北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部新藥研發(fā)概論課件-part2

新藥研發(fā)概論

OutlineofDrugResearch北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部

新藥研發(fā)概論

OutlineofDrugResearc新藥研發(fā)概論

引言

Introduction

先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生

Leaddiscovery

先導(dǎo)化合物的優(yōu)化

Leadoptimization新藥研發(fā)概論引言Introduction

新藥研發(fā)

R&DofNewDrugs

新藥新藥研發(fā)過程新藥研發(fā)涉及學(xué)科新藥研發(fā)特點

藥物分子設(shè)計MolecularDrugDesign

概念及內(nèi)容

先導(dǎo)化合物LeadCompoundIntroduction新藥研發(fā)R&DofNe生物電子等排Bioisosterism1919,Langmuir，無機化學(xué)原子總數(shù)相同，電子總數(shù)相同，電子的排列狀態(tài)相同的分子或原子團，叫做電子等排體Isosteres，或譯同電異素物同電異素物的物理性質(zhì)有驚人的相似之處

N2CO,N2OCO2,NO3-CO32-

生物電子等排Bioisosterism1919,Lang生物電子等排Bioisosterism1921,Hückle1925,Grimm，有機化學(xué)具有同數(shù)的價電子的分子或原子團，不論是否包含同數(shù)的原子或總數(shù)相同的電子，都叫做電子等排體生物電子等排Bioisosterism1921,Hück氫化物置換規(guī)則

Hydridedisplacementtheory

從周期表中的第四列起，任何一個元素的原子與一個或幾個氫原子結(jié)合成的分子或原子團，就化學(xué)作用的觀點說，都可以當作是假原子pseudoatom假原子的化學(xué)性質(zhì)，由其所含的氫原子數(shù)目的不同而有差別，但都依次與其鄰近的較高族元素相似氫化物置換規(guī)則

HydridedisplacementtHydridedisplacementtheoryHydridedisplacementtheory生物電子等排Bioisosterism1932,Erlenmeyer，藥物化學(xué)原子團中只有邊界電子

boundaryelectrons或外圍電子outerelectrons的數(shù)目是決定電子等排體的條件用電子等排體性質(zhì)相似的原理研究藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系生物電子等排Bioisosterism1932,Erle生物電子等排Bioisosterism50′Friedman,生物電子等排外圍電子數(shù)目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基團或部分結(jié)構(gòu)，即為生物電子等排體生物電子等排Bioisosterism50′FriedmFriedman’sBioisosteres

I:FClBrI;OHSHSeH;NH2;CH3II:OSSeTe;NH;CH2III:NPAsSbBi;CHIV:CSiN+P+As+Sb+(S+)V:-CH=CH--S--O--NH-(inaromaticring)Friedman’sBioisosteresI:生物電子等排Bioisosterism70′Burger

classicalisosteresnonclassicalisosteres生物電子等排Bioisosterism70′Burgerclassicalisosteres1.Univalentatomsandgroupsa.CH3NH2OHFb.ClPH2SHc.Bri-Prd.It-Bu2.Bivalentatomsandgroupsa.-CH2--NH--O--S--Se-b.-COCH2R-CONHR-CO2R-COSRclassicalisosteres1.Univalenclassicalisosteres3.Trivalentatomsandgroupsa.-CH=-N=

b.-P=-As=4.Tetravalentatomsa.>C<>Si<b.=C==N+==P+=5.Ringequivalentsa.-CH=CH--S-b.-CH=-N=c.-O--S--CH2--NH-classicalisosteres3.Trivalennonclassicalisosteres1.HydroxygroupOHNHCORNHSO2RCH2OHNHCONH2NHCNCH(CN)22.HalogenFClBrICF3CNN(CN)2C(CN)33.Ether-O--S-

4.Carbonylgroupnonclassicalisosteres1.Hydrononclassicalisosteres5.Carboxylicacidgroup6.Thiourea7.Spacergroupnonclassicalisosteres5.Carbononclassicalisosteres8.Catechol9.Pyridine10.Hydrogennonclassicalisosteres8.CatecBioisostericreplacementsofthepyridineringinaseriesoffactorXainhibitorsBioisostericreplacementsoftInvitroinhibitionofacetylcholinesterase：pyridine,thiadiazole,andtriazinereplacement

ofthepyridazineringInvitroinhibitionofacetylcAnindicationcouldbegivenbythecomparisonoftheboilingpointsoftheseheterocyclesassumingthatthemoresimilartheboilingpointis,themostappropriatethebioisostereis.Apossibleinterpretationoftheseresultscanbethefactthatintheheterocyclicseries,theboilingpointiscorrelatedtothedipolarmomentofthemoleculeandthat,fortwoheterocyclicringshavingthesamearomaticgeometry,thesimilarityofthedipolarmomentsmayrepresentthedominantfeature.Anindicationcouldbegivenb某些官能團的等電性、等疏水性、等立體性某些官能團的等電性、等疏水性、等立體性Topliss決策法Topliss決策法類似物變化的一般方法剖裂物同系物引入烯鍵合環(huán)和開環(huán)大基團的引入、去除或置換改變基團的電性生物電子等排孿藥類似物變化的一般方法剖裂物剖裂物－簡化復(fù)雜結(jié)構(gòu)剖裂物－簡化復(fù)雜結(jié)構(gòu)剖裂物－簡化復(fù)雜結(jié)構(gòu)剖裂物－簡化復(fù)雜結(jié)構(gòu)同系物變換

HomologyprincipleA-(CH2)n-B彼此互為同系物同系物的理化性質(zhì)及生物活性的變化無統(tǒng)一規(guī)律遞變gradation

交替alternation

翻轉(zhuǎn)inversion同系物變換

HomologyprincipleA-(Cabcdea.溶解度mol

106/lb.對傷寒桿菌的毒性濃度倒數(shù)l/mol

106c.降低水表面張力至50達因/cm2的濃度mol

106/ld.25

C時蒸汽壓

mm104

e.水/棉子油中的分配系數(shù)103正第一醇abcdea.溶解度mol106/lb.對傷寒桿菌的GradationnEEnGradationnEEn活性遞增0102030405060708090100C1C2C3C4C5C6HRDurationofAnaesthesia(min)H11CH323C2H534C3H749C4H993活性遞增0102030405060708090100C1C2活性遞增050100150200250300350400450500C1C2C3C4C5C6HRSpasmolyticactivityCH38C2H512C3H724C4H998C5H11240C6H13410C7H15490C7活性遞增05010015020025030035040045PAF-acether同系物的抗凝作用020040012006008001400100059111517193ChainlengthPAF-acether同系物的抗凝作用0200400120GABA拮抗劑與GABAA受體的親和性010206030407050n=2n=3n=5n=4n=1GABA拮抗劑與GABAA受體的親和性01020603040AlternationnEnEincompletecompleteAlternationnEnEincompletecompl氨基喹啉類的抗瘧活性02040608010045768910％Effectn氨基喹啉類的抗瘧活性02040608010045768910羥苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性10203040506045763n羥苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性102030405060457InversionR血壓升高血壓降低H＋＋－CH3＋＋－C2H5＋＋C3H7－＋i-C3H7－＋＋C4H9－＋＋i-C4H9－＋＋InversionR血壓升高血壓降低H＋＋－CH3＋＋－C2InversionCarbachol擬膽堿藥Dibutoline抗膽堿藥InversionCarbacholDibutoline引入烯鍵插烯原理（Vinylogyprinciple）：插烯物A-(CH=CH)n-B，A、B之間的電性可通過共軛雙鍵傳遞?？蓱?yīng)用于其他共軛體系：亞胺、乙炔基、苯環(huán)、芳雜環(huán)等。引入烯鍵插烯原理（Vinylogyprinciple）：插引入烯鍵在飽和碳鏈上引入雙鍵，分子的構(gòu)型和構(gòu)象改變較大，生物活性變化也較大。插烯物與原藥物相比，通常易代謝降解、活性降低和毒性可能增大（共軛雙鍵的反應(yīng)性）。插烯物變換時，A-(CH=CH)n-B，改變了A、B間的距離。引入烯鍵在飽和碳鏈上引入雙鍵，分子的構(gòu)型和構(gòu)象改變較大，生物引入烯鍵引入烯鍵引入烯鍵作用相似，時間縮短引入烯鍵作用相似，時間縮短合環(huán)和開環(huán)合環(huán)使構(gòu)象固定，影響藥效學(xué)性質(zhì)藥效不變藥效增強藥效降低產(chǎn)生新藥效活性構(gòu)象的研究改變藥動學(xué)性質(zhì)，可用于設(shè)計前藥合環(huán)和開環(huán)合環(huán)使構(gòu)象固定，影響藥效學(xué)性質(zhì)合環(huán)和開環(huán)作用增強合環(huán)和開環(huán)作用增強合環(huán)和開環(huán)合環(huán)和開環(huán)合環(huán)和開環(huán)合環(huán)和開環(huán)合環(huán)和開環(huán)氯胍前藥環(huán)氯胍合環(huán)和開環(huán)氯胍環(huán)氯胍大基團的引入、去除或置換引入大基團往往造成生物活性很大變化,甚至造成作用翻轉(zhuǎn)在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團，可穩(wěn)定易變部位將穩(wěn)定基團換以易變基團，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用引入極性或離子性基團，可限制藥物分布大基團的引入、去除或置換引入大基團往往造成生物活性很大變化,引入大基團往往造成生物活性很大變化引入大基團往往造成生物活性很大變化引入大基團往往造成生物活性很大變化引入大基團往往造成生物活性很大變化在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團，

可穩(wěn)定易變部位在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團，

可穩(wěn)定易變部位在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團，

可穩(wěn)定易變部位在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團，

可穩(wěn)定易變部位在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團，

可穩(wěn)定易變部位在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團，

可穩(wěn)定易變部位將穩(wěn)定基團換以易變基團，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用中樞積蓄致驚將穩(wěn)定基團換以易變基團，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕將穩(wěn)定基團換以易變基團，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用將穩(wěn)定基團換以易變基團，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕引入極性或離子性基團，可限制藥物分布引入極性或離子性基團，可限制藥物分布限制藥物分布可改變藥物的作用范圍限制藥物分布可改變藥物的作用范圍限制藥物分布可提高藥物的選擇性作用

限制藥物分布可提高藥物的選擇性作用改變基團的電性誘導(dǎo)效應(yīng)由于元素電負性的不同，分子內(nèi)電荷沿著單鍵移動所產(chǎn)生的靜電引力共軛效應(yīng)分子中存在的－共軛或p－共軛，由于電子的離域化而導(dǎo)致電荷的流動改變基團的電性誘導(dǎo)效應(yīng)誘導(dǎo)效應(yīng)（+I/-I）負誘導(dǎo)效應(yīng)的吸電子性強弱順序

-NH3+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br,-OH,-OR,-SH,-SR,-CH=CH2,-CR=CR2,-CCH正誘導(dǎo)效應(yīng)的推電子性強弱順序-CH3,-CH2R,-CHR2,-CR3,-COO-誘導(dǎo)效應(yīng)（+I/-I）負誘導(dǎo)效應(yīng)的吸電子性強弱順序共軛效應(yīng)（+R/-R）同時具有-R和-I的基團

-NO2,-CN,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-CONH2,-CF3同時具有+R和+I的基團

-O-,-S-,-CH3,-CR3同時具有+R和-I的基團

-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-OR,-OCOR,-SH,-SR,-NH2,-NR2,-NHCOR共軛效應(yīng)（+R/-R）同時具有-R和-I的基團孿藥Twindrugs拼合原理Associationprinciple藥理作用的類型拼合結(jié)構(gòu)的專屬性有效劑量拼合的方式孿藥兩個相同的或不同的先導(dǎo)物或藥物經(jīng)共價鍵連接，綴合成新的分子，稱作孿藥。孿藥Twindrugs拼合原理Association雙分子孿藥雙分子孿藥協(xié)同孿藥協(xié)同孿藥雙效作用孿藥抗?jié)?，治療褥瘡雙效作用孿藥抗?jié)?，治療褥瘡?fù)ㄟ^間隔基相連通過間隔基相連藥效結(jié)構(gòu)的拼合藥效結(jié)構(gòu)的拼合藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物抗結(jié)核藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物抗結(jié)核藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物基于代謝轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化先導(dǎo)物代謝活化活性代謝物作為先導(dǎo)物前藥設(shè)計代謝失活軟藥設(shè)計基于代謝轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化先導(dǎo)物代謝活化基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物磺胺的發(fā)現(xiàn)基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物磺胺的發(fā)現(xiàn)基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物抗瘧藥環(huán)氯胍基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物抗瘧藥環(huán)氯胍保泰松的代謝活化保泰松的代謝活化前藥概念的提出Albert,A.(1958)Chemicalaspectsofselectivetoxicity.Nature(London)1958;182:421-423.

提出前藥概念，描述經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后才顯示出藥理作用的任何化合物Harper,N.J.Druglatentiation.J.Med.Pharm.Chem.1959;1:467-500.

提出藥效潛伏化概念，通過對生物活性化合物的化學(xué)修飾形成新的化合物，后者在體內(nèi)酶的作用下釋放出母體化合物而發(fā)揮作用。前藥概念的提出Albert,A.(1958)Chemi前藥的概念前藥（prodrug）泛指一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。載體連接前藥（carrier-linkedprodrug）生物前體（bioprecursor）前藥特指將活性藥物（原藥）與某種化學(xué)基團、片段或分子（或稱暫時轉(zhuǎn)運基團）經(jīng)共價鍵連接，生成的新化學(xué)實體。前藥的概念前藥（prodrug）泛指一類體外活性較小或無活性生物前體（bioprecursor）非甾抗炎藥舒林酸（sulindac）的還原性生物活化生物前體（bioprecursor）非甾抗炎藥舒林酸（sul載體連接前藥載體連接前藥口服氨芐西林前藥氨芐西林的口服吸收率為40％，其前藥幾乎可以定量吸收（98－99%）前藥在血液中釋放氨芐西林的速度快（不超過15min）巴氨西林釋放出的載體是體內(nèi)存在的物質(zhì)，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好口服巴氨西林后與肌注等摩爾氨芐西林的血藥濃度相當前藥用量（0.8-1.0g/d）比氨芐西林用量（2.0g/d）少得多匹氨西林和巴氨西林在體外無抗菌活性，只有在體內(nèi)釋放出氨芐西林后才表現(xiàn)出活性口服氨芐西林前藥氨芐西林的口服吸收率為40％，其前藥幾乎可以前藥的特征原藥與載體一般以共價鍵連接前藥可在體內(nèi)斷裂形成原藥，為可逆性或生物可逆性藥物前藥應(yīng)無活性或活性低于原藥前藥與載體分子應(yīng)無毒性前藥在體內(nèi)產(chǎn)生原藥的速率應(yīng)是快速動力學(xué)過程，以保障原藥在作用部位快速釋放，有足夠的藥物濃度，并應(yīng)盡量減低前藥的直接代謝。前藥的特征原藥與載體一般以共價鍵連接制備前藥的一般方法

醇類：酯、縮醛或縮酮羧酸類：酯、伯酰胺、酸酐胺類：酰胺、亞胺、偶氮脒類：氨基甲酸酯羰基類：縮醛或縮酮、噁唑啉、噻唑啉、亞胺、肟制備前藥的一般方法醇類：酯、縮醛或縮酮前藥的應(yīng)用

增加脂溶性以改善吸收和分布提高作用部位特異性提高化學(xué)穩(wěn)定性消除不適宜的制劑性質(zhì)延長作用時間增加水溶性前藥的應(yīng)用增加脂溶性以改善吸收和分布增加脂溶性以改善吸收和分布口服無活性口服吸收好增加脂溶性以改善吸收和分布口服無活性口服吸收好增加脂溶性以改善吸收和分布提高角膜滲透，水溶液穩(wěn)定存放增加脂溶性以改善吸收和分布提高角膜滲透，提高作用部位特異性部位指向性藥物輸送

Site-directeddrugdelivery

能增加或選擇性轉(zhuǎn)運原藥到達作用部位的前藥部位特異性藥物釋放

Site-specificdrugrelease

雖然全身分布，但只在靶器官才產(chǎn)生作用的前藥提高作用部位特異性部位指向性藥物輸送Site-directeddrugdelivery異丙酰肼中?；鶎x擇性轉(zhuǎn)運的影響異丙酰肼單胺的增加率（％）心臟大腦比率異煙肼1001001.0L-谷氨酰異丙肼752503.3棕櫚酰異丙肼145600.4Site-directeddrugdelivery異丙酰Site-directeddrugdelivery

由于膽酸－藥物復(fù)合體可被膽酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)識別，故膽酸可用于肝臟特異性靶向給藥Site-directeddrugdeliverySite-specificdrugrelease細菌大腸抗炎Site-specificdrugrelease細菌大Site-specificdrugreleaseSite-specificdrugrelease提高化學(xué)穩(wěn)定性提高化學(xué)穩(wěn)定性消除不適宜的制劑性質(zhì)消除不適宜的制劑性質(zhì)

延長作用時間延長作用時間增加水溶性增加水溶性增加水溶性增加水溶性三節(jié)前藥TripartateprodrugCarrierLinkerDrugenzymeCarrierLinkerDrug+spontaneouslyLinkerDrug+三節(jié)前藥TripartateprodrugCarrier三節(jié)前藥Tripartateprodrug口服吸收40％口服吸收99％15min釋出Ampicillin三節(jié)前藥Tripartateprodrug口服吸收40％協(xié)同前藥Mutualprodrug協(xié)同前藥Mutualprodrug大分子藥物載體系統(tǒng)－聚合物前藥PolymerchainSolubilizerSpacerDrugHomingdevice大分子藥物載體系統(tǒng)－聚合物前藥PolymerchainSo大分子藥物載體系統(tǒng)－聚合物前藥大分子