藥物動力學的基本概念課件

第七章藥物動力學概述第一節(jié)藥物動力學的概念及其發(fā)展概況第二節(jié)藥物動力學的研究內容及與有關學科的關系第三節(jié)藥物動力學的基本概念第七章藥物動力學概述第一節(jié)藥物動力學的概念及其發(fā)1PhaseofNewDrugDevelopmentDrugDiscovery(2~3years)DrugDevelopment(10~12years)PreclinicalCandidateselectionClinicalPhaseI/II/IIIRegistrationLaunchEfficacySafety(acutetoxicity)BioavailabilityPhysicochemicalproperties&Stability(Preformulation)

FormulationStandardizationSyntheticMassProductionPharmacologyChronic/Carcinogenic/ReproductiveADMEReviewprocess&ApprovalPhaseofNewDrugDevelopmentD2第七章藥物動力學概述一、藥物動力學概念藥物動力學(pharmacokinetics)是應用動力學（kinetics）原理與數(shù)學處理方法，定量地描述藥物通過各種途徑（如靜脈注射、靜脈滴注、口服給藥等）進入體內的吸收分布、代謝、排泄(ADME)過程的“量時”變化或“血藥濃度經(jīng)時”變化動態(tài)規(guī)律的一門科學。第一節(jié)藥物動力學的概念及其發(fā)展概況***第七章藥物動力學概述一、藥物動力學概念第一節(jié)藥物3第七章藥物動力學概述二、藥物動力學發(fā)展簡況第一節(jié)藥物動力學的概念及其發(fā)展概況ScientistTimeMainachievementMichaelis-Menten1913年提出了有關動力學方程。Widmark1919年數(shù)學公式分析藥物動態(tài)規(guī)律。WidmarkTandbery1924年開放式一室模型動力學T.Teorell1937年提出二室模型假設并用數(shù)學公式詳細描述了二室模型動力學規(guī)律Many*1960s~Computer,Assaymethod/BreakthroughN.I.H.1972獨立學科FamousResearcher:

J.G.Wagner，G.Levy，E.Nelson,M.Gibaldi.

第七章藥物動力學概述二、藥物動力學發(fā)展簡況第一節(jié)4第七章藥物動力學概述二、藥物動力學發(fā)展簡況時辰藥物動力學第一節(jié)藥物動力學的概念及其發(fā)展概況00:0006:0012:0018:00TSHLymphocytesProlactinMelatoninEosinophilsACTHFSH,LHCortisolTestosteroneCatecholamineSurgePlateletAdhesivenessAldosteroneBloodViscosityNK-CellActivityHemoglobinRBCFEV1BodyTemperatureInsulinCholesterolTriglyceridesPlateletsUricAcidWBCGastricacidsecretionAcidPhosphatase第七章藥物動力學概述二、藥物動力學發(fā)展簡況第一節(jié)5第七章藥物動力學概述二、藥物動力學發(fā)展簡況時辰藥物動力學第一節(jié)藥物動力學的概念及其發(fā)展概況Meanplasmaconcentration-timeprofilesofNFPafterasingleoraladministrationofdrug(0.67mg/kg)solutiontoratsatthreedifferentdosingtimes第七章藥物動力學概述二、藥物動力學發(fā)展簡況第一節(jié)6第七章藥物動力學概述二、藥物動力學發(fā)展簡況臨床藥物動力學(ClinicalPharmacokinetics)第一節(jié)藥物動力學的概念及其發(fā)展概況人體藥物動力學藥物濃度與藥物效應關系（PK-PD)疾病對藥物動力學過程的影響合并用藥對藥物動力學過程的影響新藥的臨床評價與臨床應用方法臨床個體化給藥方案的制定提高治愈率、縮短治療時間、減少或消除毒副作用、降低死亡率、減少藥物浪費

最終提高臨床藥物治療水平第七章藥物動力學概述二、藥物動力學發(fā)展簡況第一節(jié)7第七章藥物動力學概述一、藥物動力學的研究內容（1）建立藥物動力學模型并求出模型的解（2）對于藥物動力學實驗中獲得的實測數(shù)據(jù)，尋找能夠客觀地反映藥物體內動態(tài)特征的數(shù)學處理方法（3）依據(jù)上述方法探討藥物動力學參數(shù)與藥物效應間的關系（4）探討藥物結構與藥物動力學規(guī)律的關系，通過結構定向改造尋找高效、低毒的新藥第二節(jié)藥物動力學的研究內容及與有關學科的關系***第七章藥物動力學概述一、藥物動力學的研究內容第二節(jié)藥8第七章藥物動力學概述一、藥物動力學的研究內容第二節(jié)藥物動力學的研究內容及與有關學科的關系DiscoverytoNDACompoundSuccess第七章藥物動力學概述一、藥物動力學的研究內容第二節(jié)藥9第七章藥物動力學概述一、藥物動力學的研究內容（5）探討藥物劑型因素與藥物動力學規(guī)律的關系（6）藥物質量的認識與評價（7）設計臨床藥物治療方案第二節(jié)藥物動力學的研究內容及與有關學科的關系第七章藥物動力學概述一、藥物動力學的研究內容第二節(jié)藥10第七章藥物動力學概述二、藥物動力學與相關學科的關系（一）藥物動力學與藥理學藥理學是研究藥物與機體間相互作用，其中研究藥物對機體作用規(guī)律的稱為藥效動力學。藥物動力學即研究機體對藥物作用規(guī)律的學科。大多數(shù)藥物的血清濃度與藥理作用強度之間平行關系，即藥物的藥理作用可以用血藥濃度來說明。第二節(jié)藥物動力學的研究內容及與有關學科的關系第七章藥物動力學概述二、藥物動力學與相關學科的關系第二節(jié)11第七章藥物動力學概述二、藥物動力學與相關學科的關系（一）藥物動力學與藥理學對于一些臨床上已肯定血藥濃度與療效相關的藥物，在體內不達到有效濃度則不出現(xiàn)治療效果，超過一定限度則出現(xiàn)毒性。藥物治療的關鍵就在于使作用部位藥物濃度維持在最低有效濃度以上和最低中毒濃度以下。第二節(jié)藥物動力學的研究內容及與有關學科的關系第七章藥物動力學概述二、藥物動力學與相關學科的關系第二節(jié)12第七章藥物動力學概述二、藥物動力學與相關學科的關系（一）藥物動力學與藥理學對于一些臨床上已肯定血藥濃度與療效相關的藥物，在體內不達到有效濃度則不出現(xiàn)治療效果，超過一定限度則出現(xiàn)毒性。藥物治療的關鍵就在于使作用部位藥物濃度維持在最低有效濃度以上和最低中毒濃度以下。第二節(jié)藥物動力學的研究內容及與有關學科的關系第七章藥物動力學概述二、藥物動力學與相關學科的關系第二節(jié)13第七章藥物動力學概述二、藥物動力學與相關學科的關系（二）藥物動力學與臨床藥學臨床藥學(clinicalpharmcy)是研究在病人身上合理用藥以達到防病治病目的的學科。藥物動力學與臨床藥學相結合，產(chǎn)生了臨床藥物動力學(clinicalpharmaco-kinetics)，主要研究根據(jù)病人條件實現(xiàn)臨床給藥方案個體化，包括給藥劑量、給藥間隔時間、給藥途徑以及劑型選擇等方面的內容。第二節(jié)藥物動力學的研究內容及與有關學科的關系***第七章藥物動力學概述二、藥物動力學與相關學科的關系第二節(jié)14第七章藥物動力學概述二、藥物動力學與相關學科的關系（二）藥物動力學與臨床藥學治療藥物監(jiān)測(TDM)在藥物治療過程中，監(jiān)測體內藥物濃度,利用藥物動力學原理和計算機技術，判斷藥物應用合理性和制定合理給藥方案的臨床藥學實踐。TDM通過在臨床藥學實踐中制定臨床個體化給藥方案，提高治愈率、縮短治療時間、減少或消除毒副作用發(fā)生率、降低死亡率、減少藥物浪費等。

第二節(jié)藥物動力學的研究內容及與有關學科的關系***第七章藥物動力學概述二、藥物動力學與相關學科的關系第二節(jié)15第七章藥物動力學概述一、藥物動力學模型（一）隔室模型藥物動力學中用隔室模型來模擬機體系統(tǒng)，并根據(jù)藥物的體內過程和分布速度差異，將機體劃為若干“隔室”或稱“房室”。所謂“隔室”，完全是從速度論的觀點，即從藥物分布的速度與完成分布所需要的時間來劃分，而不是從生理解剖部位來劃分的，因而不具有解剖學的實體意義。單室模型和雙室模型在數(shù)學處理上較為簡單，應用較廣，多室模型的數(shù)學處理相當繁瑣，因而應用受到限制。第三節(jié)藥物動力學的基本概念***第七章藥物動力學概述一、藥物動力學模型第三節(jié)藥物動力16第七章藥物動力學概述一、藥物動力學模型（一）隔室模型人體組織的血液第三節(jié)藥物動力學的基本概念組織重量(體重%)心臟每搏輸出量的%血流量(ml/100g組織.分)(1)循環(huán)快腦21555肝245165腎0.424450(2)循環(huán)中等肌肉40153皮膚755(3)循環(huán)慢脂肪組織1521結締組織711第七章藥物動力學概述一、藥物動力學模型第三節(jié)藥物動力17第七章藥物動力學概述一、藥物動力學模型（一）隔室模型單室模型(singlecompartmentmodel)藥物進入體內以后，能夠迅速分布到全身各組織、器官和體液中，成為一個均勻體系，然后通過代謝或排泄消除。此時，可以把整個機體看成藥物轉運動態(tài)平衡的“均一單元”，即一個“隔室”，這種模型稱為單室模型。第三節(jié)藥物動力學的基本概念***第七章藥物動力學概述一、藥物動力學模型第三節(jié)藥物動力18第七章藥物動力學概述一、藥物動力學模型（一）隔室模型單室模型(singlecompartmentmodel)第三節(jié)藥物動力學的基本概念***機體為單隔室給藥消除第七章藥物動力學概述一、藥物動力學模型第三節(jié)藥物動力19第七章藥物動力學概述一、藥物動力學模型（一）隔室模型單室模型(singlecompartmentmodel)單室模型的特點：在單室模型中，將整個機體假定作為一個隔室，并不意味著整個機體各組織器官內的藥物濃度在某一指定時間內都完全相等，而是把血藥濃度的變化看做體內各器官、組織內藥物濃度定量變化的依據(jù)。也就是說，如果在一定時間內血藥濃度下降20%，那么在腎、肝、腦脊液以及其它體液和組織中藥物濃度也下降20％，藥物的變化速度與該時刻體內藥物的濃度成正比，即符合一級動力學過程。第三節(jié)藥物動力學的基本概念***第七章藥物動力學概述一、藥物動力學模型第三節(jié)藥物動力20第七章藥物動力學概述一、藥物動力學模型（一）隔室模型雙室模型(twocompartmentmodel)藥物進入體內后，能很快進入機體的某些部位，但對另一些部位，需要一段時間才能完成分布。從速度論的觀點將機體劃分為藥物分布均勻程度不同的兩個獨立系統(tǒng)，即“雙室模型”。在雙室模型中，一般將血液以及血流豐富的能夠瞬時分布的組織、器官，如心、肝、牌、肺、腎等劃分為一個“室”，稱為“中央室”；將血液供應較少，藥物分布緩慢的組織、器官，如骨胳、脂肪、肌肉等劃分為"周邊室"或稱"外室"。第三節(jié)藥物動力學的基本概念第七章藥物動力學概述一、藥物動力學模型第三節(jié)藥物動力21第七章藥物動力學概述一、藥物動力學模型（一）隔室模型雙室模型(twocompartmentmodel)第三節(jié)藥物動力學的基本概念中央室給藥周邊室消除第七章藥物動力學概述一、藥物動力學模型第三節(jié)藥物動力22第七章藥物動力學概述一、藥物動力學模型（一）隔室模型雙室模型(twocompartmentmodel)第三節(jié)藥物動力學的基本概念中央室Dp,Vp,Cp周邊室Dt,Vt,Ctk12k21k10ModelA中央室Dp,Vp,Cp周邊室Dt,Vt,Ctk12k21中央室Dp,Vp,Cp周邊室Dt,Vt,Ctk12k21k10ModelBModelCk20k20第七章藥物動力學概述一、藥物動力學模型第三節(jié)藥物動力23第七章藥物動力學概述一、藥物動力學模型（一）隔室模型多室模型(multicompartmentmodel)第三節(jié)藥物動力學的基本概念中央室給藥淺外室消除深外室第七章藥物動力學概述一、藥物動力學模型第三節(jié)藥物動力24第七章藥物動力學概述一、藥物動力學模型（一）隔室模型隔室模型理論的特點：1、抽象性，只是一個抽象的概念，不具生理解剖學意義，不是按器官組織來劃分，從血藥濃度-時間特征來劃分。2、客觀性，其劃分并非是主觀隨意劃分，其依據(jù)是藥物在體內的動態(tài)過程，據(jù)藥-時曲線擬合出來的。第三節(jié)藥物動力學的基本概念第七章藥物動力學概述一、藥物動力學模型第三節(jié)藥物動力25第七章藥物動力學概述一、藥物動力學模型（一）隔室模型隔室模型理論的特點：3、近似性，其劃分是近似的，嚴格來說藥物在體內將會是許多個隔室，所以隔室越多越準確，但數(shù)學處理更為復雜，目前大多數(shù)藥物在體內呈現(xiàn)單室模型或雙室模型特征。4、相對性，由于實驗設備的精密程度及測量的準確程度不同，實驗數(shù)據(jù)的多少與設計完善程度不同，所得到的數(shù)據(jù)可能反映出體內過程的不同的模型特征。第三節(jié)藥物動力學的基本概念第七章藥物動力學概述一、藥物動力學模型第三節(jié)藥物動力26第七章藥物動力學概述一、藥物動力學模型（二）藥動學-藥效學鏈式模型(PK-PDlinkmodel)藥物效應的產(chǎn)生，與受體部位藥物量有關，效應產(chǎn)生的快慢、強弱及持續(xù)時間與藥物到達受體部位的速度、量及維持時間有關。藥動學藥效學鏈式模型就是通過不同時間測定血藥濃度和藥物效應，將時間、濃度、效應三者進行模型擬合，定量分析三者關系的方法。第三節(jié)藥物動力學的基本概念第七章藥物動力學概述一、藥物動力學模型第三節(jié)藥物動力27第七章藥物動力學概述二、藥物轉運的速度過程藥物通過各種給藥途徑進入體內后，體內藥物量或血藥濃度隨時發(fā)生變化，因而涉及到速度過程。在動力學研究中，通常將藥物體內轉運的速度過程分為如下三種類型：一級速度過程（firstorderprocesses）零級速度過程（zeroorderprocesses）非線性速度過程（nonlinearprocesses）

受酶活力限制的速度過程[容量限制過程]（capacitylimitedprocesses）第三節(jié)藥物動力學的基本概念第七章藥物動力學概述二、藥物轉運的速度過程第三節(jié)藥物28第七章藥物動力學概述二、藥物轉運的速度過程（一）一級速度過程（firstorderprocesses）一級速度過程系指藥物在體內某部位的轉運速度與該部位的藥量或血藥濃度的一次方成正比，即一級轉運速度或稱一級動力學過程。通常藥物在常用劑量時，其體內的吸收、分布、代謝、排泄過程多具有或近似一級動力學過程，常稱為表觀一級（apparentfirstorder）。第三節(jié)藥物動力學的基本概念第七章藥物動力學概述二、藥物轉運的速度過程第三節(jié)藥物29第七章藥物動力學概述二、藥物轉運的速度過程（一）一級速度過程（firstorderprocesses）一級動力學過程的特點①半衰期與劑量無關;②一次給藥的血藥濃度時間曲線下面積與劑量成正比;③一次給藥情況下，尿排泄量與劑量成正比。第三節(jié)藥物動力學的基本概念***第七章藥物動力學概述二、藥物轉運的速度過程第三節(jié)藥物30第七章藥物動力學概述二、藥物轉運的速度過程（二）零級速度過程（zeroorderprocesses）零級速度過程系指藥物的轉運速度在任何時間都是恒定的，與濃度無關。臨床上恒速靜脈滴注的給藥速率以及控釋制劑中藥物的釋放速度均為零級速度過程，亦稱零級動力學過程。第三節(jié)藥物動力學的基本概念***第七章藥物動力學概述二、藥物轉運的速度過程第三節(jié)藥物31第七章藥物動力學概述二、藥物轉運的速度過程（二）零級速度過程（zeroorderprocesses）消除過程具零級動力學的藥物，其生物半衰期隨劑量的增加而增加；藥物在體內的消除速度取決于劑量的大小。第三節(jié)藥物動力學的基本概念***第七章藥物動力學概述二、藥物轉運的速度過程第三節(jié)藥物32第七章藥物動力學概述二、藥物轉運的速度過程（三）非線性速度過程

(NonlinearProcesses)線性速度過程:藥物的半衰期與劑量無關、血藥濃度-時間曲線下面積與劑量成正比時，其速度過程為~。非線性速度過程:藥物在體內動態(tài)變化過程，其半衰期與劑量有關、血藥濃度-時間曲線下面積與劑量不成正比時，其速度過程為~。第三節(jié)藥物動力學的基本概念Michaelis-Menten方程第七章藥物動力學概述二、藥物轉運的速度過程第三節(jié)藥物33第七章藥物動力學概述二、藥物轉運的速度過程（三）非線性速度過程

(NonlinearProcesses)受酶活力限制的速度過程(capacitylimitedprocesses)當藥物濃度較高而出現(xiàn)酶活力飽和時的速度過程稱之為受酶活力限制的速度過程，或稱Michaelis-Mement型速度過程，亦稱米氏動力學過程。某些藥物的生物轉化，腎小管排泄和膽汁分泌均涉及到酶和載體的影響。第三節(jié)藥物動力學的基本概念第七章藥物動力學概述二、藥物轉運的速度過程第三節(jié)藥物34第七章藥物動力學概述二、藥物轉運的速度過程0級速度過程1級速度過程非線性速度過程(M-M方程)速度式C-t關系C=-kt+C0logC=-kt/2.303+logC0半衰期t1/2=C0/2Kt1/2=0.693/K第三節(jié)藥物動力學的基本概念***第七章藥物動力學概述二、藥物轉運的速度過程0級速度過程135第七章藥物動力學概述二、藥物轉運的速度過程0級速度過程1級速度過程非線性速度過程(M-M方程)第三節(jié)藥物動力學的基本概念CC0t-klgClgC0t-k/2.303消除速度常數(shù)-dC/dtVmKm血藥濃度(mg/ml)***第七章藥物動力學概述二、藥物轉運的速度過程0級速度過程136第七章藥物動力學概述三、藥物動力學參數(shù)（一）速率常數(shù)(RateConstant)是描述速度過程的重要的動力學參數(shù)。速率常數(shù)的大小可以定量地比較藥物轉運速度的快慢，速率常數(shù)越大，過程進行也越快。單位：min-1或h-1。加合性：K

=ke+kb+kbi+klu+…第三節(jié)藥物動力學的基本概念***第七章藥物動力學概述三、藥物動力學參數(shù)第三節(jié)藥物動力37第七章藥物動力學概述三、藥物動力學參數(shù)（一）速率常數(shù)(RateConstant)第三節(jié)藥物動力學的基本概念Ka：吸收速率常數(shù);K：總消除速率常數(shù);Ke：尿藥排泄速率常數(shù);K12：藥物從中央室向周邊室轉運的一級速率常數(shù);K21：藥物從周邊室向中央室轉運的一級速率常數(shù);K10：藥物從中央室消除的一級消除速率常數(shù);Kb：生物轉化速率常數(shù)。

***第七章藥物動力學概述三、藥物動力學參數(shù)第三節(jié)藥物動力38第七章藥物動力學概述三、藥物動力學參數(shù)（二）生物半衰期(Biologicalhalflife)定義：生物半衰期(t1/2)是指某一藥物在體內的量或血藥濃度通過各種途徑消除一半所需要的時間。生物半衰期是衡量一種藥物從體內消除速度的指標。由于這一過程發(fā)生在生物體內(人或動物)，并且為了與放射性同位素的半衰期相區(qū)別，所以稱之為生物半衰期。第三節(jié)藥物動力學的基本概念***第