胃腸粘膜屏障新認(rèn)識及臨床啟示課件

胃腸粘膜屏障新認(rèn)識及臨床啟示胃腸粘膜屏障新認(rèn)識及臨床啟示一、胃粘膜屏障結(jié)構(gòu)一、胃粘膜屏障結(jié)構(gòu)一、胃粘膜屏障結(jié)構(gòu)BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology,2014一、胃粘膜屏障結(jié)構(gòu)BestPractice&Resea一、胃粘膜屏障結(jié)構(gòu)NEJM,2018一、胃粘膜屏障結(jié)構(gòu)NEJM,2018一、胃粘膜屏障結(jié)構(gòu)1.粘液－HCO3-屏障

2.上皮層屏障3.胃粘膜血流4.免疫細(xì)胞-炎癥反應(yīng)5.修復(fù)重建因子

胃粘膜損傷與保護—基礎(chǔ)與臨床，上海科學(xué)技術(shù)出版社:2004,P32一、胃粘膜屏障結(jié)構(gòu)1.粘液－胃粘膜損傷與保護—基礎(chǔ)與臨床，二、胃粘膜屏障功能二、胃粘膜屏障功能二、胃粘膜屏障功能:粘液-HCO3-屏障厚度：平均180μm,呈連續(xù)性分布主要成分:保護作用：潤滑與機械保護,阻止細(xì)菌,抗H+反彌散胃粘液胃腔內(nèi)可溶性粘液與食物相混上皮表面粘液凝膠層粘液細(xì)胞囊泡內(nèi)粘液H++HCO3-減慢H+擴散,形成pH階差表層:糖蛋白次層:磷脂1胃粘膜病變的病理學(xué)探討，醫(yī)學(xué)論壇（日本）：19922胃粘膜損傷與保護—基礎(chǔ)與臨床，上海科學(xué)技術(shù)出版社:2004,P33二、胃粘膜屏障功能:粘液-HCO3-屏障胃粘液胃腔內(nèi)可溶性1.Digestion,1986,35:182-82.胃粘膜損傷與保護—基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社:2004,P35胃上皮細(xì)胞頂膜能抵御高濃度酸胃上皮細(xì)胞之間緊密連接持續(xù)快速更新：人胃上皮細(xì)胞每分鐘脫落50萬個，3-5日完全更新一次正常胃粘膜上皮細(xì)胞掃描電鏡觀察正常胃粘膜上皮層HE二、胃粘膜屏障功能:上皮層1.Digestion,1986,35:182-8胃上皮運輸氧、養(yǎng)分、胃腸激素,維持胃粘膜的結(jié)構(gòu)功能與更新促進粘液生成和分泌胃粘膜毛細(xì)血管含有“窗孔”結(jié)構(gòu)，攝取壁細(xì)胞產(chǎn)生的HCO3-，運輸至上皮細(xì)胞分泌入粘液層如酸或其他損傷因子反流入粘膜，將引起神經(jīng)介導(dǎo)的GMBF升高，對限制損傷促進修復(fù)意義重要前列腺素PGs,一氧化氮NO,降鈣素基因相關(guān)肽CGRP能顯著增加GMBF胃粘膜血流(GastricMucosalBloodFlow,GMBF),在保護機制中處于基礎(chǔ)地位：胃粘膜損傷與保護—基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社:2004二、胃粘膜屏障功能:粘膜血流運輸氧、養(yǎng)分、胃腸激素,維持胃粘膜的結(jié)構(gòu)功能與更新胃粘膜血流巨噬細(xì)胞/肥大細(xì)胞定居在固有層,作為警戒細(xì)胞感受異體成份,釋放炎性介質(zhì),增加粒細(xì)胞浸潤,形成適當(dāng)炎癥反應(yīng)炎癥是“雙刃劍”，既有防御作用,其產(chǎn)生的“氧自由基”也有損傷作用1.ClassificationandGradingofGastritis,theupdatedSydneySystem.AmericanJournalofSurgicalPathology,1996,20(10):1161-812.胃粘膜損傷與保護—基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社:2004NormalMildModerateMarked二、胃粘膜屏障功能:免疫-炎癥巨噬細(xì)胞/肥大細(xì)胞定居在固有層,作為警戒細(xì)胞感受異體成份,釋EGF(EpidermalGrowthFactor,表皮生長因子)：單鏈多肽，生理狀態(tài)主要由頜下腺和十二指腸Brunner腺分泌。粘膜損傷時潰瘍區(qū)附近細(xì)胞(ulceration-associatedcelllineage)能合成并分泌EGF，在局部與EGF受體結(jié)合，促進上皮修復(fù)：1TarnawskiA,etal.ScandJGastroenterol1995,30(Suppl208):9-132胃粘膜損傷與保護—基礎(chǔ)與臨床,上海科學(xué)技術(shù)出版社：2004早期修復(fù):損傷后數(shù)分鐘，EGF促進損傷周邊(愈合帶)上皮細(xì)胞移行覆蓋創(chuàng)面（整復(fù)）。晚期修復(fù):EGF促進上皮細(xì)胞分裂,分化,增殖,完成再上皮化；干細(xì)胞的修復(fù)。二、胃粘膜屏障功能:重建修復(fù)因子EGF(EpidermalGrowthFactor,表bFGF(basicFibroblastGrowthFactor,成纖維生長因子）幾乎機體所有細(xì)胞都有表達。潰瘍局部成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞能生成并釋放bFGF，促進肉芽組織內(nèi)新生血管生成1TarnawskiA,etal.ScandJGastroenterol1995,30(Suppl208):9-132胃粘膜損傷與保護—基礎(chǔ)與臨床，上海科學(xué)技術(shù)出版社：2004二、胃粘膜屏障功能:重建修復(fù)因子bFGF(basicFibroblastGrowth小分子多肽,帶有三對二硫鍵,呈三葉狀結(jié)構(gòu)；非常穩(wěn)定,能抗酸、抗蛋白酶分解、抗熱；有三種類型,以部位特異性方式在胃腸上皮表面表達：保護作用：與粘液凝膠層中糖蛋白結(jié)合形成復(fù)合物，加強粘液凝膠層是粘膜損傷的快速反應(yīng)肽，在早期修復(fù)階段上調(diào)表達：愈合帶上皮基側(cè)面受體結(jié)合腔內(nèi)三葉肽,與EGF協(xié)同,促進上皮細(xì)胞的遷移修復(fù)TFF1遍布胃上皮TFF2遠端胃上皮和十二指腸腺TFF3全小腸和大腸上皮二、胃粘膜屏障功能:重建修復(fù)因子小分子多肽,帶有三對二硫鍵,呈三葉狀結(jié)構(gòu)；非常穩(wěn)定,能抗酸、自由基清除系統(tǒng)胃粘膜易受腔內(nèi)刺激激發(fā)免疫細(xì)胞炎癥反應(yīng)胃粘膜富含非蛋白巰基(NPSH)：

95%以上為還原型谷胱甘肽(GSH)+谷胱甘肽過氧化物酶及谷胱甘肽還原酶白細(xì)胞浸潤生成胃粘膜損傷+氧自由基胃粘膜損傷與保護—基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社：2004,P36二、胃粘膜屏障功能:重建修復(fù)因子自由基清除系統(tǒng)胃粘膜易受腔內(nèi)刺激胃粘膜富含非蛋白巰基(NPSHSP70在大鼠應(yīng)激狀態(tài)下

胃粘膜組織的表達生物界廣泛存在的一類高度保守性蛋白。正常狀態(tài)下低水平表達，與蛋白轉(zhuǎn)位、折疊和裝配有關(guān)，稱“分子伴侶”應(yīng)激狀態(tài)下(熱休克、葡萄糖饑餓、病原菌感染等)高表達，抑制應(yīng)激誘導(dǎo)的胃粘膜細(xì)胞凋亡

世界華人消化雜志，2002，10（8）：969－71二、胃粘膜屏障功能:重建修復(fù)因子HSP70在大鼠應(yīng)激狀態(tài)下

胃粘膜組織的表達生物界廣泛存在的三、胃粘膜屏障損傷修復(fù)

關(guān)鍵環(huán)節(jié)—干細(xì)胞三、胃粘膜屏障損傷修復(fù)三、胃干細(xì)胞——定位和鑒定胃干細(xì)胞位于腺體峽部StemcellStemcellGastroenterology,2011三、胃干細(xì)胞——定位和鑒定胃干細(xì)胞位于腺體峽部Stemce三、胃干細(xì)胞——定位和鑒定CellStemCell,2010Nick等首次鑒定了胃幽門腺干細(xì)胞的特異性分子標(biāo)記物L(fēng)gr5三、胃干細(xì)胞——定位和鑒定CellStemCell,2三、胃干細(xì)胞——如何維持粘膜屏障穩(wěn)態(tài)？StemcellGastriclumenbase生理狀態(tài)Gastroenterology,2011NatRevGastroenterolHepatol,2018三、胃干細(xì)胞——如何維持粘膜屏障穩(wěn)態(tài)？StemcellGa三、胃干細(xì)胞——如何維持粘膜屏障穩(wěn)態(tài)？病理狀態(tài)NatRevGastroenterolHepatol,2018三、胃干細(xì)胞——如何維持粘膜屏障穩(wěn)態(tài)？病理狀態(tài)NatRev三、胃干細(xì)胞——如何維持粘膜屏障穩(wěn)態(tài)？病理狀態(tài)NatRevGastroenterolHepatol,2018三、胃干細(xì)胞——如何維持粘膜屏障穩(wěn)態(tài)？病理狀態(tài)NatRev三、胃干細(xì)胞——如何維持粘膜屏障穩(wěn)態(tài)？Mist1expressinggastricstemcellsmaintainthenormalandneoplasticgastricepitheliumandaresupportedbyaperivascularstemcellniche干細(xì)胞參與維持正常胃粘膜上皮的結(jié)構(gòu)和功能，關(guān)鍵分子如Mist1等突變導(dǎo)致干細(xì)胞相關(guān)信號通路異?；罨M而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生Cancercell,2015三、胃干細(xì)胞——如何維持粘膜屏障穩(wěn)態(tài)？Mist1expre三、胃干細(xì)胞——維持粘膜屏障穩(wěn)態(tài)機制？主要通過WNT,Notch,BMPs,Hedgehog發(fā)育相關(guān)信號通路精密調(diào)控WileyInterdiscipRevDevBiol,2017三、胃干細(xì)胞——維持粘膜屏障穩(wěn)態(tài)機制？主要通過WileyI三、胃干細(xì)胞——新手段（類器官）Nature,2015利用FGF,WNT,BMP,retinoicacid等信號分子體外誘導(dǎo)干細(xì)胞定向分化，形成類器官（胃）用于基礎(chǔ)研究三、胃干細(xì)胞——新手段（類器官）Nature,2015利用四、HP感染損傷胃粘膜屏障四、HP感染損傷胃粘膜屏障四、HP感染對胃粘膜屏障的影響損傷上皮細(xì)胞連接誘導(dǎo)上皮細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)促炎因子分泌誘導(dǎo)上皮細(xì)胞癌變WorldJGastroenterol,2014四、HP感染對胃粘膜屏障的影響損傷上皮細(xì)胞連接誘導(dǎo)促炎因子分四、HP感染對胃粘膜屏障的影響Nature,2015pluripotentstemcells→humangastricorganoids證實HP對胃粘膜上皮的損傷作用四、HP感染對胃粘膜屏障的影響Nature,2015plu四、HP感染對胃粘膜屏障的影響OninfectionwithH.pylori,astronginflammatoryresponseisinducedpreferentiallyintheundifferentiatedbasalcellphenotypegastricstemcellcompartmentpreferentiallyrespondstoinfection,whilecellsinthefoveolarcompartmentremainsilent.Gut,2018ntrum-derivedgastricglands+gastricmucosoidcultures證實HP主要影響基底部干細(xì)胞，促進炎癥因子釋放四、HP感染對胃粘膜屏障的影響Oninfectionwi五、藥物對胃粘膜屏障的損傷作用五、藥物對胃粘膜屏障的損傷作用五、NSAIDs對胃粘膜屏障的影響ExpertOpiniononDrugMetabolism&Toxicology,2016五、NSAIDs對胃粘膜屏障的影響ExpertOpinio五、NSAIDs對胃粘膜屏障的影響ExpertOpiniononDrugMetabolism&Toxicology,2016五、NSAIDs對胃粘膜屏障的影響ExpertOpinio五、NSAIDs對胃粘膜屏障的影響WorldJGastroenterol,2012五、NSAIDs對胃粘膜屏障的影響WorldJGastr五、NSAIDs對胃粘膜屏障的影響DigDisSci,2014瑞巴派特顯著改善因阿司匹林和氯吡格雷導(dǎo)致的胃粘膜損傷五、NSAIDs對胃粘膜屏障的影響DigDisSci,五、NSAIDs對胃粘膜屏障的影響DigDisSci,2014PPI提高胃內(nèi)pH，可顯著改善因阿司匹林和/或氯吡格雷導(dǎo)致的胃粘膜損傷（潰瘍、出血），促進胃粘膜屏障修復(fù)五、NSAIDs對胃粘膜屏障的影響DigDisSci,五、氯吡格雷對胃粘膜屏障的影響Toxicology,2013增加胃粘膜通透性誘導(dǎo)胃粘膜上皮細(xì)胞凋亡激活MAPK信號通路五、氯吡格雷對胃粘膜屏障的影響Toxicology,201五、氯吡格雷對胃粘膜屏障的影響InternEmergMed,2014PPI可減少氯吡格雷所致的出血風(fēng)險選擇非CYP2C19代謝型PPI艾速平五、氯吡格雷對胃粘膜屏障的影響InternEmergMe六、胃粘膜屏障的修復(fù)與臨床意義六、胃粘膜屏障的修復(fù)與臨床意義能顯著增強胃粘膜防御修復(fù)系統(tǒng)的藥物

—胃粘膜保護劑

胃粘膜防御修復(fù)系統(tǒng)是立體、多層次、相互聯(lián)系的網(wǎng)絡(luò)體系能顯著增強胃粘膜防御修復(fù)系統(tǒng)的藥物，即胃粘膜保護劑胃粘膜損傷與保護—基礎(chǔ)與臨床，上海科學(xué)技術(shù)出版社：2004能顯著增強胃粘膜防御修復(fù)系統(tǒng)的藥物

—胃粘膜保護劑胃粘膜防胃粘膜保護的藥效機制覆蓋形成保護層，隔離損傷因子↑粘液糖蛋白/磷脂 ↑HCO3-↑上皮細(xì)胞更新速度↑前列腺素,↑血流量↑巰基，↓氧自由基↑EGF及其受體,↑bFGF及其受體藥物保護胃粘膜作用機理含以下環(huán)節(jié)胃粘膜保護的藥效機制覆蓋形成保護層，隔離損傷因子藥物保護胃粘攻擊因子防御因子

前列腺素衍生物（米索前列醇）硫糖鋁

其他胃黏膜保護劑

瑞巴派特

針對胃黏膜損傷的藥物

制酸劑PPI,H2RAH.pylori

根除

膜固思達（瑞巴派特）升高防御機能是胃黏膜保護劑的開發(fā)理念攻擊因子防御因子前列腺素衍生物（米索前列醇）胃黏膜保護劑應(yīng)具備的條件可中和,吸附侵襲因子能促進胃粘液和碳酸氫鹽的分泌增加胃粘膜血流、疏水性及促進上皮修復(fù)促進PGE,EGF等保護因子的合成可黏附于創(chuàng)面并有保護作用可阻止炎性介質(zhì)的形成胃黏膜保護劑應(yīng)具備的條件可中和,吸附侵襲因子商品名有效成分藥理作用麥滋林-SMarzulene-SL-谷氨酰胺、水溶性奧促進PG合成、增強粘液分泌惠加強GWycakon-G吉法脂Gefarnate促進PG合成，促進組織修復(fù)德諾麗珠得樂膠體次枸櫞酸鉍CBS枸櫞酸鉍鉀BPC促進PG合成、增強粘液分泌；胃黏膜覆蓋，不溶性鉍鹽與蛋白質(zhì)螯合，副作用大硫糖鋁胃潰寧硫糖鋁Sucralfate胃黏膜覆蓋，絡(luò)合胃黏膜的粘蛋白，結(jié)合胃蛋白酶達喜Talcid鋁碳酸鎂Hydrotalcite

胃黏膜覆蓋，迅速中和胃酸，可逆性選擇性結(jié)合膽酸，增強胃黏膜保護因子EGF蓋爽Gastrom依卡倍特鈉EcabetSodium促進PG合成，抑制H.P.，胃黏膜覆蓋，抑制胃蛋白酶施維舒Selbex替普瑞酮Teprenone促進黏液糖蛋白，促進粘液分泌膜固思達Mucosta瑞巴派特Rebamipide抑制清除自由基并抑制黏膜炎癥反應(yīng)促進PG合成，促進粘液分泌常見胃黏膜保護劑商品名有效成分藥理作用麥滋林-SMarzulene-S七、腸粘膜屏障的結(jié)構(gòu)和功能七、腸粘膜屏障的結(jié)構(gòu)和功能七、腸粘膜屏障結(jié)構(gòu)NatRevImmunol,2017NatRevMicrobiol,2018七、腸粘膜屏障結(jié)構(gòu)NatRevImmunol,2017七、腸粘膜屏障結(jié)構(gòu)ActaNeuropathologica,2018①機械屏障②生物屏障③化學(xué)屏障④免疫屏障①②③④七、腸粘膜屏障結(jié)構(gòu)ActaNeuropathologica七、腸粘膜屏障功能：機械屏障成分：腸上皮細(xì)胞和細(xì)胞間連接（緊密連接、黏附連接和橋粒）功能阻止有害物質(zhì)入侵吸收有益的營養(yǎng)物質(zhì)（影響通透性）NatRevImmunol,2009七、腸粘膜屏障功能：機械屏障成分：NatRevImmun七、腸粘膜屏障功能：生物屏障成分：腸道微生物NatRevImmunol,2009生物屏障功能分解吸收維生素、氨基酸、短鏈脂肪酸阻止外來致病菌對腸道的黏附與致病菌競爭營養(yǎng)物質(zhì)、酸化腸道、產(chǎn)生殺菌物質(zhì)等方式很好的抑制致病菌的生長和入侵七、腸粘膜屏障功能：生物屏障成分：NatRevImmun七、腸粘膜屏障功能：化學(xué)屏障NatRevImmunol,2014成分代謝產(chǎn)物：氧自由基、細(xì)菌素

過氧化氫、乙酸分泌物：溶菌酶、粘蛋白以及抗菌蛋白等功能滅活病原微生物的作用，并能通過潤滑作用以保護腸黏膜免受物理化學(xué)損傷化學(xué)屏障七、腸粘膜屏障功能：化學(xué)屏障NatRevImmunol,七、腸粘膜屏障功能：免疫屏障NatRevImmunol,2014成分腸黏膜淋巴組織（如Peyer結(jié)、腸系膜淋巴結(jié)）細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等）腸黏膜表面的分泌型抗體（sIgA）功能對黏膜表面的抗原具有攝取、處理和遞呈作用，識別外來微生物、食物及自身異常抗原，誘導(dǎo)局部及全身免疫應(yīng)答反應(yīng)，保護腸道免受外來抗原的破壞和異常的免疫應(yīng)答免疫屏障七、腸粘膜屏障功能：免疫屏障NatRevImmunol,八、腸粘膜屏障損傷修復(fù)

關(guān)鍵環(huán)節(jié)—干細(xì)胞八、腸粘膜屏障損傷修復(fù)八、腸道干細(xì)胞——定位和鑒定+4cell+4cellCBCCsCBCCs(Am.J.Anat,1974)隱窩基底柱狀細(xì)胞

(CBCCs,cryptbasecolumnarcells)(CellTissueKinet,1986)+4細(xì)胞

([3H]dT

label-retentionassays)八、腸道干細(xì)胞——定位和鑒定+4cell+4cellCBSmallintestinecolonNature,2007ABNick等首次鑒定了隱窩基底柱狀細(xì)胞(CBCCs)的特異性分子標(biāo)記物L(fēng)gr5，支持CBCCs是腸道干細(xì)胞八、腸道干細(xì)胞——定位和鑒定SmallintestinecolonNature,20Eugenio等首次發(fā)現(xiàn)Bmi1是“+4細(xì)胞”的分子標(biāo)記物支持“+4細(xì)胞”

是腸道干細(xì)胞ANat.Genet,2008八、腸道干細(xì)胞——定位和鑒定BEugenio等首次發(fā)現(xiàn)Bmi1是“+4細(xì)胞”的分子標(biāo)記物L(fēng)gr5+CBCCs和Bmi1+”+4細(xì)胞”

獨立的腸道干細(xì)胞亞群？Lgr5+CBCCs和Bmi1+”+4細(xì)胞”(PNAS,2011)

腸道干細(xì)胞發(fā)育的不同階段？腸道干細(xì)胞分子標(biāo)志物的關(guān)鍵科學(xué)問題Lgr5+CBCCs和Bmi1+”+4細(xì)胞”獨八、腸道干細(xì)胞——如何維持粘膜屏障穩(wěn)態(tài)？Physiology(Bethesda),2017Cell,2010八、腸道干細(xì)胞——如何維持粘膜屏障穩(wěn)態(tài)？Physiology八、腸道干細(xì)胞——如何維持粘膜屏障穩(wěn)態(tài)？Physiology(Bethesda),2017Cell,2010八、腸道干細(xì)胞——如何維持粘膜屏障穩(wěn)態(tài)？PhysiologyNotch信號通過細(xì)胞-細(xì)胞間直接接觸發(fā)揮作用，即一類細(xì)胞表達的Notch配體（Delta/jagged）作用于相鄰細(xì)胞Notch受體，導(dǎo)致NICD入核激活靶基因表達，決定細(xì)胞命運八、腸道干細(xì)胞——維持粘膜屏障穩(wěn)態(tài)機制？Notch信號通過細(xì)胞-細(xì)胞間直接接觸發(fā)揮作用，即一類細(xì)胞表八、腸道干細(xì)胞——維持粘膜屏障穩(wěn)態(tài)機制？Physiology(Bethesda),2017Cell,2010SC:StemCellPC:PanethcellSP:secretoryprogenitorNotch信號通路對維持干細(xì)胞干性和定向分化能力具有重要作用八、腸道干細(xì)胞——維持粘膜屏障穩(wěn)態(tài)機制？Physiology隱窩腺底部高表達WNT配體，通過結(jié)合LRP/frizzled受體復(fù)合物，導(dǎo)致β-catenin入核與轉(zhuǎn)錄因子TCF等結(jié)合，激活下游激活靶基因表達，維持腸道干細(xì)胞自我更新八、腸道干細(xì)胞——維持粘膜屏障穩(wěn)態(tài)機制？Nature,2011Gastroenterology,2007隱窩腺底部高表達WNT配體，通過結(jié)合LRP/frizzledBMP主要由基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，通過與BMPR1和BMPR2結(jié)合，拮抗WNT信號的促增殖作用，誘導(dǎo)細(xì)胞分化。隱窩腺底部BMP分子被拮抗劑Noggin抑制。因此BMP信號主要參與抑制胃腸道干細(xì)胞增殖，促進其向分泌型細(xì)胞分化Gastroenterology,2007八、腸道干細(xì)胞——維持粘膜屏障穩(wěn)態(tài)機制？BMP主要由基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，通過與BMPR1和BMPR2結(jié)合，調(diào)控胃腸道干細(xì)胞自我更新與定向分化的信號通路（Hedgehog信號）Gastroenterology,2010八、腸道干細(xì)胞——維持粘膜屏障穩(wěn)態(tài)機制？調(diào)控胃腸道干細(xì)胞自我更新與定向分化的信號通路（HedgehoWNT,Notch,BMPsandHedgehog等發(fā)育相關(guān)信號通路實現(xiàn)干細(xì)胞維持粘膜屏障穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)八、腸道干細(xì)胞——維持粘膜屏障穩(wěn)態(tài)機制？WNT,Notch,BMPsandHedgehog等九、腸道粘膜屏障研究新進展

單細(xì)胞測序九、腸道粘膜屏障研究新進展九、單細(xì)胞測序揭示小腸上皮細(xì)胞功能Single-cellexpressionsurveyofintestinalepithelialcellsNature,2017九、單細(xì)胞測序揭示小腸上皮細(xì)胞功能Single-celle九、單細(xì)胞測序揭示小腸上皮細(xì)胞功能Twonewlyidentifiedsubsetsoftuftcells:Tuft-1andTuft-2Nature,2017九、單細(xì)胞測序揭示小腸上皮細(xì)胞功能Twonewlyide九、單細(xì)胞測序揭示小腸上皮細(xì)胞功能Nature,2017Microfoldcellsignatures九、單細(xì)胞測序揭示小腸上皮細(xì)胞功能Nature,2017M八、單細(xì)胞測序揭示小腸上皮細(xì)胞功能Nature,2017EpithelialresponsetopathogeninfectionsHelminthinfectionledtomarkedaccumulationofsecretorycelltypes,whereasSalmonellainfectioninducedaccumulationofabsorptiveenterocytesandPanethcells八、單細(xì)胞測序揭示小腸上皮細(xì)胞功能Nature,2017E十、腸滲漏學(xué)說LeakyGut十、腸滲漏學(xué)說十、腸滲漏概念FrontiersinImmunology,2017病理情況下，腸上皮通透性增加，導(dǎo)致腸腔內(nèi)毒素、抗原、細(xì)菌通過腸道粘膜屏障進入血液循環(huán)，這個現(xiàn)象被稱為“腸滲漏”Inpathologicconditions,thepermeabilityoftheepithelialliningmaybecompromisedallowingthepassageo