抗阿爾此海默癥藥物綜述

抗老年性癡呆藥物的研究綜述08藥學(xué)一班吳曉晴學(xué)號(hào)：08312037［摘要］阿爾茨海默病是老年癡呆癥的一種。綜述近年來(lái)治療阿爾茨海默病的主要藥物，如他石林，多奈派齊，加蘭他敏等，介紹他們的藥理特性和臨床應(yīng)用。［關(guān)鍵詞］阿爾茨海默膽堿能藥［正文］阿爾茨海默病(AD)為老年癡呆癥的一種，是一組病因未明的原發(fā)性退行性腦變性疾病。多起病于老年期，潛隱起病，病程緩慢且不可逆，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。1 阿爾茨海默病病理阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今仍未明確病因。目前世界上較為接受的AD病理為“膽堿能缺失學(xué)說(shuō)”，該學(xué)說(shuō)認(rèn)為老年性癡呆癥患者大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)一乙酰膽堿的缺失是導(dǎo)致AD疾病的關(guān)鍵原因。70年代初,Deutsch等發(fā)現(xiàn)膽堿能系統(tǒng)與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)。膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)是腦內(nèi)重要的化學(xué)物質(zhì)，它沿著中膈、海馬、基底前腦系統(tǒng)投射到皮質(zhì)，傳導(dǎo)沖動(dòng)反復(fù)出現(xiàn),使之有可能學(xué)習(xí)新的知識(shí)。發(fā)生AD時(shí)，基底前腦區(qū)的膽堿能神經(jīng)元減少，導(dǎo)致乙酰膽堿(Ach)的合成、儲(chǔ)存和釋放減少,進(jìn)而引起以記憶和識(shí)別功能障礙為主要癥狀的一系列臨床表現(xiàn)。同時(shí)，AD患者腦脊液和腦組織中膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(cholineacetyltransferase,ChAT)、乙酰膽堿酯酶(AChE)和乙酰膽堿(ACh)的功能均有不同程度的損害。形態(tài)學(xué)也證實(shí)AD患者腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元存在缺失和變性,進(jìn)而提出了AD的膽堿能損傷學(xué)說(shuō)。在AD的發(fā)病機(jī)制中,此學(xué)說(shuō)是目前較為公認(rèn)的⑴。2抗老年癡呆癥藥物盡管目前該病的病因探討、癥狀處理、普及教育方面已取得很大進(jìn)展，但目前尚無(wú)根治療措施。早期診斷，早期干預(yù)，可延緩甚至逆轉(zhuǎn)病情進(jìn)展。膽堿能藥目前改善膽堿能神經(jīng)傳遞的藥物主要希望通過補(bǔ)充乙酰膽堿前體、抑制膽堿脂酶活性，應(yīng)用膽堿受體激動(dòng)劑這三項(xiàng)舉措來(lái)補(bǔ)償AD病人腦內(nèi)乙酰膽堿的缺乏，但乙酰膽堿前質(zhì)，如卵磷脂、膽堿等因不能增加中樞膽堿能神經(jīng)活性而對(duì)老年癡呆無(wú)效;突觸后膽堿能受體激動(dòng)劑則因副作用大而使病人不能耐受;膽堿脂酶抑制劑通過減少突觸間隙處膽堿脂酶對(duì)突觸前神經(jīng)元釋放［10］。老年癡呆病人腦組織中膽堿能標(biāo)志物降低，研究發(fā)現(xiàn)是膽堿乙酰酶活性降低，ACh合成減少，因此目前老年癡呆的治療中應(yīng)用最多的是膽堿能藥物⑵。2.1.1他克林(tacrine)他克林具有四氫氨基吖啶的化學(xué)結(jié)構(gòu),是第一個(gè)用于治療輕中度AD的中樞可逆性AChE抑制劑。臨床試驗(yàn)表明，他克林能夠明顯改善輕中度AD病人的認(rèn)知能力和日常生活能力⑶。本品作用時(shí)間較長(zhǎng)(t1/2為3.5h)，脂溶性高，易透過血腦屏障，可抑制血漿及組織中的AChE，直接作用于膽堿能毒覃堿型M受體及煙堿型N受體，通過M1受體促進(jìn)ACh釋放，它還有阻斷鉀離子通道，抑制單胺氧化酶活性和阻止單胺類神經(jīng)遞質(zhì)攝取的作用。該藥是所有ChE抑制劑中治療病例最多，療效最肯定的一個(gè)。但其毒副作用，尤其肝臟毒性明顯，會(huì)引起轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高，目前用藥期間需監(jiān)測(cè)肝功能。一般停藥幾周后多數(shù)患者可恢復(fù)正常，其他不良反應(yīng)為尿頻、流涎、多汗、眩暈、皮疹等⑷。安理申即鹽酸多萘哌齊。鹽酸多奈哌齊是第二代膽堿酯酶(ChE)抑制劑，其治療作用是可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶(AchE)引起的乙酰膽酰水解而增加受體部位的乙酰膽堿含量。多奈哌齊可能還有其他機(jī)制，包括對(duì)肽的處置、神經(jīng)遞質(zhì)受體或Ca2+通道的直接作用⑸。經(jīng)臨床研究證明⑹，鹽酸多奈哌齊對(duì)AD有明顯療效，對(duì)阿爾茨海默病認(rèn)知功能和行為都有所改善。且通過與他克林的對(duì)照研究可知⑺，兩者療效無(wú)顯著性差異，但多萘哌齊的不良反應(yīng)較他克林而言少且輕微，大多能夠耐受且為暫時(shí)性，如惡心、納差及失眠等。整個(gè)療程中未見任何由多奈哌齊引起的肝功能或生命體征的改變,表明多奈哌齊的應(yīng)用安全;比較他克林普遍而嚴(yán)重的肝毒性、外周膽堿能副反應(yīng)等,多奈哌齊更具優(yōu)越性。另外，多奈哌齊每天只需用藥1次,且一般無(wú)需調(diào)整劑量，這對(duì)AD患者服藥的依從性及方便性均大有裨益。多奈哌齊作為一種新型的CHE抑制劑，具有較好的有效性與安全性;ADL評(píng)分的改善表明，多奈哌齊可以改善AD患者的日常生活能力，因而可以減輕患者的家庭負(fù)擔(dān)和護(hù)理費(fèi)用，值得臨床推廣應(yīng)用。更好的安全性和更方便的給藥方式，因此多奈哌齊已日漸替代他克林成為治療AD的首選藥物。艾斯能艾斯能是一種氨基甲酸類腦選擇膽堿酯酶抑制劑，即重酒石酸卡巴拉汀。通過延緩膽堿能神經(jīng)元對(duì)釋放的乙酰膽堿的降解而促進(jìn)膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)，可以改善AD患者膽堿能介導(dǎo)的認(rèn)知功能⑻。并通過證實(shí)⑴對(duì)海馬和皮層有選擇性，RSM同時(shí)還抑制了AD患者的丁酰苯膽堿酯酶的活性；該酶在正常人構(gòu)成了腦部酯酶的小部分，但在AD患者則顯著增加了30%;該酶還出現(xiàn)在神經(jīng)元纖維斑中。臨床研究顯示【?UM⑵，，重酒石酸卡巴拉汀治療輕、中、重度AD均有效。而且在認(rèn)知功能、日常生活能力、自知力、自制力以及人格等方面均有一定程度的改善，其中以輕度者效果較為顯著。且在改善認(rèn)知作用的功能上，對(duì)伴有血管危險(xiǎn)因素的患者治療效果更明顯【13】。艾斯能的不良反應(yīng)通常較輕，主要發(fā)生在劑量增加期a】，，主要副作用有惡心、嘔吐、腹瀉，大劑量服用的患者可能出現(xiàn)頭痛、腹痛、食欲減退、暈厥、頭暈等【14】。哈伯因即石杉?jí)A甲，是一種高選擇性的乙酰膽堿酯酶抑制藥，能進(jìn)入中樞而發(fā)揮作用。經(jīng)臨床研究【15】，哈伯陰可明顯促進(jìn)神經(jīng)肌肉接頭處的膽堿能傳遞，對(duì)乙酰膽堿酯酶的抑制作用為毒扁豆堿的3倍、加蘭他敏的30倍。研究顯示【16】，石杉?jí)A甲可促進(jìn)記憶再現(xiàn)和增加記憶保持，而且，石杉?jí)A甲在治療過程中未見有明顯的毒副作用，具有良好的安全性。：適于輕、中度患者。2.2抗阿爾茨海默病精神行為癥狀(BPSD)藥研究顯示，有80%?90%的阿爾茨海默病患者在疾病的某個(gè)階段會(huì)出現(xiàn)BPSD。主要表現(xiàn)為精神病性癥狀、抑郁、焦慮及行為紊亂等癥狀【15】。阿爾茨海默病患者伴發(fā)BPSD生化物質(zhì)基礎(chǔ)涉及了膽堿能系統(tǒng)(Ach)、多巴胺(DA)、5-羥色胺(5-HT)和谷氨酸(Glu)。研究認(rèn)為，不同神經(jīng)遞質(zhì)之間的不平衡，尤其是Ach的異常，與促進(jìn)AD患者BPSD的病理生理學(xué)發(fā)生有關(guān)。傳統(tǒng)的抗精神病藥物如氟哌啶醇和硫利達(dá)嗪等對(duì)AD患者精神癥狀的治療，有顯著的發(fā)展為帕金森癥和遲發(fā)型運(yùn)動(dòng)障礙的危險(xiǎn),甚至使用小劑量的傳統(tǒng)抗精神病藥也是如此。而非典型抗精神病藥由于其較少的副反應(yīng)而常被使用，非典型抗精神病藥包括氯氮平、利培酮、奧氮平、奎硫平、齊哌西酮和阿立哌唑等。奧氮平奧氮平是第二代抗精神病，其對(duì)5-HT2A/2C和多巴胺D1/D2,D4及M1,H1受體具有高度親和力，且選擇性作用于中腦邊緣及DA能通路。臨床研究表明，奧氮平治療老年期AD和VD有以下特點(diǎn)：①對(duì)治療癡呆患者的精神癥狀，改善其日常生活自理能力均有一定的療效；②奧氮平在治療中不良反應(yīng)少而小,療效好且安全，依從性好【16】。老年臨床評(píng)定量表顯示，經(jīng)過4周治療，患者的情緒明顯改善，敵對(duì)沖動(dòng)性降低，意識(shí)清晰度增加，總體印象、疲乏、食欲也有非常明顯改善;尤其是奧氮平對(duì)精神病性癥狀中情緒、敵對(duì)性癥狀改善最明顯【17】。低劑量的奧氮平(2.5?7.5mg/d)治療BPSD的療效確切,在安全性方面較奮乃靜有明顯優(yōu)勢(shì)，是一種安全有效的非典型抗精神病藥【18】。利培酮利培酮是一種新型非典型抗精神病藥，是DA受體和5-HT受體的平衡拮抗劑，對(duì)于精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀均有良好的效果，但與奧氮平相比，利培酮錐體外系反應(yīng)較大，安全性較奧氮平低【19】，故不優(yōu)先考慮。喹硫平與奧氮平相似，喹硫平與DA的D1、D2和5-HT2多種受體結(jié)合，即選擇性阻斷邊緣系統(tǒng)的D2受體，阻斷5-HT2A受體，抗H1、a1受體。由于其對(duì)D2受體阻斷作用較弱，因此其EPS效應(yīng)很小，且不隨劑量的增加而增加，喹硫平對(duì)偏執(zhí)和妄想觀念、幻覺、行為紊亂攻擊行為，日夜節(jié)律紊亂，情感障礙、焦慮有療效【20】，且與利培酮不同。喹硫平的抗H1受體阻斷效應(yīng)較小，因而也很少有抗膽堿能副反應(yīng)。不良反應(yīng)較利培酮少，更適于老年患者。目前，抗老年癡呆癥藥都僅是可緩解癥狀，并無(wú)完全治愈的手段，達(dá)到令人滿意的治療效果還需要對(duì)其病理，治療該病藥物的藥理做更進(jìn)一步的研究。相信隨著人們對(duì)老年癡呆癥的認(rèn)識(shí)的不斷深入，總有一天會(huì)徹底戰(zhàn)勝它。參考文獻(xiàn)1莊瑩，陳杰，阿爾茨海默病病因及發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展［J］，吉林醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2008,28（2），101-103.2肖增平，吉愛國(guó)，老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療的研究進(jìn)展［J］，中國(guó)老年學(xué)雜志，2008,28（1）,95-97.3陶紀(jì)寧，膽堿酯酶抑制劑治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展［J］,藥學(xué)進(jìn)展,2001,25（4）,202-206.4郭盈杉，張忠敏，抗老年癡呆藥 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