新藥研發(fā)概論課件-002

第一章新藥研發(fā)概論BriefIntroductionofNewDrugResearch&Development

第一章新藥研發(fā)概論BriefIntroduction主要內容新藥研究與開發(fā)的過程藥物合成及工藝研究和質量標準研究的重要性新藥研究和開發(fā)中知識產權問題化學藥物的命名方法2主要內容新藥研究與開發(fā)的過程2第一節(jié)新藥研究與開發(fā)

的過程和方法ProcessandMethodologyofResearchandDevelopmentofNewDrugs第一節(jié)新藥研究與開發(fā)

的過程和方法Proce新藥的研究與開發(fā)

新藥系指我國未生產上市銷售過的藥品。已生產的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應癥或制成新的復方制劑，亦按新藥管理。新藥的研發(fā)也是一個耗資、費時的工程。據(jù)統(tǒng)計，一個全新藥物從研發(fā)到上市，需要12-15年時間，平均耗資約8億美元。4新藥的研究與開發(fā)4新藥研發(fā)特點：投資高、周期長、風險高、利潤高、競爭激烈

新藥的研究與開發(fā)

R&D之路，有多少能走到最后？5新藥研發(fā)特點：投資高、周期長、風險高、利潤高、競爭激烈新藥的66新藥開發(fā)過程7新藥開發(fā)過程71.藥物發(fā)現(xiàn)過程發(fā)現(xiàn)新化學實體NCE

獲得候選藥物2.臨床前研究，獲得IND（investigationalnewdrug）3、臨床試驗（或臨床驗證），獲得NDA（newdrugapproval）

PhaseI:20－30例健康受試者

PhaseII:不少于100例典型患者

PhaseIII:不少于300例患者4、上市后研究，臨床藥理PhaseIV:>2000例81.藥物發(fā)現(xiàn)過程81、藥物發(fā)現(xiàn)過程四個主要階段：靶分子的確定和選擇靶分子的優(yōu)化先導化合物的發(fā)現(xiàn)先導化合物的優(yōu)化91、藥物發(fā)現(xiàn)過程四個主要階段：92、藥物臨床前研究在此研究階段，需要解決的化學工作有：（1）可以供給足夠量的供研究藥物；（2）其大規(guī)模的生產工藝是可行且價廉的；（3）有確定的藥物分析方法和對血中，尿中主要代謝產物的檢測方法；（4）早期的藥物穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明藥物是穩(wěn)定的。

新藥臨床前研究要解決哪些問題？102、藥物臨床前研究在此研究階段，需要解決的化學工作有：新藥臨臨床前研究需解決的其他問題：（1）所研究的藥物有確定的藥效學作用；（2）在動物中進行了藥物的吸收試驗且其結果可行；（3）動物中進行的藥物吸收、代謝和排泄研究和人體中所預期的結果相似；（4）藥物有較少的活性代謝物；（5）有明確的新藥代謝的動力學研究；（6）三致試驗和急性、亞急性、長期毒理試驗，未見明顯的安全性問題。11臨床前研究需解決的其他問題：（1）所研究的藥物有確定的藥效學3、臨床研究Ⅰ期臨床研究是在健康志愿者身上進行的試驗，主要是進行新藥在人體中的耐受性研究和在正常人體中的藥代動力學研究，而不對其療效進行評價。Ⅱ期臨床研究是在病人身上進行的試驗，主要是確定試驗藥品的藥效學作用；通過與對照藥的比較，了解其治療價值和安全性；確定新藥的適應證及最佳治療方案，包括劑量、給藥途徑、給藥次數(shù)，療程等?？疾煨滤幍牟涣挤磻捌湮ｋU性。Ⅲ期臨床研究是通過隨機、雙盲對照試驗的方法，擴大新藥的藥效研究的臨床試驗。IV期臨床:上市后研究，不良反應監(jiān)測期

123、臨床研究Ⅰ期臨床研究是在健康志愿者身上進行的試驗，主要是4、藥品注冊管理辦法NDA(NewDrugApplication)新藥申請是指未曾在中國境內上市銷售藥品的注冊申請。對已上市藥物改變給藥途徑、改變劑型、增加新適應癥的藥品注冊按新藥申請的程序申請。134、藥品注冊管理辦法NDA(NewDrugApplic新藥注冊:政府管理機構和法律美國:FoodandDrugAdministration中國:國家食品和藥品監(jiān)督管理局

《中華人民共和國藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》（自2007年10月1日起施行）

14新藥注冊:政府管理機構和法律美國:FoodandDrug新藥注冊藥物臨床研究必須經(jīng)國家食品和藥品監(jiān)督管理局批準后才可實施只有在獲得國家食品和藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的新藥證書和藥品批準文號后，該藥品才可以銷售15新藥注冊藥物臨床研究必須經(jīng)國家食品和藥品監(jiān)督管理局批準后才可4、規(guī)范化的管理和要求藥品的生產必須在符合GMP（GoodManufacturingPractice）的條件下進行；臨床前的試驗必須在符合GLP（GoodLaboratoryPractice）的條件下進行；臨床研究必須在符合GCP（GoodClinicPractice）的條件下進行。164、規(guī)范化的管理和要求藥品的生產必須在符合GMP16第二節(jié)藥物合成研究

和質量標準TheSyntheticResearchandQuantityStandardofDrugs第二節(jié)藥物合成研究

和質量標準TheSyn1、藥物合成工藝研究

TheSyntheticResearchofDrugs

目的:Supplysufficientsamplestopreclinicalresearchandclinicaltrials.Syntheticprocessresearchandprocessoptimizationforindustrialmanufacture.181、藥物合成工藝研究

TheSyntheticResea1、藥物合成工藝研究

TheSyntheticResearchofDrugs

新藥發(fā)現(xiàn)：僅需數(shù)mg，對合成方法的要求是簡便易行，注重的是樣品合成的速度和樣品庫的大小以及化學結構的多樣性研發(fā)的中期：需數(shù)kg，需要深入研究合成工藝，甚至重新設計合成路線上市：噸位的生產規(guī)模，由工廠完成191、藥物合成工藝研究

TheSyntheticReseaProcessresearchprinciples:lessconsumptionhigherefficiencyleastenvironmentpollutionGreenChemistry1、藥物合成工藝研究

TheSyntheticResearchofDrugs

20Processresearchprinciples:le2、藥品質量和質量標準

TheQuantityandQuantityStandardofDrugs(1)藥物的療效和副作用(內在質量）EfficiencyandSideeffectsofdrugs(internalquality)

有效性和安全性Efficiencyandsafety(2)藥物的純度（外在質量）Purityofdrugs(externalquality)有效成分和雜質Purityofdrugs:activeingredientsandimpurity212、藥品質量和質量標準

TheQuantityandQ兩個重要的指征：1、藥物的純度，即有效成分的含量2、藥物的雜質限度。藥物的質量標準在不影響藥物的療效，不產生嚴重毒副作用的原則下制訂，便于藥物的制造、貯存和生產，確定有效成分的含量和雜質的限度指標。2、藥品質量和質量標準

TheQuantityandQuantityStandardofDrugs22兩個重要的指征：2、藥品質量和質量標準

TheQuanti2、藥品質量和質量標準

TheQuantityandQuantityStandardofDrugs新藥的發(fā)現(xiàn):僅要求用核磁共振(NMR)，質譜(MS)和元素分析等方法確證新化合物的結構研發(fā)的中期:除了化學結構確證外，還必須按藥典的要求，制訂研究用樣品（藥品）的質量標準草案

232、藥品質量和質量標準

TheQuantityandQ《中華人民共和國藥典》；藥典就是國家控制藥品質量的標準，是管理藥物生產、檢驗、供應和銷售及使用的依據(jù)，具有法律的約束力。未列入國家藥典的藥品，必須按經(jīng)國家批準的《國家藥品標準》CPEPUSP2、藥品質量和質量標準

24《中華人民共和國藥典》；藥典就是國家控制藥品質量的標準，是管藥品雜質

ImpurityofDrugsotherchemicalsexceptdrugsproducedfrommanufacture,storageandtransportation,includingnonclinicalstereoisomersofchiraldrugs2、藥品質量和質量標準

TheQuantityandQuantityStandardofDrugs25藥品雜質

ImpurityofDrugsotherch藥物純度的意義一般化學品，只考慮由雜質的存在可能引起的會影響其使用目的和范圍的化學變化，而不考慮這些雜質所引起的生理作用。藥物中的雜質可能會帶來非治療活性的毒副作用。化學藥品和試劑不能作為藥物直接使用。舉例：“齊二藥事件”2、藥品質量和質量標準

TheQuantityandQuantityStandardofDrugs26藥物純度的意義一般化學品，只考慮由雜質的存在可能引起的會影響齊二藥事件工業(yè)溶劑“二甘醇”替代“丙二醇”生產亮菌甲素注射液,導致11人死亡牢固樹立藥品“質量第一”觀念化學試劑≠藥品27齊二藥事件工業(yè)溶劑“二甘醇”替代“丙二醇”生產亮菌甲素注射第三節(jié)新藥研發(fā)中的

其他問題

TheOtherProblemsintheResearchandDevelopmentofNewDrugs

第三節(jié)新藥研發(fā)中的

其他問題T（一）知識產權和專利（二）藥物的命名（三）手性藥物第三節(jié)新藥研發(fā)中的其他問題

29（一）知識產權和專利第三節(jié)新藥研發(fā)中的其他問題

29（一）知識產權和專利專利是專利法中最基本的概念。三種含義：一是指專利權二是指受到專利權保護的發(fā)明創(chuàng)造三是指專利文獻30（一）知識產權和專利專利是專利法中最基本的概念。30我國專利法規(guī)定有三種專利：發(fā)明專利保護期20年實用新型專利保護期10年均自申請日起計算外觀設計專利保護期10年專利是具有時間性和地域性的限制。PCT——《專利合作條約》國際專利申請1．專利和專利權31我國專利法規(guī)定有三種專利：1．專利和專利權31國家知識產權局

（中華人民共和國國家知識產權局）/zljs/32國家知識產權局（中華人民共和國國家知識產權局）www.s國家知識產權局

（中華人民共和國國家知識產權局）/zljs/33國家知識產權局（中華人民共和國國家知識產權局）www.s國際知識產權組織WIPO-WorldIntellectualPropertyOrganization/

34國際知識產權組織WIPO-WorldIntellect美國專利商標局UnitedStatesPatentandTrademarkOffice/35美國專利商標局UnitedStatesPatenta歐洲專利局EPO–Home

36歐洲專利局EPO–Home3百度專利搜索37百度專利搜索372．醫(yī)藥發(fā)明專利的種類（1）以醫(yī)藥為用途的活性物質(藥物化合物)的發(fā)明（2）以藥物化合物為活性組分的藥物組合物(制劑)的發(fā)明（3）藥物化合物或制劑的制備方法的發(fā)明（4）藥物化合物或制劑的醫(yī)藥用途的發(fā)明（5）醫(yī)療器械的發(fā)明（6）疾病的診斷和治療方法的發(fā)明382．醫(yī)藥發(fā)明專利的種類（1）以醫(yī)藥為用途的活性物質(藥物化合3．專利的保護對象及條件藥品專利的保護對象主要是藥品領域的新的發(fā)明創(chuàng)造包括新開發(fā)的原料藥，新的藥物制劑或復方，新的制備工藝或其改進但是專利能否授權的條件是

該發(fā)明的新穎性、創(chuàng)造性和實用性。393．專利的保護對象及條件藥品專利的保護對象主要是藥品領域的新（一）知識產權和專利（二）藥物的命名（三）手性藥物第三節(jié)新藥研發(fā)中的其他問題

40（一）知識產權和專利第三節(jié)新藥研發(fā)中的其他問題

40（二）藥物的命名1．藥品的商品名

2．藥物的通用名3．藥物的化學名41（二）藥物的命名1．藥品的商品名41商品名制藥企業(yè)為保護自己所開發(fā)產品的生產權和市場占有權而使用的名稱。SibutramineHydrochloride西布曲明美國雅培制藥AbbottLaboratories諾美亭南京醫(yī)藥集團可秀重慶太極集團曲美南京長澳制藥澳曲輕桂林集琦藥業(yè)亭立42商品名制藥企業(yè)為保護自己所開發(fā)產品的生產權和市場占有權而使用（二）藥物的命名1．藥品的商品名生產廠家利用商品名來保護自己的品牌按照中國藥品注冊的要求商品名應高雅、規(guī)范、不庸俗不能暗示藥品的作用、用途簡易順口

“腸蟲清”“護彤”“瀉停封”43（二）藥物的命名1．藥品的商品名43（二）藥物的命名2．藥物的通用名衛(wèi)生部藥典委員會編寫《中國藥品通用名稱》CADN(ChineseApprovedDrugNames）中國藥品命名的依據(jù)44（二）藥物的命名2．藥物的通用名44（二）藥物的命名

通用名的作用避免藥名混亂一藥多名一名多藥布洛芬——芬必得、美林45（二）藥物的命名通用名的作用45（二）藥物的命名

通用名的命名依據(jù)以國際非專利藥品名稱INN為依據(jù)InternationalNon-proprietaryNamesforPharmaceuticalSubstance結合我國具體情況而制定——中文的INN46（二）藥物的命名通用名的命名依據(jù)46（二）藥物的命名

通用名即INN在新藥申請時向政府主管部門提出的正式名稱不能取得任何專利及行政保護，任何該產品的生產者都可使用的名稱文獻、教材及資料中以及在藥品說明書中標明的有效成份的名稱在復方制劑中只能用作使用的復方組份的名稱

47（二）藥物的命名通用名即INN47INN采用的部分詞干的中文譯名表-cillin 西林青霉素類抗生素cef- 頭孢 頭孢菌素類抗生素-conazole 康唑咪康唑類抗真菌藥-oxacin 沙星喹諾酮類 合成抗菌藥-vir 韋阿昔洛韋類 抗病毒藥-nidazole 硝唑甲硝唑類 抗菌藥-caine 卡因普魯卡因 局部麻醉藥（二）藥物的命名48INN采用的部分詞干的中文譯名表-cillin 西林3．化學名是最準確的命名，英文化學名是國際通用的名稱;多以CA為依據(jù)，認定基本母核，其余為取代基;英文名：基團按字母順序排列;中文名：按取代基大小排列;（二）藥物的命名493．化學名是最準確的命名，英文化學名是國際通用的名稱;（二）化學名的命名方法1，以母體名稱作為主體名2，連上取代基或官能團的名稱3，按規(guī)定的順序注出取代基或官能團的位次次序法則英文名：基團按字母順序排列;

中文名：按取代基大小排列（小的原子或基團在先,大的在后）4,有立體化學的化合物須注明（二）藥物的命名50化學名的命名方法1，以母體名稱作為主體名（二）藥物的命名50（二）藥物的命名51（二）藥物的命名51（二）藥物的命名維生素B152（二）藥物的命名維生素B152（二）藥物的命名維生素B1中英文化學名比較4-甲基