藥物毒理學課件第四章 藥物對腎臟及呼吸系統(tǒng)毒性

藥學與生物科學學院謝偉全

2014年10月24日藥學與生物科學學院第四章

藥物對腎臟的毒性作用第四章

藥物對腎臟的毒性作用腎臟的組織形態(tài)腎臟的組織形態(tài)腎臟的組織形態(tài)腎臟的組織形態(tài)藥物毒理學ppt課件第四章藥物對腎臟及呼吸系統(tǒng)毒性藥物毒理學ppt課件第四章藥物對腎臟及呼吸系統(tǒng)毒性藥物毒理學ppt課件第四章藥物對腎臟及呼吸系統(tǒng)毒性腎臟的生理功能1）機體代謝產(chǎn)物的排泄（藥物）；2）細胞外液體積的調(diào)節(jié)（水腫）；3）電解質(zhì)成分以及酸堿平衡的維持；4）某些激素的合成和釋放(EPO,腎上腺皮質(zhì)激素,腎素，胃泌素等）腎臟的生理功能腎：主藏精；主水；主納氣；在體合骨，生髓，在竅為耳及二陰，在志為恐，在液為唾，與冬氣相通應“腎為先天之本”，腎的主要功能是藏精，納氣，主骨，生髓和主管水液排泄。腎開竅于耳和二陰。腎又分為腎水（腎陰）和命門之火（腎陽）兩部分。人體許多生理功能和病理改變與腎有關，其作用非常重要。腎：主藏精；主水；主納氣；在體合骨，生髓，在竅為耳及二陰，在一、藥物對腎臟的損傷類型（一）急性腎功能衰竭（acuterenalfailure，ARF）概念:一種可逆的腎小球和腎小管排泄功能不全。其特征為GFR突然減少引起氮質(zhì)血癥。是腎臟對藥物毒性最常見的反應。機制圖4-1所示一、藥物對腎臟的損傷類型（一）急性腎功能衰竭（acute急性腎損傷血管效應腎小管效應超濾系數(shù)腎血流量梗阻回漏濾過壓腎小球濾過率圖4-1急性腎功能衰竭降低腎小球濾過率的機制急性腎損傷血管效應腎小管效應超濾系數(shù)腎血流量梗阻回漏濾過壓腎（二）毒性刺激的適應性（adaptationfollowingtoxicinsult）腎單位對腎毒性刺激的反應機制：

圖4-2（二）毒性刺激的適應性（adaptationfollowi對腎單位的損傷未受損細胞受損細胞細胞死亡代償性肥大細胞適應細胞增殖上皮重新生成分化結構和功能恢復細胞適應圖4-2機體對腎毒性刺激的生理生化反應對腎單位的損傷未受損細胞受損細胞細胞死亡代償性肥大細胞適應細細胞適應反應：金屬硫蛋白熱休克蛋白后果：短期代償——腎功能恢復長期代償——慢性腎功能衰竭細胞適應反應：（三）慢性腎功能衰竭（chronicrenalfailure,CRF）概念:其特征為腎小球濾過率漸進性、不可逆性下降。機制:是腎小球?qū)δI損傷的血流動力學反應的結果，是一種繼發(fā)性的病理生理損傷。（三）慢性腎功能衰竭（chronicrenalfailu殘余腎小球的腎小球壓力和流速持久代償性的增加導致對毛細血管機械性損傷，其原因：1）對內(nèi)皮細胞剪切力的增加；2）對腎小球毛細血管壁的損傷，使通透性改變；3）穿過毛細血管漏出增加、局部大分子沉積，使腎小球系膜增厚。殘余腎小球的腎小球壓力和流速持久代償性的增加導致對毛細血管機二、藥物對腎臟損傷的評價非特異性指標：尿量、滲透性、pH值和尿液成分（包括電解質(zhì)、尿糖、尿蛋白）二、藥物對腎臟損傷的評價非特異性指標：功能性指標：（1）腎小球濾過率（glomerularfiltrationratio,GFR）概念：單位時間內(nèi)（每分鐘）兩腎生成的超濾液量。正常值：125ml/min功能性指標：測定方法：菊糖、內(nèi)生肌酐清除率意義：不僅反映腎小球的功能，而且還反映腎濃縮能力。臨床常用指標：1）血尿素氮（BUN）；2）血清肌酐測定方法：菊糖、內(nèi)生肌酐清除率（2）腎血流量（renalplasmaflow,RPF）正常值：650ml/min。測定方法：超聲多普勒腎血流測定（2）腎血流量（renalplasmaflow,RPF）（3）排泄比（excretionratio）排泄速率＝腎內(nèi)藥物的血漿清除速率（ml/min）/正常人GFR（ml/min）（3）排泄比（excretionratio）三、腎臟毒性藥物（一）非甾體抗炎藥（NSAIDS）代表藥物：對乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛等三、腎臟毒性藥物（一）非甾體抗炎藥（NSAIDS）腎毒性類型：1.急性腎功能衰竭使用大劑量NSAIDS后數(shù)小時可引起；表現(xiàn)為腎血流量和腎小球濾過率減少及少尿；停藥后通?？赡孓D。腎毒性類型：2.鎮(zhèn)痛劑腎?。╝nalgesicnephropathy）長期服用NSAIDS（如對乙酰氨基酚）（>3年）引起；不可逆；機制：對乙酰氨基酚在腎皮質(zhì)被微粒體細胞色素P450氧化酶系氧化為有毒代謝物所致。2.鎮(zhèn)痛劑腎病（analgesicnephropathy）病理特征：近曲小管壞死，伴有血尿素氮和血清肌酐增高，腎小球濾過率和腎血流量降低，水、鈉和鉀分級排泄增加，尿中葡萄糖、蛋白和刷狀緣酶系增高。病理特征：近曲小管壞死，伴有血尿3.腎間質(zhì)腎炎較為少見；病理特征：彌漫性間質(zhì)水腫伴炎癥細胞浸潤；患者通常血清肌酐升高伴蛋白尿；停藥后，1-3個月內(nèi)改善。3.腎間質(zhì)腎炎（二）氨基糖苷類抗生素代表藥物：新霉素>卡那霉素>慶大霉素>鏈霉素。臨床表現(xiàn)：伴有腎小球濾過率降低，血清肌酐和尿素氮增加的非無尿性腎功能衰竭。（二）氨基糖苷類抗生素組織學所見：最初溶酶體改變，而后可見刷狀緣、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體損害，最終出現(xiàn)腎小管細胞壞死。腎臟磷脂質(zhì)?。菏前被擒疹惸I毒性的重要步驟；由溶酶體水解酶的活性抑制所致。組織學所見：最初溶酶體改變，而后可見刷狀緣、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體損（三）第一代頭孢菌素代表藥物：頭孢噻吩、頭孢唑啉機制：通過近曲小管有機離子轉運系統(tǒng)分泌，進入小管，中毒劑量時出現(xiàn)腎小管壞死。（三）第一代頭孢菌素（四）兩性霉素B一種非常有效的抗真菌藥，但由于其嚴重的腎毒性，臨床應用受到很大限制。腎毒性主要特征：ADH抵抗性多尿、腎小管酸中毒、低鉀血癥和急、慢性腎功能衰竭。（四）兩性霉素B（五）環(huán)孢素A一種重要的免疫抑制劑；腎毒性是其最主要的副作用臨床表現(xiàn)：1）急性可逆性腎損傷；2）急性血管損傷；3）慢性腎間質(zhì)纖維化（五）環(huán)孢素A（六）順鉑抗腫瘤藥腎臟是它的排泄器官和蓄積器官腎毒性主要表現(xiàn)：急慢性腎功能衰竭、腎性鎂消耗以及多尿。（六）順鉑（七）馬兜鈴酸腎?。ˋAN，急、慢性腎功能不全，腎小管功能障礙）成分：馬兜鈴酸AAI，AAII，AAIVa。中藥：關木通，廣防己，馬兜鈴，天仙藤，朱砂蓮等。龍膽泄肝丸，排石顆粒，冠心蘇合膠囊（七）馬兜鈴酸腎?。ˋAN，急、慢性腎功一、腎功能評價指標

GFR、RBF二、腎臟病理生理反應

ARF、適應性和CRF三、腎臟毒性藥物

NSAIDS（3種腎毒性）氨基糖苷類抗生素小結一、腎功能評價指標小結第六章

藥物對呼吸系統(tǒng)的毒性作用第六章

藥物對呼吸系統(tǒng)的毒性作用一、呼吸系統(tǒng)的組織結構和功能三部分（圖6-1）：鼻咽部呼吸道氣管-支氣管部分肺臟（包括呼吸性細支氣管、肺泡管、肺泡囊和肺泡等）一、呼吸系統(tǒng)的組織結構和功能三部分（圖6-1）：圖6-1呼吸系統(tǒng)結構圖藥物毒理學ppt課件第四章藥物對腎臟及呼吸系統(tǒng)毒性肺：主氣，司呼吸;主宣發(fā)肅降；通調(diào)水道；朝百脈。主治節(jié)；在體合皮，其華在毛，在竅為鼻，在志為憂，在液為涕，與秋氣相通應；肺的主要功能是主呼吸，主一身之氣。有宣發(fā)與肅降的作用。肺為水之上源，能通調(diào)水道。外合皮毛，開竅于鼻。肺：主氣，司呼吸;主宣發(fā)肅降；通調(diào)水道；朝百脈。主治節(jié)；在體藥物毒理學ppt課件第四章藥物對腎臟及呼吸系統(tǒng)毒性肺泡結構電鏡下分為：Ⅰ型細胞（扁平細胞）Ⅱ型細胞（分泌細胞）肺泡巨噬細胞肺泡孔Lamber側管肺泡結構藥物毒理學ppt課件第四章藥物對腎臟及呼吸系統(tǒng)毒性呼吸膜（圖6-2）血氣屏障；分為六層：表面活性物質(zhì)、液體分子層、肺泡上皮細胞、間質(zhì)、毛細血管基膜和毛細血管內(nèi)皮呼吸膜（圖6-2）圖6-2呼吸膜示意圖圖二、藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用的

基本原理藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用與機體對它的處置過程密切相關。二、藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用的

基本原理藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用（一）吸收1.氣態(tài)化學物氣體毒性作用的形式，取決于它在呼吸道沉積的部位。如SO2；O3和NO2；CO和H2S沉積部位，取決于它的水溶性（水溶性差的，沉積部位深）吸收速度，取決于它的脂溶性（脂溶性強的，吸收快）（一）吸收2.氣溶膠微粒大小藥物微?；蛐〉危馊苣z）在呼吸道沉積的部位，主要取決于微粒大小。2.氣溶膠微粒大小的描述：中位數(shù)、幾何平均數(shù)和幾何標準差（δg）δg：多分散氣溶膠的一種度量；計算方法：δg=84.1%微粒大小/50%微粒大小注意：沉積到呼吸道之前，微粒大小是可以變化的。如NaCl微粒大小的描述：中位數(shù)、幾何平均數(shù)和幾何標準差（δg）沉積機制：攔截：如纖維，取決于纖維長度碰撞沉降擴散：微粒直徑≤0.5μm微粒大小與沉積部位沒有十分明確的關系，大致如圖所示(圖6-3)沉積機制：鼻咽區(qū)（5-30μm

）慣性沖擊肺泡區(qū)≤

1μm擴散方向改變氣流速度很突然較突然較輕+++++++0氣管支氣管細支氣管（1-5μm）沉降+++圖6-3影響顆粒沉積的參數(shù)鼻咽區(qū)（5-30μm）肺泡區(qū)方向改變氣流速度很影響因素：呼吸方式（安靜呼吸時；運動時；屏氣時）氣道直徑（慢性支氣管炎病人；吸入刺激性物質(zhì)）影響因素：（二）代謝轉化外源性化學物的酶系，如細胞色素P450、NADPH-細胞色素P450還原酶、細胞色素b5、NADPH-細胞色素b5還原酶。（二）代謝（三）清除清除機制：1）從呼吸道清除微粒被清除到胃及胃腸道；淋巴管及淋巴結；肺的血管系統(tǒng)。2）從機體清除咳嗽；擤鼻涕（三）清除清除系統(tǒng)1）鼻咽和支氣管纖毛運輸系統(tǒng)粘液纖毛清除機制2）肺泡運輸系統(tǒng)肺泡巨噬細胞清除系統(tǒng)（四）蓄積在肺臟富集某些外源性化學物，即為肺的蓄積作用，如百草枯。（四）蓄積三、藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用的

分類及其機制藥物對呼吸系統(tǒng)損害的類型：急性：表現(xiàn)為呼吸道粘膜的刺激作用和急性肺炎、肺水腫慢性：表現(xiàn)為肺壞死、肺纖維化、肺腫瘤等三、藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用的

分類及其機制藥物對呼吸系統(tǒng)損害（一）呼吸道反應(鼻塞，喉頭水腫，哮喘，咳嗽）部位：氣管和大支氣管應用：支氣管激發(fā)試驗參與介質(zhì)：cGMP（鳥甘酸環(huán)化酶）、cAMP（腺甘酸環(huán)化酶）、NO、組胺、前列腺素、白介素和P物質(zhì)（一）呼吸道反應(鼻塞，喉頭水腫，哮喘，咳嗽）（二）呼吸抑制中樞性及外周性：中樞性麻醉藥，鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)靜催眠藥，肌松藥等。（二）呼吸抑制（三）肺水腫部位：呼吸膜機制：肺泡-毛細血管屏障通透性增加后果：肺結構和功能的急性損傷；水腫消退后遺留的異常。評價指標：肺含水量的測定（三）肺水腫（四）肺炎及肺纖維化病理學標志：肺泡間質(zhì)中膠原纖維的病灶染色增多部位：肺泡間質(zhì)；小氣道（四）肺炎及肺纖維化藥物毒理學ppt課件第四章藥物對腎臟及呼吸系統(tǒng)毒性藥物毒理學ppt課件第四章藥物對腎臟及呼吸系統(tǒng)毒性藥物毒理學ppt課件第四章藥物對腎臟及呼吸系統(tǒng)毒性張海超開胸驗肺事件張海超開胸驗肺事件（五）肺癌可能機制：1）活化的致癌劑或其代謝產(chǎn)物引起DNA損害；2）活性氧引起DNA損害。研究手段：1）腫瘤組織的檢測；2）人支氣管細胞培養(yǎng)。（五）肺癌（六）肺栓塞，肺出血，肺動脈高壓。（六）肺栓塞，肺出血，肺動脈高壓。呼吸道損傷的機制1）沉積，直接作用沉積部位是評估吸入物對人體危險性的一個重要指標。呼吸道損傷的機制代謝解毒活化2）代謝活化解毒代謝正常肺損傷代謝解毒活化2）代謝活化解毒代謝正常肺損傷3）肺氧化性毒性機制產(chǎn)生有害的活性氧自由基，導致一系列失調(diào)且有破壞性的氧化作用。如O3、博來霉素、百草枯對肺的毒性作用，以及石棉纖維致癌、致纖維化作用。3）肺氧化性毒性機制肺毒性的介質(zhì)1）轉化生長因子β（TGH-β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α

）——肺纖維化2）白介素-1（IL-1）、白介素-2（IL-2）、白介素-5（IL-5）、白介素-8（IL-8）——肺上皮細胞的損害肺毒性的介質(zhì)3）前列腺素E2、白三烯——肺細胞內(nèi)信號傳導。4）細胞表面粘附因子。3）前列腺素E2、白三烯——肺細胞內(nèi)信號傳導。（1）博來霉素腫瘤化療藥；可引起急性化學性肺炎和慢性肺纖維化，甚至呼吸衰竭損害結果：毛細血管內(nèi)皮細胞和Ⅰ型肺泡細胞的壞死，形成水腫和出血，遲延性Ⅱ型肺泡上皮細胞的增殖，最后肺纖維化使肺泡壁增厚代表性肺毒性藥物（1