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文檔簡介
第十章真核基因的表達調(diào)控原核生物的調(diào)控系統(tǒng)就是要在一個特定的環(huán)境中為細胞創(chuàng)造高速生長的條件,或使細胞在受到損傷時,盡快得到修復(fù),所以,原核生物基因表達的開關(guān)經(jīng)常是通過控制轉(zhuǎn)錄的起始來調(diào)節(jié)的。
真核基因表達調(diào)控的最顯著特征是能在特定時間和特定的細胞中激活特定的基因,從而實現(xiàn)"預(yù)定"的、有序的、不可逆轉(zhuǎn)的分化、發(fā)育過程,并使生物的組織和器官在一定的環(huán)境條件范圍內(nèi)保持正常功能。
一、真核基因表達調(diào)控的特點真核生物基因表達調(diào)控與原核的共同點:?基因表達都有轉(zhuǎn)錄水平和轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控,且以轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控為最重要;?在結(jié)構(gòu)基因上游和下游、甚至內(nèi)部存在多種調(diào)控成分,并依靠特異蛋白因子與這些調(diào)控成分的結(jié)合與否調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄。
一、真核基因表達調(diào)控的特點真核生物基因表達調(diào)控與原核的不同點:1、真核基因表達調(diào)控的環(huán)節(jié)更多:轉(zhuǎn)錄與翻譯間隔進行,具有多種原核生物沒有的調(diào)控機制;個體發(fā)育復(fù)雜,具有調(diào)控基因特異性表達的機制。2、真核生物活性染色體結(jié)構(gòu)的變化對基因表達具有調(diào)控作用:DNA拓撲結(jié)構(gòu)變化、DNA堿基修飾變化
、組蛋白變化;3、正性調(diào)節(jié)占主導(dǎo),且一個真核基因通常有多個調(diào)控序列,需要有多個激活物。
一、真核基因表達調(diào)控的特點根據(jù)其性質(zhì)可分為兩大類:一是瞬時調(diào)控或稱為可逆性調(diào)控,它相當(dāng)于原核細胞對環(huán)境條件變化所做出的反應(yīng)。瞬時調(diào)控包括某種底物或激素水平的升降,及細胞周期不同階段中酶活性和濃度的調(diào)節(jié)。二是發(fā)育調(diào)控或稱不可逆調(diào)控,是真核基因調(diào)控的精髓部分,它決定了真核細胞生長分化、發(fā)育的全部進程。
根據(jù)基因調(diào)控在同一事件中發(fā)生的先后次序又可分為:–DNA水平調(diào)控Replicationalregulation–轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控transcriptionalregulation–轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控posttranscriptionalregulation–翻譯水平調(diào)控translationalregulation–蛋白質(zhì)加工水平的調(diào)控regulationofproteinmaturation
一、真核基因表達調(diào)控的特點一、真核基因表達調(diào)控的特點二、轉(zhuǎn)錄前調(diào)控1、真核生物DNA水平上的基因表達調(diào)控包括基因丟失、基因擴增、基因重排、DNA的甲基化與基因調(diào)控和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)與基因表達調(diào)控。(1)基因丟失?丟失一段DNA或整條染色體的現(xiàn)象。?在細胞分化過程中,可以通過丟失掉某些基因而去除這些基因的活性。某些原生動物、線蟲、昆蟲和甲殼類動物在個體發(fā)育中,許多體細胞常常丟失掉整條或部分的染色體,只有將來分化產(chǎn)生生殖細胞的那些細胞一直保留著整套的染色體。
二、轉(zhuǎn)錄前調(diào)控(2)基因擴增?基因擴增是指某些基因的拷貝數(shù)專一性增大的現(xiàn)象,它使得細胞在短期內(nèi)產(chǎn)生大量的基因產(chǎn)物以滿足生長發(fā)育的需要,是基因活性調(diào)控的一種方式。
(3)基因重排?將一個基因從遠離啟動子的地方移到距它很近的位點從而啟動轉(zhuǎn)錄,這種方式被稱為基因重排。?在人類基因組中,所有抗體的重鏈和輕鏈都不是由固定的完整基因編碼的,而是由不同基因片段經(jīng)重排后形成的完整基因編碼的。
(4)真核生物細胞內(nèi)存在兩種甲基化酶活性:?構(gòu)建性甲基轉(zhuǎn)移酶:作用于非甲基化位點,對發(fā)育早期DNA甲基化位點的確定起重要作用。?維持性甲基轉(zhuǎn)移酶:作用于半甲基化位點,使子代細胞具備親代的甲基化狀態(tài)。在一些不表達的基因中,啟動區(qū)的甲基化程度很高,而處于活化狀態(tài)的基因則甲基化程度較低。
機理:DNA甲基化導(dǎo)致某些區(qū)域DNA構(gòu)象變化,從而影響了蛋白質(zhì)與DNA的相互作用,抑制了轉(zhuǎn)錄因子與啟動區(qū)DNA的結(jié)合效率。
二、轉(zhuǎn)錄前調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子直接結(jié)合或間接作用于基因啟動子、形成具有RNA聚合酶活性的動態(tài)轉(zhuǎn)錄復(fù)合體的蛋白質(zhì)因子。一般分為通用轉(zhuǎn)錄因子、序列特異性轉(zhuǎn)錄因子、輔助轉(zhuǎn)錄因子等。與RNA聚合酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ相對應(yīng)的有三類轉(zhuǎn)錄因子:TFⅠ、TFⅡ、TFⅢ。真核生物轉(zhuǎn)錄起始十分復(fù)雜,往往需要多種蛋白因子的協(xié)助,轉(zhuǎn)錄因子與RNA聚合酶Ⅱ形成轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物,共同參與轉(zhuǎn)錄起始的過程。二、轉(zhuǎn)錄前調(diào)控二、轉(zhuǎn)錄前調(diào)控根據(jù)轉(zhuǎn)錄因子的作用特點可分為二類:第一類為普遍轉(zhuǎn)錄因子,它們與RNA聚合酶Ⅱ共同組成轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物,轉(zhuǎn)錄才能在正確的位置開始。TFⅡD以外,還發(fā)現(xiàn)TFⅡA,TFⅡF,TFⅡE,TFⅡH等,它們在轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物組裝的不同階段起作用。第二類轉(zhuǎn)錄因子為組織細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子,這此TF是在特異的組織細胞或是受到一些類固醇激素,生長因子或其它刺激后,開始表達某些特異蛋白質(zhì)分子時,才需要的一類轉(zhuǎn)錄因子。二、轉(zhuǎn)錄前調(diào)控(5)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化?按功能狀態(tài)的不同可將染色質(zhì)分為活性染色質(zhì)和非活性染色質(zhì):?活性染色質(zhì)是指具有轉(zhuǎn)錄活性的染色質(zhì);?非活性染色質(zhì)是指沒有轉(zhuǎn)錄活性的染色質(zhì)。?真核細胞中基因轉(zhuǎn)錄的模板是染色質(zhì)而不是裸露的DNA,因此染色質(zhì)呈疏松或緊密結(jié)構(gòu),即是否處于活化狀態(tài)是決定RNA聚合酶能否有效行使轉(zhuǎn)錄功能的關(guān)鍵。
二、轉(zhuǎn)錄前調(diào)控活性染色質(zhì)的主要特點?活性染色質(zhì)上具有DNaseI超敏感位點?活性染色質(zhì)上具有基因座控制區(qū)?活性染色質(zhì)上具有核基質(zhì)結(jié)合區(qū)(MAR序列)
活性染色質(zhì)上具有核基質(zhì)結(jié)合區(qū)(matrixattachmentregion,MAR)。MAR一般位于DNA放射環(huán)或活性轉(zhuǎn)錄基因的兩端。在外源基因兩端接上MAR,基因表達水平增加10倍以上,說明MAR在基因表達調(diào)控中有作用。每個活躍表達的基因都有一個或幾個超敏感位點,大部分位于基因5′端啟動子區(qū)域。
(6)組蛋白的作用?早期體外實驗觀察到組蛋白與DNA結(jié)合阻止DNA上基因的轉(zhuǎn)錄,去除組蛋白基因又能夠轉(zhuǎn)錄。核小體的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,有利于調(diào)控蛋白結(jié)合而促進轉(zhuǎn)錄。二、轉(zhuǎn)錄前調(diào)控三、轉(zhuǎn)錄調(diào)控1、順式作用元件(cis-actingelements)主要是起正性調(diào)控作用的元件(影響自身基因表達活性的非編碼DNA序列),包括啟動子(promoter)、增強子(enhancer);近年又發(fā)現(xiàn)起負性調(diào)控作用的元件沉寂子(silencer)。沉默子:某些基因含有負性調(diào)節(jié)元件——沉默子,當(dāng)其結(jié)合特異蛋白因子時,對基因轉(zhuǎn)錄起阻遏作用。三、轉(zhuǎn)錄調(diào)控啟動子中的元件可以分為兩種:
①核心啟動子元件(corepromoterelement,CPE)?指RNA聚合酶起始轉(zhuǎn)錄所必需的最小的DNA序列,包括轉(zhuǎn)錄起始點及其上游-25處的TATA盒。②上游啟動子元件(upstreampromoterelement,UPE)或稱上游激活序列(upstreamactivatingsequence,UAS)?包括通常位于-70bp附近的CAAT盒和GC盒、以及距轉(zhuǎn)錄起始點更遠的上游元件。三、轉(zhuǎn)錄調(diào)控2、反式作用因子(trans
actingfactors)
能直接或間接地識別或結(jié)合在各類順式作用元件上,參與調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄的蛋白質(zhì),也稱為轉(zhuǎn)錄因子(transcriptionalfactor,TF)。
轉(zhuǎn)錄因子TFⅡD識別結(jié)合TATAbox轉(zhuǎn)錄因子SP1識別結(jié)合GCbox轉(zhuǎn)錄因子CTF1識別結(jié)合CCAATbox
三、轉(zhuǎn)錄調(diào)控(1)反式作用因子的類型:基本轉(zhuǎn)錄因子(通用轉(zhuǎn)錄因子):又稱TATA盒結(jié)合蛋白,如TFⅠ、TFⅡ和TFⅢ等。與RNApolII相關(guān)的基本轉(zhuǎn)錄因子。組織或細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子可誘導(dǎo)(inducible)的轉(zhuǎn)錄因子
三、轉(zhuǎn)錄調(diào)控(2)轉(zhuǎn)錄因子的常見功能結(jié)構(gòu)域:1、DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域–螺旋-轉(zhuǎn)折-螺旋(Helix-turn-helix
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