第13章-抗癲癇藥和抗驚厥藥

2023/9/14

正常(zhèngcháng)腦細(xì)胞異常(yìcháng)高頻放電病灶(bìngzào)藥物作用抑制放電穩(wěn)定膜、抑制放電擴(kuò)散（主要的）第二頁，共三十四頁。2023/9/141．部分(bùfen)性發(fā)作僅限于一側(cè)大腦的某一部分。

⑴

單純部分性發(fā)作

又稱局灶性癲

癇。多無意識障礙：①運(yùn)動(dòng)癥狀，如口角、眼瞼(yǎnjiǎn)、手指

和足趾等局部重復(fù)動(dòng)作；②特殊感覺癥狀，如麻木感、針刺

感和幻覺等；③自主神經(jīng)癥狀；④精神癥狀。

第三頁，共三十四頁。2023/9/14⑵

復(fù)雜部分性發(fā)作

又稱精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，伴有意識障礙，即對環(huán)境接觸不良，對別人言語無反應(yīng)，做出無意識動(dòng)作和搓手、撫面等，事后(shìhòu)不能回憶。

⑶

部分性發(fā)作繼發(fā)為全面性強(qiáng)直陣攣性發(fā)作，又稱為先兆。第四頁，共三十四頁。2023/9/142．全身性發(fā)作(fāzuò)兩側(cè)大腦半球自開始同時(shí)受累，意識障礙。⑴失神性發(fā)作:以意識障礙為主。典型發(fā)作（小發(fā)作）：意識喪失，突

然發(fā)生(fāshēng)和突然停止，一次發(fā)作持續(xù)

5~30s，清醒后對發(fā)作無記憶。

非典型發(fā)作：意識障礙的發(fā)生和休止

比典型者緩慢；肌張力改變則較明顯。第五頁，共三十四頁。2023/9/14⑵強(qiáng)直陣攣性發(fā)作(大發(fā)作)，意識喪失和全身強(qiáng)直性,最后陣攣性抽搐.開始到恢復(fù)5~10min。癲癇持續(xù)狀態(tài)：一次發(fā)作持續(xù)30min以上或連續(xù)多次發(fā)作，發(fā)作間期意識或神經(jīng)功能未恢復(fù)至通常水平。⑶肌陣攣性發(fā)作：突然、短暫、快速的肌肉收縮，可能遍及全身，也可能限于面部、軀干(qūgàn)或者肢體。第六頁，共三十四頁。2023/9/14TheEEGinseizureofEpilepsy

第七頁，共三十四頁。2023/9/14第一節(jié)抗癲癇藥抗癲癇藥（antiepilepticdrugs）發(fā)展較慢，自1912年發(fā)現(xiàn)苯巴比妥后，直到1938年才發(fā)現(xiàn)苯妥英。兩種傳統(tǒng)藥物一直應(yīng)用至今。1964年發(fā)現(xiàn)了丙戊酸鈉。近20余年，又合成了很多新的藥物，仍停留在對癥(duìzhèng)治療水平。

第八頁，共三十四頁。2023/9/14苯妥英納(phenytoinsodium)

大侖丁(dilantin)***1.起效慢,po約12h達(dá)峰濃,5～14d達(dá)穩(wěn)態(tài)。2、個(gè)體差異大，吸收慢不規(guī)則，不同制劑生物利用度顯著不同。肝藥酶誘導(dǎo)劑3、治療量，不產(chǎn)生中樞抑制（與巴比妥類不同）過量,致興奮，不影響學(xué)習(xí)工作、智力發(fā)育。4、60%～70%經(jīng)肝藥酶代謝為無活性衍生物>10

g/ml,零級(línɡjí)動(dòng)力學(xué)消除，t1/2約20～60h。<10μg/ml,一級動(dòng)力學(xué)消除,t1/2約6～24h個(gè)體間差異較大，血藥濃度監(jiān)測，合理用藥第九頁，共三十四頁。2023/9/14作用機(jī)制1、膜穩(wěn)定作用,穩(wěn)定膜電位，降低興奮性（如神經(jīng)元、心肌細(xì)胞）。阻止病灶放電向正常組織擴(kuò)散,抑制突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)。

與失活態(tài)的Na+通道結(jié)合，抑制Na+內(nèi)流，阻止癲癇病灶異常放電的擴(kuò)散，對病灶異常高頻放電無抑制作用。抑制L-、N-型Ca2+通道，抑制Ca2+內(nèi)流。大劑量，抑制K+外流，延長動(dòng)作電位時(shí)程和不應(yīng)期。2、高濃度增強(qiáng)中樞GABA功能（抑制GABA再攝取，誘導(dǎo)(yòudǎo)GABA受體增生）使Cl-內(nèi)流，出現(xiàn)超極化，抑制高頻放電。第十頁，共三十四頁。2023/9/14臨床(línchuánɡ)應(yīng)用：1、癲癇強(qiáng)直陣攣性發(fā)作(大發(fā)作)首選藥，對復(fù)雜部分性發(fā)作和單純部分性發(fā)作有一定療效，對失神(shīshén)發(fā)作（小發(fā)作）無效（興奮小腦，可誘發(fā)）。

2、治療外周神經(jīng)痛：三叉神經(jīng)、坐骨神經(jīng)、舌咽神經(jīng)痛（機(jī)理、膜穩(wěn)定作用）其神經(jīng)元放電與癲癇有相似的發(fā)作機(jī)制。感覺通路神經(jīng)元在輕微刺激下即產(chǎn)生強(qiáng)烈放電，引起劇烈疼痛。苯妥英鈉能使疼痛減輕，發(fā)作次數(shù)減少

3、抗心律失常室性，特別是強(qiáng)心苷中毒（首選）第十一頁，共三十四頁。2023/9/14不良反應(yīng)

1.局部刺激堿性較強(qiáng)，對胃腸道有刺激性

宜飯后服，靜脈注射易引起靜脈炎2.長期用藥可致牙齦增生，為膠元代謝改變

引起結(jié)締組織增生的結(jié)果注意口腔衛(wèi)生，經(jīng)常按摩牙齦，可防止或減輕。一般停

藥3～6個(gè)月后可恢復(fù)3.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：>20

g/ml眼球震顫>30

g/ml小腦前庭系統(tǒng)功能障礙(共濟(jì)失調(diào))

>40

g/ml可引起精神改變。>50μg/ml時(shí)以上出現(xiàn)嚴(yán)重昏睡以至(yǐzhì)昏迷第十二頁，共三十四頁。2023/9/144.造血系統(tǒng)反應(yīng):藥后1～3周巨幼細(xì)胞性貧血：抑制二氫葉酸還原酶葉酸吸收

及代謝障礙，補(bǔ)充甲酰四氫葉酸過敏反應(yīng)：皮疹亦較常見。粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血。應(yīng)定期作血常規(guī)和肝功能檢查。5.其他偶見男性乳房增大(zēnɡdà)、女性多毛、皮疹等。妊娠早期用藥偶致畸胎。靜脈注射過快時(shí)，可致心律失常、心臟抑制和血壓下降，宜在心電圖監(jiān)護(hù)下進(jìn)行。第十三頁，共三十四頁。2023/9/14藥物(yàowù)相互作用苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加速多種藥物代謝而降低藥效?？R西平能降低苯妥英鈉的血濃度，苯妥英鈉也能降低卡馬西平的血濃度。第十四頁，共三十四頁。2023/9/14苯巴比妥**藥理作用鎮(zhèn)靜、催眠(cuīmián)、抗顛癇降低病灶內(nèi)細(xì)胞膜興奮性,抑制病灶異常高頻放電提高病灶周圍正常組織的興奮閾值,限制癲癇病灶異常放電的擴(kuò)散

作用于GABAA受體，增加Cl-電導(dǎo)，使膜超極化，降低興奮性；還可減少興奮性遞質(zhì)的釋放。

為癲癇強(qiáng)直陣攣性發(fā)作首選藥之一,另外對復(fù)雜部分性發(fā)作也有效。第十五頁，共三十四頁。2023/9/14卡馬西平（carbamazepine）酰胺咪嗪***1.對癲癇復(fù)雜部分(bùfen)性發(fā)作首選藥；對癲癇強(qiáng)直陣攣性發(fā)作和單純部分性發(fā)作

也有一定療效。主要抑制神經(jīng)細(xì)胞膜對Na+的通透性。2.外周神經(jīng)痛

如三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛，

其療效優(yōu)于苯妥英鈉。3.對防治躁狂抑郁有一定療效。第十六頁，共三十四頁。2023/9/14不良反應(yīng)用藥早期可出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，如頭昏、眩暈、惡心、嘔吐和共濟(jì)失調(diào)等，亦可有皮疹和心血管反應(yīng)。但一般并不嚴(yán)重，不須中斷治療，一周(yīzhōu)左右逐漸消退。少見而嚴(yán)重:包括骨髓抑制（再生障礙性貧血、粒細(xì)胞、血小板減少）。第十七頁，共三十四頁。2023/9/14丙戊酸鈉

sodiumvalproate***失神性發(fā)作療效最好（首選之一）,強(qiáng)于乙琥胺。強(qiáng)直陣攣性發(fā)作和難治性癲癇也有一定療效。抑制電壓敏感性Na+通道(tōngdào)抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶活性(代謝?），增強(qiáng)谷氨酸脫羧酶活性（合成?），腦內(nèi)GABA含量增高。不良反應(yīng)輕微而短暫,治療早期多見惡心、嘔吐、嗜睡、震顫和脫發(fā)等。嚴(yán)重毒性為肝臟損害，肝臟毒性，一般不做首選。用藥期間定期檢查肝功能。第十八頁，共三十四頁。2023/9/14乙琥胺

ehosuximide*僅對失神發(fā)作有效,為首選藥。選擇性阻滯丘腦神經(jīng)元T型Ca2+通道有關(guān)。常見副作用為嗜睡、眩暈、呃逆、食欲不振和惡心嘔吐等。偶見嗜酸性(suānxìnɡ)白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏癥。第十九頁，共三十四頁。2023/9/14奧卡西平為卡馬西平的10-酮基的結(jié)構(gòu)(jiégòu)類似物，為前體藥物，在體內(nèi)代謝為有活性的10-羥基代謝物。與阻斷電壓依賴鈉通道有關(guān)，穩(wěn)定細(xì)胞膜抑制放電，降低突觸傳遞的興奮性，還可使鉀內(nèi)流增加療效與卡馬西平類似，不良反應(yīng)較少。第二十頁，共三十四頁。2023/9/14加巴噴丁

gabapentin

抗癲癇機(jī)制可能與改變GABA代謝有關(guān)。主要用于癲癇(diānxián)單純部分性和復(fù)雜部分性發(fā)作。不良反應(yīng)有嗜睡、頭暈、運(yùn)動(dòng)失調(diào)和疲勞等。第二十一頁，共三十四頁。2023/9/14拉莫三嗪

lamotrigine阻斷Na+通道，并減少谷氨酸的釋放。癲癇單純部分性、復(fù)雜部分性及失神性發(fā)作。托吡酯

topiramate（妥泰）阻斷狀態(tài)依賴性鈉通道，提高(tígāo)GABA激活GABAA受體的頻率，從而加強(qiáng)GABA誘導(dǎo)氯離子內(nèi)流的能力，表明托吡酯可增強(qiáng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)作用，用于伴有和不伴有繼發(fā)性全身發(fā)作的部分癲癇發(fā)作的輔助治療。第二十二頁，共三十四頁。2023/9/14非氨酯

felbamate提高驚厥閾，單用(dānyònɡ)或合用治療部分性癲癇發(fā)作，也可合并用藥治療失神性發(fā)作和強(qiáng)直陣攣性發(fā)作。氨己烯酸vigabatrin該藥抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶，使腦內(nèi)GABA濃度增高。臨床用于復(fù)雜性部分性發(fā)作、嬰兒痙攣，West綜合征。第二十三頁，共三十四頁。2023/9/14抗癇靈antiepilepsirin機(jī)制(jīzhì)可能與升高腦內(nèi)5-HT含量有關(guān)，可促進(jìn)5-HT合成和釋放。廣譜抗癲癇藥，對各型癲癇均有不同程度的療效，主要對強(qiáng)直陣攣性發(fā)作效果好。發(fā)揮作用時(shí)不產(chǎn)生精神抑制。第二十四頁，共三十四頁。2023/9/14苯二氮卓類氯硝西泮:用于各型癲癇,特別是癲癇失神性發(fā)作(fāzuò)和肌陣攣性發(fā)作(fāzuò)。地西泮:癲癇持續(xù)狀態(tài)首選藥。硝西泮:失神性發(fā)作(小發(fā)作）。氯巴占（clobazam，氧異西泮）抗癲癇譜較廣，可用于對其他抗癲癇藥無效的各種癲癇發(fā)作，尤其對失神性發(fā)作和肌陣攣性發(fā)作療效突出。第二十五頁，共三十四頁。2023/9/14抗癲癇藥物應(yīng)用的一般原則

一、正確選藥

正確選藥來源于正確診斷。臨床類型（癥狀特點(diǎn)、腦電圖）大發(fā)作苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥等癲癇持續(xù)狀態(tài)地西泮首選(shǒuxuǎn)（iv）精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作卡馬西平、苯妥英鈉等小發(fā)作乙琥胺（首選）、丙戊酸鈉、硝西泮等第二十六頁，共三十四頁。2023/9/14二、長期(chángqī)、規(guī)律用藥抗癲癇病藥物治療，目前仍是一種對癥治療，用藥時(shí)可控制癥狀，停藥后癥狀復(fù)發(fā)，甚至惡化，導(dǎo)致癲癇持續(xù)狀態(tài)。一般說，大發(fā)作減藥過程至少需要1年，失神性發(fā)作6個(gè)月，有少數(shù)病人需終身用藥，要長期規(guī)律服藥，以保證有效藥物濃度。第二十七頁，共三十四頁。2023/9/14三、劑量個(gè)體化抗癲癇藥物的有效劑量個(gè)體差異很大，一般先由小量開始，逐漸加量，直至完全控制發(fā)作而無毒性反應(yīng)為止。在急診情況下，開始可用負(fù)荷量。由于許多抗癲癇藥需要連用數(shù)日才能達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃，故增量不宜太急。根據(jù)血藥濃度和臨床(línchuánɡ)指征每隔1周調(diào)整一次劑量。四、關(guān)于停藥換藥癲癇治療過程中，不宜隨便更換藥物，如因藥物毒副作用更換時(shí)，應(yīng)采取逐漸過渡的方法，先在原藥基礎(chǔ)上加用新藥，而后逐漸減少原藥至完全停用，以免出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)。五、關(guān)于毒副作用大多數(shù)抗癲癇藥物在長期應(yīng)用中，可致粒細(xì)胞減少，注意定期查血相，有少數(shù)患者可出現(xiàn)過敏反應(yīng)，肝、腎損傷等，在治療過程中，要認(rèn)真觀察，及時(shí)處理。第二十八頁，共三十四頁。2023/9/14第二節(jié)抗驚厥藥

驚厥是各種原因引起(yǐnqǐ)的中樞過度興奮的一種癥狀，表現(xiàn)全身骨骼肌不自主的強(qiáng)烈收縮小兒高熱、破傷風(fēng)、癲癇大發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)、子癇和中樞興奮藥中毒等

常用藥物：巴比妥類、水合氯醛、地西泮

（iv）第二十九頁，共三十四頁。2023/9/14硫酸鎂（magnesiumsulfate）特點(diǎn)：給藥途徑不同，作用性質(zhì)、用途不同。鎂離子(Mg2+):細(xì)胞內(nèi)重要的陽離子,是磷酸鹽轉(zhuǎn)移酶和需要ATP參加的酶的輔基或激活劑。體內(nèi)(tǐnèi)的鎂約50%以難溶形式存在于骨中,5%以Mg2+存在于細(xì)胞內(nèi)。第三十頁，共三十四頁。2023/9/14藥理作用與臨床(línchuánɡ)應(yīng)用

1．口服下瀉利膽2．注射

1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)(xìtǒng):鎮(zhèn)靜和抗驚厥作用,與

增加細(xì)胞外液Mg2+有關(guān)。2）抗驚厥作用:箭毒樣骨骼肌松弛作用。3）心血管系統(tǒng):血管擴(kuò)張,血壓下降,

主要用于高血壓危象。3．局部外用50%高滲溶液濕敷消炎消腫。第三十一頁，共三十四頁。2023/9/14機(jī)制(jīzhì)1.抑制中樞神經(jīng)的作用2.Mg2+與Ca2+性質(zhì)相似，可特異性地競爭Ca2+結(jié)合部位，抑制ACh釋放，降低ACh致運(yùn)動(dòng)終板去極化作用和降低骨骼肌的興奮性,從而阻斷神經(jīng)肌肉接頭(jiētóu)的