第三章藥物分子設(shè)計的基本原理和方法第四章藥物研發(fā)總論課件

第三章

藥物分子設(shè)計的基本原理和方法設(shè)計和發(fā)現(xiàn)新藥，尋找高效、低毒的新化學(xué)實體（NCE）第三章

藥物分子設(shè)計的基本原理和方法設(shè)計和發(fā)現(xiàn)新藥，尋找高效1

藥物分子設(shè)計是新藥研發(fā)的開端和基礎(chǔ)。人類已經(jīng)成功研發(fā)許多藥物，積累了一定的經(jīng)驗和理論。近年的分子生物學(xué)和計算機技術(shù)的發(fā)展，為從分子水平上進行藥物設(shè)計奠定了基礎(chǔ)，不斷豐富和發(fā)展設(shè)計方法。藥物分子設(shè)計是通過研究分子（藥物小分子和靶點生物大分子）的二維和三維結(jié)構(gòu)，尋找具有藥理活性的新化學(xué)實體。藥物設(shè)計的2個階段：先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)，先導(dǎo)物的優(yōu)化。作用靶點：受體、酶、離子通道及核酸。借助分子生物學(xué)和計算機技術(shù)進行靶點導(dǎo)向的藥物設(shè)計。藥物分子設(shè)計是新藥研發(fā)的開端和基礎(chǔ)。2第一節(jié):先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)及優(yōu)化方法先導(dǎo)化合物的獲得、結(jié)構(gòu)優(yōu)化、藥效試驗和構(gòu)效關(guān)系研究一先導(dǎo)化合物的獲得1從天然產(chǎn)物（植物、動物、微生物）中獲得（1）從植物中獲得可可樹葉中提取的活性成分可卡因---普魯卡因---利多卡因；鴉片嗎啡---左啡諾---噴他佐辛；青蒿素、紫杉醇、丁苯酞。(2)從動物中獲得從南美的一種毒蛇的毒液中提取的活性成分替羅普肽---卡托普利。（3）從微生物的代謝物中獲得四大素的發(fā)現(xiàn)、降血脂藥洛伐他汀等。第一節(jié):先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)及優(yōu)化方法32從內(nèi)源性物質(zhì)獲得腎上腺素—β受體阻滯（拮抗）劑普萘洛爾（降壓藥）、β1受體激動劑沙丁醇胺（治療哮喘）。組胺—H1受體拮抗劑撲爾敏、息斯敏（抗過敏藥）、H2受體拮抗劑西咪替丁、雷尼替?。ㄖ委熚杆岱置谶^多）第三章藥物分子設(shè)計的基本原理和方法第四章藥物研發(fā)總論課件4

3從合成的化合物中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物（1）磺胺藥物的發(fā)現(xiàn)染料白浪多息—磺胺類抗菌藥、降糖藥。（2）合成的中間體抗結(jié)核藥--異煙肼，抗癌藥安西他賓。（3）化合物庫（制藥公司的化合物庫，篩選對新靶點的作用）（4）組合化學(xué)與高通量篩選（5）計算機分子模擬、虛擬篩選。3從合成的化合物中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物54從臨床副作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物由抗結(jié)核藥異煙肼（服用者興奮）--異丙煙肼（MAOI，治療抑郁癥）?？惯^敏藥異丙嗪（具有外周神經(jīng)作用）--氯丙嗪（強效安定藥）--丙咪嗪（三環(huán)類抗抑郁藥，5-HT重攝取抑制劑）5從藥物代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物鎮(zhèn)靜安眠藥地西泮—代謝物奧沙西泮—勞拉西泮、替馬西泮?？挂钟羲幈溧骸匚髋撩?從臨床副作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物6

二先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法1分子中環(huán)的改造—開環(huán)可卡因—普魯卡因。嗎啡—左啡諾—非那左辛、噴他佐辛。阿托品—哌替啶（杜冷?。?-美沙酮二先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法72環(huán)的引入--增加分子的剛性，提高選擇性作用，減少副作用。諾氟沙星—左氟沙星β受體阻滯劑（降壓藥）--色滿卡林（鉀離子通道開放劑，降壓藥）2環(huán)的引入--增加分子的剛性，提高選擇性作用，減少副作用83分子中鏈狀部分的改造將藥物分子中的碳鏈增長或縮短，可以改變活性，甚至改變活性類型胡椒堿（抗癲癇）--桂皮酰胺化合物（增強了抗癲癇活性，減少了合成的難度。去甲腎上腺素，R基團改變，活性發(fā)生變化。3分子中鏈狀部分的改造94電子等排體置換（1）經(jīng)典電子等排體、生物電子等排體概念經(jīng)典電子等排體：a)具有相同的電子數(shù)目和相同的電子排列的化合物或基團；它們具有相似的物理性質(zhì)。如：CO,N2;CO2,N2O。b)H置換規(guī)則;如：CH,N;CH2,O;CH3,F;NH,O;NH2,F;OH,F。C)最外層電子數(shù)目相同的原子或基團；如：N，P，As；O，S，Se；Cl，CN；-CH=CH-，-S-。都互稱電子等排體。生物電子等排體：大小、形狀、電荷密度相似，產(chǎn)生相同或相反的生物活性的基團或結(jié)構(gòu)片段，均稱之為生物電子等排體。羧基、四氮唑基；磺酸基、磺胺基；苯、吡啶、噻吩、呋喃。4電子等排體置換10（2）電子等排體的應(yīng)用例1：降糖藥氨磺丁脲和甲磺丁脲。例2：抗過敏藥曲吡那敏、氯苯那敏（2）電子等排體的應(yīng)用11例3：尿嘧啶、5-氟尿嘧啶例4：強心藥硫馬唑、伊索馬唑例3：尿嘧啶、5-氟尿嘧啶125拼合原理治療效果相同的藥物拼合在一起。例1：阿司匹林+撲熱息痛=貝諾酯例2：肼基噠嗪+β受體阻滯劑=普齊地洛例3：氨芐西林+舒巴坦5拼合原理13第二節(jié)藥物的潛伏化—前藥及生物前體將具有活性的物質(zhì)（原藥）轉(zhuǎn)變成體外無活性或低活性的化合物，進入體內(nèi)后，經(jīng)酶促反應(yīng)或化學(xué)作用，轉(zhuǎn)變成原藥，發(fā)揮藥理作用；稱之為藥物的潛伏化。具有2種方式：前藥和生物前體。與原藥相比，前藥或生物前體應(yīng)具有更優(yōu)良的理化性質(zhì)或藥代動力學(xué)性質(zhì)。第二節(jié)藥物的潛伏化—前藥及生物前體14一前藥和生物前體的概念前藥：將原藥以共價鍵的方式，與特定的基團或片段連接，得到的修飾物；在體外無活性；進入體內(nèi)后，經(jīng)過酶催化的水解反應(yīng)，釋放出原藥。生物前體：體外無活性的化學(xué)物質(zhì)，進入體內(nèi)后，經(jīng)過酶催化發(fā)生氧化、還原或其他反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成具有生物活性的藥物。一前藥和生物前體的概念15二設(shè)計前藥的方法1原藥分子中具有-OH、或-COOH，可以轉(zhuǎn)化成酯的形式。2原藥分子中具有-NH2，可以轉(zhuǎn)化成酰胺、亞胺或曼尼希堿。3原藥分子中具有-C=O，可轉(zhuǎn)化成縮酮的形式。二設(shè)計前藥的方法16三設(shè)計前藥的目的或意義設(shè)計前藥的目的是改善原藥的動力學(xué)性質(zhì)或理化性質(zhì)。（1）提高生物利用度氨芐西林酯化后，轉(zhuǎn)化成匹氨西林；5-氟尿嘧啶轉(zhuǎn)化成酰胺化物。三設(shè)計前藥的目的或意義17（2）延長作用時間氟奮乃靜的羥基用癸酸酯化后，肌肉注射，由于脂溶性增大，可緩慢進入到血液中，釋放出原藥，延長作用時間。（2）延長作用時間18（3）提高藥物的選擇性，降低毒副作用治療前列腺癌的乙烯雌酚，經(jīng)磷酸酯化后，可以富集到前列腺部位，提高了作用的選擇性。第三章藥物分子設(shè)計的基本原理和方法第四章藥物研發(fā)總論課件19

多巴胺治療帕金森癥，經(jīng)酰胺化和酯化后，可以穿越血腦屏障，經(jīng)水解后，釋放多巴胺。多巴胺治療帕金森癥，經(jīng)酰胺化和酯化后，可以穿越血20（4）提高水溶性青蒿素口服生物利用度低，經(jīng)琥珀酸酯化，制成鈉鹽，增大了水溶性，可注射給藥。（4）提高水溶性21（5）改善不良的物理性質(zhì)氯霉素經(jīng)酯化后，可去除苦味。第三章藥物分子設(shè)計的基本原理和方法第四章藥物研發(fā)總論課件22

四生物前體舉例經(jīng)過體內(nèi)的氧化或還原反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成活性產(chǎn)物。舒林酸、6-脫氧阿西洛韋四生物前體舉例23第三節(jié)：構(gòu)效關(guān)系和計算機輔助藥物設(shè)計構(gòu)效關(guān)系是藥物分子設(shè)計與合成的重要研究內(nèi)容之一；其結(jié)果對藥物的開發(fā)具有重要的指導(dǎo)意義。計算機技術(shù)的進步，使定量構(gòu)效關(guān)系研究成為現(xiàn)實，計算機技術(shù)在藥物分子的設(shè)計越來越重要。藥物的分子結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系，簡稱為構(gòu)效關(guān)系（Structure-activityrelationships）定量構(gòu)效關(guān)系是新藥設(shè)計的一種研究方法，可以用于先導(dǎo)化合物的優(yōu)化，是計算機輔助藥物設(shè)計的重要內(nèi)容，包括2DQSAR和3DQSAR。第三節(jié)：構(gòu)效關(guān)系和計算機輔助藥物設(shè)計24

1868年，A=f(c),A代表生物活性，c代表化合物的結(jié)構(gòu)特征，活性與化合物的結(jié)構(gòu)呈函數(shù)關(guān)系。定量構(gòu)效關(guān)系：選擇適當(dāng)數(shù)學(xué)模型，應(yīng)用藥物分子的理化參數(shù)、結(jié)構(gòu)參數(shù)和拓?fù)鋮?shù)及生物活性，對藥物分子化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性間的關(guān)系進行定量分析，建立活性與結(jié)構(gòu)的定量關(guān)系，建立數(shù)學(xué)方程式，依據(jù)研究的結(jié)果，指導(dǎo)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的進一步優(yōu)化。1868年，A=f(c),A代表生物活性，c代表25一二維定量構(gòu)效關(guān)系—Hansch分析法Hansch分析法認(rèn)為：藥物分子呈現(xiàn)活性是藥物小分子與生物大分子相互作用的結(jié)果，這種相互作用與分子的各種熱力學(xué)性質(zhì)有關(guān)，熱力學(xué)性質(zhì)具有加和性，Hansch分析法又稱為線性自由能相關(guān)模型。1數(shù)學(xué)表達式：Log1/C=-aЛ2+bЛ+cσ+dEs+……+k或Log1/C=-alogP2+blogP+cσ+dEs+……+kLog1/C代表生物活性參數(shù)，Л或logP代表疏水參數(shù)，σ代表電性參數(shù)，Es代表立體特征參數(shù)，除電性參數(shù)外，其余具有加和性。在Hansch方程的表達式中，有時使用I作為指示變量，是半定量參數(shù)，只有1和0兩個值。當(dāng)分子中存在某個特定的取代基時，I值為1，不存在時I值為0，其意義是描述不能用連續(xù)變量表達的分子結(jié)構(gòu)特征。一二維定量構(gòu)效關(guān)系—Hansch分析法262參數(shù)的物理意義（1）疏水參數(shù)logP疏水參數(shù)代表分子的疏水性能，即脂水分配系數(shù)。可由實驗方法測得，P為某化合物在達到平衡時，有機相中的濃度與水相中的濃度比值，P=Co/Cw，由于數(shù)值較大，多采用logP的形式。有機相通常為正辛醇，能較好的反應(yīng)體內(nèi)的運輸環(huán)境，可用搖瓶法直接測定或HPLC法間接測定。HPLC測定的是化合物的保留時間，數(shù)值與搖瓶法的數(shù)值線性相關(guān)，可進行換算。可由手冊或數(shù)據(jù)庫中查詢或用專業(yè)軟件計算。2參數(shù)的物理意義27疏水參數(shù)具有加和性，當(dāng)研究同系物時，可用取代基的疏水參數(shù)Л代替疏水參數(shù)，或用加和的方法計算整個化合物的logP。LogP=LogP-H+∑Лx+∑Fx其中LogP是整個分子的脂水分配系數(shù)對數(shù)值，LogP-H為母體化合物脂水分配系數(shù)對數(shù)值，∑Лx為各取代基疏水參數(shù)的總合，∑Fx是各取代基加和時的校正值之和?？梢酝ㄟ^查表獲得。疏水參數(shù)具有加和性，當(dāng)研究同系物時，可用取代基的疏水參28（2）電性參數(shù)電性參數(shù)可用Hammett常數(shù)σ（芳香化合物的取代基的誘導(dǎo)和共軛效應(yīng)之和）Taft常數(shù)σ*（脂肪族化合物的取代基的誘導(dǎo)和共軛效應(yīng)）或誘導(dǎo)效應(yīng)參數(shù)或共軛效應(yīng)參數(shù)表達，可通過相關(guān)手冊查到。另外也可用分子的偶極距、解離常數(shù)或IR、UV、NMR、MS等譜學(xué)數(shù)據(jù)作為電性參數(shù)。（3）立體參數(shù)可用取代基的taftEs參數(shù)、摩爾折射率、范德華體積或STERIMOL多維立體參數(shù)表示。（2）電性參數(shù)293Hansch分析法在藥物分子設(shè)計中應(yīng)用（1）Hansch分析法的基本要求所設(shè)計的化合物應(yīng)是同源化合物，具有相同的基本母核，作用于同一受體?；衔锏奈锢砘瘜W(xué)性質(zhì)差異要大，所選擇的參數(shù)不能具有相關(guān)性，每一個參數(shù)都應(yīng)對活性有直接的影響。化合物的生物活性數(shù)據(jù)變化幅度應(yīng)大于一個對數(shù)單位（相差10倍）。化合物的數(shù)目至少是所選用參數(shù)的5倍。3Hansch分析法在藥物分子設(shè)計中應(yīng)用30（2）Hansch分析法的操作程序a)從先導(dǎo)化合物出發(fā)，設(shè)計并合成首批化合物；b)測定化合物的活性；c)確定或計算化合物及取代基的各種理化參數(shù)或常數(shù)；d)用計算機程序，求出一個或幾個顯著相關(guān)的方程式。e)用所得到的方程指導(dǎo)第二批化合物的合成，并預(yù)測活性。（2）Hansch分析法的操作程序31（3）Hansch分析法舉例—喹喏酮抗菌藥物的優(yōu)化。

先導(dǎo)物喹啉羧酸，合成71個同源化合物?；钚杂勺畹鸵志鷿舛龋╩ol/L）表示。選擇11個參數(shù)，1-位取代基的STERIMOL長度、6-取代基的Taft立體參數(shù)、6、7、8-位取代基疏水參數(shù)之和、6、7、8-位取代基誘導(dǎo)參數(shù)之和、指示變量I等（當(dāng)化合物分子中含有哌嗪基時I=1，其余基團為0）。（3）Hansch分析法舉例—喹喏酮抗菌藥物的優(yōu)化。32定量方程式：Log1/MIC=-0.362(±0.25)(L1)2+3.036(±2.21)L1-2.499(±0.55)(Es6)2-3.345(±0.73)Es6+0.986(±0.24)I7-0.734(±0.27)I7N-CO-1.023(±0.23)(B4(8))2+3.742(±0.92)(B4(8))-0.205(±0.05)(∑Л6,7,8)2-0.485(±0.10)∑Л6,7,8-0.681(±0.39)∑ζ6,7,8-4.571(±0.271)11個參數(shù)：L1：1-取代基STERIMOL長度，Es6：6-取代基的Taft立體參數(shù)；B4：分子寬度，I：指示變量；6，7，8取代基的疏水參數(shù)及電性參數(shù)，7-N的誘導(dǎo)參數(shù)。據(jù)此計算出的環(huán)丙沙星的Log1/MIC=6.38;實測值6.63.定量方程式：334Hansch分析法的用途及局限性定量指導(dǎo)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化，用于解釋藥物作用機理，推測可能的受體模型，研究其他藥代動力學(xué)的定量關(guān)系。2D-QSAR，只考慮化合物與受體作用的位點，沒有考慮化合物與受體結(jié)合時的構(gòu)象變化，沒有反映出分子構(gòu)象和構(gòu)型對活性的影響。不能定量描述三維結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系。只能優(yōu)化先導(dǎo)物。4Hansch分析法的用途及局限性34二計算機輔助藥物設(shè)計（CADD）

三維定量構(gòu)效關(guān)系（3D-QSAR）是以藥物小分子和生物大分子的三維結(jié)構(gòu)特征為基礎(chǔ)，分析并建立起來的結(jié)構(gòu)與活性的定量構(gòu)效關(guān)系，是計算機模擬技術(shù)、分子力學(xué)、藥物化學(xué)、生物生理學(xué)等學(xué)科綜合運用的一門技術(shù)。CADD包括基于作用機理的藥物設(shè)計（MechanismBasedDrugDesign）:依據(jù)藥物的作用機理，從靶點出發(fā)，考慮藥物與受體的作用過程，模擬藥物在體內(nèi)吸收、轉(zhuǎn)運、代謝等過程，進行藥物的分子設(shè)計。盡管該種方法合理，但考慮因素過多，不太成熟，目前還沒有設(shè)計成功的例子?；诮Y(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計（StructureBasedDrugDesign）依據(jù)靶點結(jié)構(gòu)或藥物分子結(jié)構(gòu)進行的藥物設(shè)計方法，比較成熟，在藥物分子設(shè)計中廣泛應(yīng)用。分為兩種方法：直接藥物設(shè)計和間接藥物設(shè)計。二計算機輔助藥物設(shè)計（CADD）351直接藥物設(shè)計直接藥物設(shè)計又稱之為全新藥物設(shè)計。是在作用已知靶點結(jié)構(gòu)的前提下，進行藥物設(shè)計的一種方法。在已知的生物大分子（受體）結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，確定與小分子（藥物）的結(jié)合位點，依據(jù)位點的形狀和性質(zhì)，按照結(jié)構(gòu)互補、適配的原則，構(gòu)建出小分子的結(jié)構(gòu)。1直接藥物設(shè)計36受體的三維結(jié)構(gòu)可通過X-單晶衍射技術(shù)直接獲得或多維NMR方法間接獲得。用計算機模擬技術(shù)研究受體與藥物結(jié)合部位的性質(zhì)，如靜電場、疏水場、氫鍵等作用位點的信息，依據(jù)結(jié)合部位的幾何結(jié)構(gòu)和化學(xué)特征，運用數(shù)據(jù)庫搜尋的方法，確定結(jié)構(gòu)適配、相互作用的小分子結(jié)構(gòu)。即可用于發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)物，也可用于優(yōu)化先導(dǎo)物。受體結(jié)合部位的確定及其性質(zhì)是CADD研究的關(guān)鍵，通常是部分重要的氨基酸殘基。直接藥物設(shè)計的常用方法：分子對接法（docking）、活性位點分析法（ActiveSiteAnalysisASA）、3模板定位法受體的三維結(jié)構(gòu)可通過X-單晶衍射技術(shù)直接獲得或多維NM37（1）分子對接法（docking），亦稱數(shù)據(jù)庫搜尋法。建立大量小分子化合物的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫，用商用軟件dock程序，將數(shù)據(jù)庫中的小分子與靶點大分子進行對接（docking），通過不斷優(yōu)化小分子的化合物結(jié)構(gòu)，尋找小分子與靶點大分子作用的最佳構(gòu)象，計算作用能，以此為判據(jù)，在三維小分子數(shù)據(jù)庫中搜尋與靶點受體的結(jié)合位點作用最強的分子。合成或購買該化合物，進行活性測試。如抗HIV藥物沙奎那韋的研發(fā)。（1）分子對接法（docking），亦稱數(shù)據(jù)庫搜尋法。建立大38（2）活性位點分析法（ActiveSiteAnalysisASA）研究靶點大分子作用部位的形狀和理化性質(zhì)，確定與其相互作用的基團或片斷，在按照一定的化學(xué)原理將各基團或片斷連接起來，得到完整分子。另外的一種方法是由相互作用的基團或片斷出發(fā)，逐漸生成整個分子。進行活性測試。3模板定位法該方法與活性位點分析法相似，首先依據(jù)結(jié)合位點，確定藥效團，確定與受體相互作用的模板分子，通過延伸生長、旋轉(zhuǎn)得到基本骨架，按照靶點空腔的大小，設(shè)計出小分子的一級結(jié)構(gòu)，從數(shù)據(jù)庫中搜尋與結(jié)合位點相互作用的原子或基團，進行連接，形成二級結(jié)構(gòu)。（2）活性位點分析法（ActiveSiteAnalys392間接藥物設(shè)計（IndirectDrugDesign）在作用靶點結(jié)構(gòu)不清楚的情況下，進行計算機輔助藥物設(shè)計的方法。該種方法是以小分子的結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，從一組小分子化合物的結(jié)構(gòu)和生物活性數(shù)據(jù)出發(fā)，研究結(jié)構(gòu)與活性的定量構(gòu)效關(guān)系，進行藥物分子設(shè)計。首先確定活性強的小分子的優(yōu)勢構(gòu)象，以此代替活性構(gòu)象，推測受體的活性部位形狀和作用方式，得到虛擬受體模型，設(shè)計新的小分子。具體方法包括：比較分子場分析法（ComparativeMolecularFieldAnalysisCoMFA）分子形狀分析法（MolecularShapeAnalysis，MSA）、距離幾何法（DistanceGeometryDG）和2間接藥物設(shè)計（IndirectDrugDesign40（1）比較分子場分析法（ComparativeMolecularFieldAnalysisCoMFA）藥物小分子與靶點相互作用時，主要是通過靜電、疏水和范德華力等非共價鍵作用，活性的大小與相互作用力場的大小和方向有關(guān)。用小分子周圍的靜電場、范德華力場、氫鍵場的空間分布作為化合物的結(jié)構(gòu)特征，用計算機程序建立活性與各立場空間分布之間的定量關(guān)系，并建立相互作用模型，以此設(shè)計并預(yù)測活性。（1）比較分子場分析法（ComparativeMolec41

具體操作方法：對小分子的結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化，確定優(yōu)勢構(gòu)象，并計算各原子的電荷密度。按照合理的疊加規(guī)則，把重疊的各化合物的優(yōu)勢構(gòu)象放在一個能包容全部化合物的空間網(wǎng)格中。依據(jù)化合物的分子結(jié)構(gòu)與靶點的作用方式，選擇合適的探針，在網(wǎng)格中移動。探針每移動一個步長，計算其在空間網(wǎng)格上與各原子的相互作用能量，包括立體能和靜電能。具體操作方法：42將計算出的能量值與實測的活性值建立起定量構(gòu)效關(guān)系。用偏最小二乘法和交叉驗證確定立場與活性的QSAR方程。建立能量等高線。用紅、藍、黃、綠不同的顏色代表。綠色和黃色區(qū)域代表立體場與化合物活性的關(guān)系，綠色區(qū)域代表引入體積較大的基團有利于活性的提高；黃色區(qū)域代表引入較小的基團有利于活性的提高。紅色和藍色的區(qū)域代表靜電對活性的影響，紅色區(qū)域代表引入負(fù)電性基團有利于活性的提高，藍色區(qū)域代表引入正電性基團有利于活性的提高。P59青蒿素化合物的設(shè)計。將計算出的能量值與實測的活性值建立起定量構(gòu)效關(guān)系。用偏43（2）分子形狀分析法（MolecularShapeAnalysis，MSA）首先確定具有活性的小分子的優(yōu)勢構(gòu)象，以現(xiàn)有活性最強的小分子的優(yōu)勢構(gòu)象為模板，進行分子構(gòu)象疊加，求出分子形狀參數(shù)L0（重疊長度）、S0（重疊面積）、V0（重疊體積）等，建立活性與參數(shù)的定量關(guān)系，并據(jù)此進行新的小分子設(shè)計。（2）距離幾何法（DistanceGeometryDG）構(gòu)建藥物小分子的三維模型，計算優(yōu)勢構(gòu)象，求出各原子間距離的矩陣（S），用若干矩陣表示整個分子的模型。以活性最高小分子的優(yōu)勢構(gòu)象，設(shè)計一些結(jié)合空的結(jié)合位點，以活性最低的小分子的優(yōu)勢構(gòu)象設(shè)計一些實的結(jié)合位點，以此為矩陣的上下限，進行數(shù)據(jù)庫搜尋。（2）分子形狀分析法（MolecularShapeAna44第四章：藥物研發(fā)程序藥物開發(fā)的基本過程藥物分子的設(shè)計與合成----臨床試驗----上市一藥物分子的設(shè)計與合成該階段的工作是藥物是否開發(fā)成功的最重要的階段，是藥物開發(fā)的開端。主要的研究內(nèi)容是：先導(dǎo)化合物的篩選及優(yōu)化，藥理模型的建立及藥效試驗，毒性的初步試驗。第四章：藥物研發(fā)程序藥物開發(fā)的基本過程45二臨床試驗藥物上市之前，要按管理規(guī)范進行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期臨床試驗。Ⅰ期臨床試驗：主要考察藥物的安全性、藥代動力學(xué)和服用藥物的劑量，不考察藥物的治療效果。受試者是健康的志愿者，在試驗期間，不能服用其他藥物、飲酒和咖啡及吸煙。其目的是防止其與藥物的相互作用。二臨床試驗46首先確定藥物的劑量—確定最大耐受劑量。起始劑量為動物試驗中出現(xiàn)毒性劑量的1/10。每組劑量用6-12人服用藥物，2-4人服用安慰劑，服用藥物后，進行藥代動力學(xué)的研究，確定代謝物，進行安全性評估；逐漸增大劑量，直到觀察到副反應(yīng)的出現(xiàn)，該劑量為最大耐受劑量。以后的試驗研究所使用的劑量均要小于最大耐受劑量?？疾焖幬锱c食物的相互作用；藥物與其他藥物的相互作用，對吸收和代謝是否有影響，考察受試藥物能否與其他藥物合用。進行藥代動力學(xué)的研究—考察吸收、分布和藥物的排泄。首先確定藥物的劑