】1.抗帕金森?。函熜л^好（優(yōu)于金剛烷胺和抗膽堿藥）特點(diǎn)：1）對(duì)多數(shù)（療程一年以上，約75％）病人有效2）對(duì)年輕者、輕癥病人療效較好，老年、重癥者較差3）改善肌強(qiáng)直及運(yùn)動(dòng)困難較好，對(duì)肌顫較差4）顯效較慢（2-3周），但作用持久【作用、用途】402.抗肝昏迷：L-dopa在中樞可轉(zhuǎn)變成多巴胺及NA，從而取代肝昏迷時(shí)生成的偽遞質(zhì)（苯乙醇胺和羥苯乙胺），使神經(jīng)恢復(fù)正常功能。特點(diǎn)：促蘇醒效果好（優(yōu)于降血氨藥），但不能改善肝功?！静涣挤磻?yīng)】多見(jiàn)，多由其在體內(nèi)轉(zhuǎn)為多巴胺所致。1.胃腸反應(yīng)：初期發(fā)生率約80％，表現(xiàn)為：惡心、嘔吐、食欲不振，偶見(jiàn)潰瘍出血或穿孔。是因多巴胺激動(dòng)CTZ所致。飯后服或減緩劑量遞增速度可減輕之。2.抗肝昏迷：412.心血管反應(yīng)：初期發(fā)生率約30％，表現(xiàn)為：輕度體位性低血壓（原因不明）、心動(dòng)過(guò)速、心律失常（由多巴胺激動(dòng)受體引起）。3.運(yùn)動(dòng)障礙：長(zhǎng)期用藥后可出現(xiàn)①不自主異常運(yùn)動(dòng)（張口、咬牙、伸舌、皺眉、頭頸部扭動(dòng)，也可累及肢體和軀體，偶見(jiàn)喘息樣呼吸或呼吸過(guò)度等），此表示已達(dá)最大耐受量，減量可緩解；②“開關(guān)現(xiàn)象”，開-面、口、肢體等處多動(dòng)不安；關(guān)-全身肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)不能。常突然反復(fù)交替出現(xiàn)，嚴(yán)重妨礙病人正?；顒?dòng)。機(jī)理不祥。2.心血管反應(yīng)：初期發(fā)生率約30％，表現(xiàn)為：輕度體位性低血壓424.精神障礙：表現(xiàn)為：失眠、焦慮、惡夢(mèng)、狂躁、幻覺(jué)、妄想、抑郁等，與多巴胺作用于大腦邊緣系統(tǒng)有關(guān)，需減量或停藥。4.精神障礙：表現(xiàn)為：失眠、焦慮、惡夢(mèng)、狂躁、幻覺(jué)、妄想、抑43【藥物相互作用】1.維生素B6為多巴脫羧酶的輔酶，可促L-多巴在外周轉(zhuǎn)為多巴胺，致其療效下降，外周不良反應(yīng)增加。2.單胺氧化酶抑制藥（優(yōu)降寧等）可抑制DA的降解，增強(qiáng)其外周不良反應(yīng)。3.脫羧酶抑制藥（-甲基多巴肼、芐絲肼、卡比多巴等），可抑制L-多巴在外周轉(zhuǎn)為多巴胺，故可增強(qiáng)療效，降低不良反應(yīng)。4.擬腎上腺素藥可增強(qiáng)其心血管不良反應(yīng)。5.抗精神病藥阻斷中樞DA受體，利血平耗竭中樞DA，即可引起帕金森病，又可對(duì)抗L-多巴的作用?！舅幬锵嗷プ饔谩?4-甲基多巴肼(-methyldopohydrazide)芐絲肼（benserazide)

卡比多巴(carbidopa)均為L(zhǎng)-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑，通過(guò)抑制外周多巴脫羧酶而抑制L-多巴在外周轉(zhuǎn)為多巴胺，故可增強(qiáng)L-多巴的作用，并降低其不良反應(yīng)。是L-多巴的常用重要輔助藥。-甲基多巴肼(-methyldopohydrazide45司來(lái)吉米（selegiline）為選擇性單胺氧化酶抑制藥，可在腦內(nèi)抑制多巴胺的代謝，使紋狀體多巴胺增多?？勺鳛榕两鹕〉妮o助用藥。司來(lái)吉米（selegiline）為選擇性單胺46金剛烷胺（amantadine）【作用、用途】1.抗帕金森?。簩?duì)各種帕金森病均可緩解癥狀機(jī)理：（不祥）可能是：1）直接激動(dòng)DA受體2）促殘存的DA能神經(jīng)釋放DA3）抑制DA被重?cái)z取4）抑制DA的代謝增強(qiáng)腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)功能金剛烷胺（amantadine）【作用、用途】增強(qiáng)腦內(nèi)多巴胺47特點(diǎn)：1）顯效快（數(shù)天），維持短（6-8周療效部分減退）2）單用療效不及L-多巴，但超過(guò)中樞抗膽堿藥3）與L-多巴有協(xié)同作用應(yīng)用：與L-多巴合用或用于不能耐受L-多巴者2.抗病毒：機(jī)理：阻止亞洲甲型流感病毒的穿入、脫殼，從而抑制其復(fù)制。應(yīng)用：防治亞洲甲型流感（對(duì)其它病毒無(wú)效）特點(diǎn)：48【不良反應(yīng)】1.消化系反應(yīng)：口干、厭食、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。2.神經(jīng)系反應(yīng)：大量時(shí)（＞0.3/d）可致失眠、精神不安、運(yùn)動(dòng)失調(diào)等，偶致驚厥，與抗膽堿藥合用常致幻覺(jué)、精神錯(cuò)亂、惡夢(mèng)等。因此：有癲癇病史或其它中樞神經(jīng)系疾病史者禁。3.外周血管反應(yīng)：久用可致外周血管收縮皮膚網(wǎng)狀青斑?！静涣挤磻?yīng)】49溴隱亭（bromocriptine)

培高利特（pergolide）【作用、用途】1.直接激動(dòng)黑質(zhì)-紋狀體通路D-R：治療帕金森病2.直接激動(dòng)結(jié)節(jié)-漏斗通路D-R抑制催乳素、生長(zhǎng)激素的釋放：用于回乳、肢端肥大癥3.激動(dòng)受體（弱）【不良反應(yīng)】似L-多巴，但易致幻覺(jué)，而少致運(yùn)動(dòng)障礙。溴隱亭（bromocriptine)

培高利特（pergol50（二）抗膽堿藥【作用、用途】阻斷中樞膽堿受體降低中樞膽堿能神經(jīng)功能恢復(fù)中樞膽堿能神經(jīng)與多巴胺能神經(jīng)功能的平衡特點(diǎn)：1.中樞抗膽堿作用強(qiáng)而外周抗膽堿作用弱2.改善肌震顫效果好，而改善肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)障礙效果差。3.療效＜L-多巴應(yīng)用：適用于輕癥或不能耐受（或禁用）L-多巴者或由抗精神病藥所致者（二）抗膽堿藥【作用、用途】51【不良反應(yīng)】似阿托品而較輕?！境Ｓ盟幬铩勘胶Ｋ鳎╰rihexyphenidyl，安坦）：外周抗膽堿作用為阿托品的1/10-1/2丙環(huán)定（procylidine，開馬君）：同安坦其它藥如阿托品、東莨菪堿等因外周作用強(qiáng)，故療效較差，而不良反應(yīng)較重，臨床少用?！静涣挤磻?yīng)】52小結(jié)第一節(jié)抗癲癇藥一、代表藥：苯妥英鈉(大侖丁)體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)：強(qiáng)堿性，不宜肌注；口服吸收不規(guī)則，需連用6~10天才能達(dá)有效血藥濃度(10~20g/ml)；血藥濃度<10g/ml時(shí)按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，t1/2約為20h，>10g/ml時(shí)按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，t1/2明顯延長(zhǎng)。血藥濃度個(gè)體差異大，用藥需注意劑量個(gè)體化。作用與用途：1.抗癲癇：適用于大發(fā)作、局限性發(fā)作，對(duì)小發(fā)作無(wú)效；2.抗中樞性痛癥：適用于三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛；小結(jié)第一節(jié)抗癲癇藥533.抗室性過(guò)速型心律失常：可用于各種室性心律失常，尤其是強(qiáng)心苷中毒性過(guò)速型心律失常。作用機(jī)理：1.阻斷電壓依賴性鈉通道2.阻斷電壓依賴性鈣通道3.抑制鈣調(diào)素激酶，減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜抑制病灶放電向周圍的擴(kuò)散3.抗室性過(guò)速型心律失常：可用于各種室性心律穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜抑54主要不良反應(yīng)：1.局部刺激：胃腸反應(yīng)、齒齦增生等；2.毒性反應(yīng)：中樞神經(jīng)癥狀、外周神經(jīng)炎、心律失常、血壓下降等；3.過(guò)敏反應(yīng)：皮疹、血液造血系損害、肝損害4.致畸：胎兒妥英綜合征5.其它：男性乳房增大、多毛、淋巴結(jié)腫大、加速維生素D代謝、巨幼紅細(xì)胞貧血、停藥反跳等二、其它抗癲癇藥主要不良反應(yīng)：55其它抗癲癇藥卡馬西平(酰胺咪嗪)：機(jī)理：1.阻滯鈉通道；2.增強(qiáng)GABA作用特點(diǎn)：1.抗癲癇譜廣，可作為大發(fā)作、單純局限性發(fā)作的首選藥；2.對(duì)癲癇并發(fā)的精神癥狀也有效，故也適用于復(fù)雜局限性發(fā)作；3.抗抑郁作用強(qiáng)，可用于鋰鹽無(wú)效的躁狂、抑郁癥；4.治療神經(jīng)痛效果優(yōu)于苯妥英鈉。主要不良反應(yīng)：中樞神經(jīng)癥狀、心血管反應(yīng)、過(guò)敏、骨髓抑制、肝損害。其它抗癲癇藥卡馬西平(酰胺咪嗪)：56苯巴比妥(魯米那)機(jī)理：1.與GABAA受體結(jié)合，促氯離子內(nèi)流2.阻斷突觸前膜鈣攝取，抑制鈣依賴性遞質(zhì)釋放3.高濃度時(shí)阻斷鈉、鈣通道特點(diǎn)：1.抗癲癇譜廣，主用于大發(fā)作、持續(xù)狀態(tài)、局限性發(fā)作，但不作首選藥(中樞抑制作用明顯)。2.即抑制病灶放電，也抑制放電的擴(kuò)散撲米酮(去氧苯比妥、撲癇酮)特點(diǎn)：1.有兩個(gè)活性代謝產(chǎn)物：苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺。2.作用與苯巴比妥相似而價(jià)昂，僅用于它藥無(wú)效者苯巴比妥(魯米那)57乙琥胺機(jī)理：1.抑制T型鈣通道2.高濃度時(shí)抑制Na+-K+-ATP酶和GABA轉(zhuǎn)氨酶特點(diǎn)：1.只對(duì)小發(fā)作有效，為首選藥2.不良反應(yīng)較少，主要為中樞癥狀、血液造血系損害。丙戊酸鈉機(jī)理：1.抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶、琥珀酸半醛脫氨酶，減少GABA代謝2.增加谷氨酸脫羧酶活性，增加GABA生成3.抑制Na+、Ca2+通道乙琥胺58特點(diǎn)：1.抗癲癇譜廣，對(duì)大發(fā)作<苯妥英鈉，對(duì)小發(fā)作>乙琥胺，對(duì)復(fù)雜部分性發(fā)作≈卡馬西平，為治療大發(fā)作合并小發(fā)作的首選藥。2.對(duì)它藥無(wú)效的頑固性癲癇可能有效主要不良反應(yīng)：肝毒性較明顯、血小板減少與出血時(shí)間延長(zhǎng)苯二氮卓類(地西泮、硝西泮、氯硝西泮)機(jī)理：增強(qiáng)腦內(nèi)GABA功能特點(diǎn)：安全性好。地西泮為治療持續(xù)狀態(tài)的首選藥；硝西泮、氯硝西泮主用于非典型小發(fā)作。特點(diǎn)：59氟桂利嗪：通過(guò)阻斷鈣通道和鈉通道發(fā)揮作用。可用于和各型癲癇(對(duì)在發(fā)作、局限性發(fā)作較好)，不良反應(yīng)較少?？拱B靈：通過(guò)升高腦內(nèi)5-HT含量發(fā)揮作用?？拱d癇譜廣，毒性低。拉莫三嗪：通過(guò)阻斷鈉通道而抑制病灶放電?？拱d癇譜廣，主作為局限性發(fā)作的輔助用藥。偶見(jiàn)DIC發(fā)生。托吡酯：通過(guò)阻斷鈉通道、增強(qiáng)GABA作用和抑制谷氨酸個(gè)導(dǎo)的興奮作用發(fā)揮療效。抗癲癇譜廣，主用于局限性發(fā)作和大發(fā)作。有致畸作用。氟桂利嗪：通過(guò)阻斷鈣通道和鈉通道發(fā)揮作用?？捎糜诤透餍桶d癇(60抗癲癇藥的應(yīng)用原則：1.選藥：根據(jù)發(fā)作類型選。(每年發(fā)作少于1~2次者可不用藥)2.劑量：一般從小量開始，注意劑量個(gè)體化，有條件宜進(jìn)行血藥濃度檢測(cè)。3.換藥、停藥：宜用逐步過(guò)渡法。4.聯(lián)合用藥：一般單用，只在療效不隹或糾正副作用或混合發(fā)作時(shí)才考慮。5.療程：一般需用至完全無(wú)發(fā)作后再用2~3年，再用1~2年來(lái)停藥。6.不良反應(yīng)檢測(cè)：定期查肝、腎功，血象，神經(jīng)系。表抗癲癇藥的應(yīng)用原則：表61第二節(jié)抗帕金森病藥一、概述（一）概念：帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)，是一種主要表現(xiàn)為進(jìn)行性錐體外系功能障礙的中樞神經(jīng)退行性疾病。其典型癥狀為：靜止性震顫、肌肉強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、共濟(jì)失調(diào)。根據(jù)病因不同可分為1）原發(fā)性；2）動(dòng)脈硬化性；3）腦炎后遺癥性；4）化學(xué)藥物中毒性四類，可合稱為帕金森綜合征(Parkinsonism)。（二）病理生理：各種原因引起黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)功能減退，膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)亢進(jìn)。第二節(jié)抗帕金森病藥