動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的中醫(yī)病機(jī)研究

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的中醫(yī)病機(jī)研究

目前的研究表明，許多急性心腦血管事件與動(dòng)脈硬化斑塊的破裂有關(guān)。因此，穩(wěn)定性斑塊已成為國內(nèi)外學(xué)術(shù)界的熱點(diǎn)。近年來,中醫(yī)藥對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性問題也進(jìn)行了多方面的研究,現(xiàn)將2000年以來的研究進(jìn)展情況綜述如下。1動(dòng)脈硬化及其易受影響斑塊的病機(jī)研究近年來,一些醫(yī)家對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化及其不穩(wěn)定斑塊的中醫(yī)病機(jī)進(jìn)行了多角度研究,歸納起來主要有以下幾種學(xué)說。1.1濁凝聚、結(jié)于心脈王東升等認(rèn)為飲食不當(dāng)是促成動(dòng)脈粥樣硬化的重要外因,而脾虛失運(yùn)是形成痰濁的主要內(nèi)因,痰濁凝聚,結(jié)于心脈是動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵病機(jī),因痰致瘀,痰瘀互結(jié),沉積血脈是動(dòng)脈粥樣硬化形成的必然趨勢。程康林等進(jìn)行了痰濁型冠心病患者與頸動(dòng)脈斑塊的相關(guān)性研究,發(fā)現(xiàn)確診為痰濁型冠心病患者的斑塊發(fā)生率高于非冠心病,其中醫(yī)痰濁證候積分與冠脈病變數(shù)呈顯著性正相關(guān)。1.2動(dòng)脈u3000病理機(jī)周仲瑛等提出動(dòng)脈粥樣硬化的基本病機(jī)為“肝腎虧虛、痰瘀阻絡(luò)”,認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化病在血脈而根在臟腑,病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí),本虛主在肝腎虧虛,以陰虛為主,標(biāo)實(shí)主在痰瘀痹阻,以痰濁為重,且常痰與風(fēng)、火、濕相兼,瘀常與氣、熱、寒雜呈。1.3動(dòng)脈聯(lián)脈硬的鍵病理因素肖穎等認(rèn)為,痰、濕、瘀是動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵病理因素;脾、肝、腎3臟虛損、功能失調(diào)是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的根本;邪留血脈、脈絡(luò)損傷、脈道枯澀、血府失柔是動(dòng)脈粥樣硬化的病機(jī)關(guān)鍵。1.4動(dòng)脈社會(huì)病機(jī)于俊生提出了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊與痰濁、瘀血、毒邪密切相關(guān)的“痰瘀毒”相關(guān)病機(jī)學(xué)說。張京春等認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化及其斑塊的中醫(yī)基本病機(jī)多為氣虛,標(biāo)實(shí)則以血瘀、痰濁、氣滯多見,而血瘀病機(jī)則貫穿于動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的整個(gè)過程,作者還結(jié)合動(dòng)脈粥樣硬化現(xiàn)代炎性學(xué)說,提出了“毒邪”當(dāng)為不穩(wěn)定斑塊的中醫(yī)病機(jī)之一。2金屬基質(zhì)蛋白酶現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,穩(wěn)定斑塊的措施包括降低血脂、減少斑塊的脂質(zhì)含量,抗氧化,保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞,抑制血管平滑肌異常增生,減輕炎癥,減低基質(zhì)金屬蛋白酶活性等方法。實(shí)驗(yàn)研究表明,中醫(yī)藥可作用于多個(gè)環(huán)節(jié)達(dá)到穩(wěn)定斑塊的目的。2.1調(diào)肝導(dǎo)濁藥對(duì)動(dòng)脈配方的作用筆者使用Access數(shù)據(jù)庫調(diào)查了1994—2005年發(fā)表在《北京中醫(yī)》、《哈爾濱醫(yī)藥》、《河北醫(yī)學(xué)》、《中藥藥理與臨床》、《中國動(dòng)脈硬化》等雜志上關(guān)于中藥降低血脂的報(bào)道,在總共100余種雜志中,共涉及中藥復(fù)方525個(gè),其中無處方名稱者277個(gè),有調(diào)脂湯、降脂靈、血府逐瘀湯等處方名稱者248個(gè),涉及中藥單藥174種,其中重復(fù)使用20次以上者,由低到高依次為甘草、陳皮、地龍、蒲黃、姜黃、葛根、郁金、黃精、柴胡、茯苓、三七、水蛭、赤芍、紅花、決明子、大黃、當(dāng)歸、川芎、澤瀉、山楂。其中山楂使用頻次最高,為122次,澤瀉次之,為97次。對(duì)于高脂血癥的處方用藥,主要集中在化痰降濁、消導(dǎo)降濁和活血化瘀類藥物。張柏麗等對(duì)調(diào)肝導(dǎo)濁方藥進(jìn)行了的研究,發(fā)現(xiàn)調(diào)肝導(dǎo)濁方藥在治療動(dòng)脈粥樣硬化中具有調(diào)節(jié)血脂,抑制平滑肌增殖,縮小動(dòng)脈斑塊面積的作用,并且認(rèn)為調(diào)節(jié)血脂的作用與對(duì)載脂蛋白(Apo)的調(diào)節(jié)效應(yīng)有密切關(guān)系,可有效升高載脂蛋白A(ApoA)、降低載脂蛋白B(ApoB)含量,從而發(fā)揮降低血脂和縮小動(dòng)脈斑塊面積的作用。尚改萍等觀察了補(bǔ)陽還五湯抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用及其機(jī)制。證實(shí)與高脂血癥家兔模型相比,補(bǔ)陽還五湯組血清總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)明顯降低,血漿FⅦ促凝活性和一氧化氮水平顯著降低;主動(dòng)脈,腹主動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊面積顯著減少。黑子清等觀察了四逆湯對(duì)家兔動(dòng)脈粥樣硬化的形成及血管壁神經(jīng)酰胺含量的影響,發(fā)現(xiàn)四逆湯可明顯縮小主動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)斑塊面積,降低動(dòng)脈組織神經(jīng)酰胺濃度,減少血管壁細(xì)胞凋亡的數(shù)量。黃政德等研究了加味丹參飲對(duì)家兔動(dòng)脈粥樣硬化形成的影響,發(fā)現(xiàn)加味丹參飲能顯著降低動(dòng)脈粥樣硬化家兔血清TC、TG、低密度脂蛋白(LDL),明顯提高高密度脂蛋白(HDL),并能明顯降低主動(dòng)脈硬化斑塊面積與動(dòng)脈總面積比值,減輕主動(dòng)脈病理變化。文川等觀察了丹參、赤芍、川芎、三七、桃仁和酒大黃對(duì)ApoE基因缺陷小鼠斑塊穩(wěn)定性的影響。結(jié)果表明,實(shí)驗(yàn)組與模型組比較:酒大黃組可顯著降低經(jīng)血管橫截面積校正以后的斑塊面積;丹參組、桃仁組和酒大黃組可明顯減少脂質(zhì)中心面積及脂質(zhì)中心在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的百分比;三七組亦可明顯減少脂質(zhì)中心在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的百分比;赤芍組、川芎組、桃仁組和酒大黃組的最小纖維帽均較對(duì)照組為厚。從而認(rèn)為這些活血中藥可能干預(yù)ApoE缺陷小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形態(tài)結(jié)構(gòu)而達(dá)到穩(wěn)定斑塊的目的。2.2通心絡(luò)的穩(wěn)定效果王強(qiáng)等觀察了通脈膠囊(當(dāng)歸、川芎、丹參、黃芪、黨參等組成)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化內(nèi)皮細(xì)胞損傷的保護(hù)作用,發(fā)現(xiàn)通脈膠囊可以通過抗氧化、抗血栓、調(diào)節(jié)血管功能及抗黏附作用達(dá)到對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù),從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。張路等通過構(gòu)建實(shí)驗(yàn)性家兔主動(dòng)脈粥樣硬化模型,觀察中藥通心絡(luò)及辛伐他汀對(duì)血清氧化型低密度脂蛋白、一氧化氮、一氧化氮合酶和乳酸脫氫酶以及對(duì)動(dòng)脈粥樣斑塊血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn),通心絡(luò)可以減少動(dòng)脈粥樣斑塊血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá),降低血清氧化型低密度脂蛋白及乳酸脫氫酶濃度,認(rèn)為通心絡(luò)具有穩(wěn)定斑塊、延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程和一定的內(nèi)皮功能保護(hù)作用。喻秀蘭觀察了加味小陷胸湯含藥血清對(duì)氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷模型的影響,發(fā)現(xiàn)加味小陷胸湯含藥血清可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖,抑制其凋亡;拮抗血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌活性物質(zhì)一氧化氮(NO)/FI-1失衡;降低血管內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)的表達(dá),抑制其蛋白質(zhì)表達(dá)及其mRNA表達(dá)水平;抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞κ輕鏈核因子(NF-κB)活化,明顯抑制其核內(nèi)表達(dá)。從而認(rèn)為加味小陷胸湯含藥血清具有拮抗氧化低密度脂蛋白對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的作用。2.3毒、瘀、毒等為治療不穩(wěn)定斑塊的藥物越來越多的研究表明,粥樣斑塊的形成是一個(gè)漫長復(fù)雜的過程,由多種因素參與,而炎癥反應(yīng)貫穿于不穩(wěn)定斑塊形成及破裂的全過程。隨著炎癥學(xué)說的興起,近年來抗炎治療對(duì)于穩(wěn)定斑塊的作用受到了重視。中醫(yī)學(xué)者根據(jù)動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊的病理生理改變,結(jié)合現(xiàn)代炎癥學(xué)說,認(rèn)為“毒、瘀”是不穩(wěn)定斑塊的重要病機(jī),并根據(jù)這一病機(jī),提出了解毒活血法是干預(yù)不穩(wěn)定斑塊的新的治療思路。由于許多解毒中藥具有抗炎、殺菌、抑制病毒及免疫調(diào)節(jié)等作用,因此,從理論上推測,這些解毒藥可能作用于動(dòng)脈粥樣硬化炎性反應(yīng)的多個(gè)病理環(huán)節(jié)而達(dá)到穩(wěn)定斑塊的目的。周桂桐等探討了丹參主要脂溶性成分丹參酮ⅡA對(duì)腫瘤壞死因子(TNF-α)損傷平滑肌細(xì)胞(MCP-1)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)表達(dá)的影響,結(jié)果表明丹參酮ⅡA能夠抑制TNF-α誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞MCP-1、IL-1β的過度表達(dá)。袁志兵等探討了三七總皂苷對(duì)家兔動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的影響,發(fā)現(xiàn)三七總皂苷具有降低實(shí)驗(yàn)家兔動(dòng)脈粥樣硬化中、晚期病變血清中TNF-α和白細(xì)胞介素(IL-6)的水平及斑塊內(nèi)TNF-α和IL-6表達(dá),認(rèn)為三七總皂苷有效改善斑塊穩(wěn)定性與其抗炎作用有關(guān)。2.4采集顆粒及生物酶抑制劑的作用鞠鎬研究了丹參粉針劑、大蒜素對(duì)氧化低密度脂蛋白刺激內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ICAM-1和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)表達(dá)以及對(duì)單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞共孵育,內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)MMP-9的影響。結(jié)果表明,丹參粉針劑在一定濃度范圍內(nèi)對(duì)氧化低密度脂蛋白刺激臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ICAM-1和MMP-9以及對(duì)單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞共孵育后臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)MMP-9均具有明顯下調(diào)的作用,大蒜素在較小的濃度范圍內(nèi)對(duì)氧化低密度脂蛋白刺激臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ICAM-1和MMP-9以及對(duì)單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞共孵育后臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)MMP-9均具有明顯下調(diào)的作用,認(rèn)為丹參和大蒜素具有降低斑塊破裂的作用。張保亭等研究了穩(wěn)斑護(hù)脈顆粒對(duì)斑塊穩(wěn)定性的影響,認(rèn)為穩(wěn)斑護(hù)脈顆?？梢酝ㄟ^上調(diào)纖維帽合成因素與下調(diào)纖維帽降解因素的雙向靶標(biāo)來影響動(dòng)脈粥樣硬化家兔斑塊纖維帽中膠原纖維降解與合成的失衡狀態(tài),從而達(dá)到穩(wěn)定斑塊的作用。曹源等觀察了復(fù)方丹參滴丸對(duì)冠心病患者M(jìn)MP-9和腫瘤壞死因子-α的影響,發(fā)現(xiàn)治療組MMP-9和腫瘤壞死因子-α水平較治療前和對(duì)照組明顯降低,認(rèn)為復(fù)方丹參滴丸有利于斑塊的穩(wěn)定性但也有研究認(rèn)為,不是所有的中醫(yī)藥都對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶有影響。王強(qiáng)等通過復(fù)制實(shí)驗(yàn)性家兔動(dòng)脈粥樣硬化模型,分析了基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)及其組織抑制因子(TIMP-2)在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊組織中的表達(dá)。結(jié)果表明,模型對(duì)照組MMP-2,TIMP-2表達(dá)明顯高于正常對(duì)照組,但通脈膠囊(當(dāng)歸、川芎、丹參、黃芪、黨參等)組與模型對(duì)照組無明顯差異,說明通脈膠囊對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定作用與MMP-2、TIMP-2無必然聯(lián)系。2.5通心絡(luò)膠囊對(duì)斑塊穩(wěn)定性的影響近年來,中醫(yī)藥對(duì)于斑塊穩(wěn)定性的臨床研究受到了重視,論文報(bào)道也逐漸增多。趙玉霞等將58例動(dòng)脈粥樣硬化患者根據(jù)其斑塊的不同病變類型,分為脂質(zhì)型斑塊、纖維脂質(zhì)型斑塊、鈣化型斑塊、潰瘍型斑塊4組,分別給予祛瘀消斑膠囊(生水蛭、生山楂、大黃、海藻、莪術(shù)等)治療8個(gè)月后,觀察其對(duì)不同類型斑塊組織學(xué)構(gòu)成的影響。結(jié)果表明,除潰瘍型外,各型斑塊的組織學(xué)構(gòu)成在用藥前后均有不同程度的變化,其變化最大的為脂質(zhì)型斑塊,纖維型斑塊次之,鈣化型斑塊變化率最小,提示祛瘀消斑膠囊能在一定程度上改變斑塊的組織學(xué)構(gòu)成,增大斑塊密度,起到穩(wěn)定斑塊的作用。洪永敦等將120例臨床確診為急性冠脈綜合征的患者,隨機(jī)分為對(duì)照組和香丹注射液治療組,觀察其臨床療效并檢測治療前后的C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-6及腫瘤壞死因子水平。結(jié)果表明,治療組心絞痛療效、心電圖療效、包括死亡在內(nèi)的西醫(yī)綜合療效,中醫(yī)證候積分比較均優(yōu)于對(duì)照組;治療后兩組炎癥指標(biāo)均明顯下降,而治療組較對(duì)照組下降更為明顯。左芳等將80例動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者隨機(jī)雙盲分成兩組,對(duì)照組行常規(guī)治療,治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服由人參、水蛭、全蝎等組成的通心絡(luò)膠囊,觀察用藥前后患者血脂變化及斑塊聲學(xué)密度的變化。治療組血脂水平較治療前明顯降低,治療組軟斑塊聲學(xué)密度水平高于對(duì)照組,與治療前相比,治療組軟斑塊聲學(xué)密度明顯升高,作者認(rèn)為,通心絡(luò)膠囊可以降低血脂,改善軟斑塊組織學(xué)構(gòu)成,增加斑塊密度從而穩(wěn)定斑塊。丁茹等將32例急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者隨機(jī)分為常規(guī)治療組和通心絡(luò)治療組,探討了通心絡(luò)對(duì)斑塊穩(wěn)定性的影響。作者分別測定了治療前后患者血清血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)和血脂水平的變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組間治療前后血脂各組成分的變化差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但通心絡(luò)組治療后血清VCAM-1水平降低13.5%,與治療前比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,認(rèn)為通心絡(luò)具有一定增加斑塊穩(wěn)定性的作用。3動(dòng)脈血藥濃度與臨床研究的關(guān)系近年來,中醫(yī)藥對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化及其斑塊穩(wěn)定性的研究取得了一些進(jìn)展,但是筆者認(rèn)為目前中醫(yī)對(duì)于斑塊穩(wěn)定性的研究還存在著一些問題,主要有:1)對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定關(guān)鍵病機(jī)的研究尚未取得突破。2)從臨床到實(shí)驗(yàn)研究仍然以活血化瘀、化痰