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調(diào)節(jié)性b細(xì)胞的研究進展
傳統(tǒng)觀點認(rèn)為,b細(xì)胞在自身免疫病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著決定性作用。新近研究顯示,B細(xì)胞也參與機體免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié),在自身免疫病過程中起免疫抑制作用,這種具有保護作用的抑制免疫應(yīng)答炎性反應(yīng)的B細(xì)胞亞群被命名為調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(regulatoryBcell,Bregs)。Bregs通過與其他細(xì)胞相互作用及分泌細(xì)胞因子或抗體等多種機制介導(dǎo)免疫耐受,抑制炎性反應(yīng),發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。有研究發(fā)現(xiàn),此種Bregs亞群主要包括CD1dhiCD5+CD19hi表現(xiàn)型。Bregs通過其產(chǎn)物白細(xì)胞介素10(interleukin-10,IL-10)對T細(xì)胞活化和炎性應(yīng)答產(chǎn)生影響。這個能產(chǎn)生IL-10的具有CD1dhiCD5+CD19hi表型的Bregs亞群被命名為B10細(xì)胞,它們能特異的產(chǎn)生IL-10并且是IL-10的主要B細(xì)胞來源,而且它們可能只產(chǎn)生IL-10。此外,還存在一種產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforminggrowthfactor-β1,TGF-β1)的Bregs,其可以在體外被脂多糖刺激活化而分泌TGF-β1并表達Fas配體。Bregs在小鼠的一些自身免疫病包括實驗性自身免疫性腦脊髓炎、炎性腸病、1型糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、膠原誘發(fā)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。我們主要就B10細(xì)胞亞群以及目前了解的Bregs在小鼠自身免疫病模型中抑制免疫炎性反應(yīng)的作用做一綜述。1bregs在免疫調(diào)節(jié)作用方面的作用Bregs主要通過產(chǎn)生IL-10起免疫調(diào)節(jié)作用。在體脾臟B細(xì)胞并不分泌可檢測的IL-10,體外刺激培養(yǎng)脾臟B細(xì)胞可誘導(dǎo)野生型小鼠0.5%~1%的脾臟B細(xì)胞表達IL-10。而IL-10在體內(nèi)表達所需要的刺激物目前仍然未知。炎癥微環(huán)境是Bregs分化激活所必需的,野生型小鼠脾臟B細(xì)胞產(chǎn)生的IL-10很難被檢測到,但如果把這些脾臟B細(xì)胞轉(zhuǎn)入B細(xì)胞缺失T細(xì)胞受體(Tcellreceptor,TCR)α敲除、患有腸炎的小鼠則會產(chǎn)生IL-10。IL-10活性B細(xì)胞主要定位在CD1dhiCD5+CD19hi細(xì)胞亞群,此種IL-10活性CD1dhiCD5+B細(xì)胞亞群被定義為B10細(xì)胞,它們已在多種淋巴組織中被發(fā)現(xiàn),主要包括脾臟、腸系膜淋巴結(jié)及成年鼠的腹腔。盡管Bregs只占正常小鼠脾臟B細(xì)胞的1%~2%,但這些細(xì)胞可產(chǎn)生強大的免疫抑制性細(xì)胞因子IL-10,并借此調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能,抑制自身免疫病中的炎性反應(yīng)。IL-10發(fā)揮抗炎作用及抑制功能與輔助性T細(xì)胞2有關(guān),并抑制輔助性T細(xì)胞1的產(chǎn)生。IL-10通過抑制抗原提呈功能和減少抗原提呈細(xì)胞來抑制抗原特異性CD4+T增殖。在免疫調(diào)節(jié)作用缺失情況下,IL-10-/-小鼠會自發(fā)產(chǎn)生炎性腸病。IL-10缺乏也會使實驗室性自身免疫腦脊髓炎、膠原誘發(fā)性關(guān)節(jié)炎病情加重。相反,給予全身的、系統(tǒng)的IL-10干預(yù)治療對膠原誘發(fā)性關(guān)節(jié)炎、NOD小鼠模型1型糖尿病有治療作用。然而,外源性IL-10功能并不能代表由細(xì)胞所產(chǎn)生的IL-10的功能。IL-10在微環(huán)境中釋放或在細(xì)胞—細(xì)胞相互作用時釋放是否比在全身釋放起到更大的免疫調(diào)節(jié)作用還存在爭議。除產(chǎn)生IL-10的Bregs外,還有一種產(chǎn)生TGF-β1的Bregs。產(chǎn)生TGF-β1的Bregs是介導(dǎo)低劑量口服免疫耐受的主要細(xì)胞。對B細(xì)胞缺失非肥胖糖尿病NOD小鼠的研究表明,B細(xì)胞是作為致病性抗原向效應(yīng)T細(xì)胞呈遞的關(guān)鍵抗原提呈細(xì)胞,是免疫耐受形成所必需的。把體外經(jīng)脂多糖刺激形成的產(chǎn)生TGF-β1的B細(xì)胞轉(zhuǎn)移到NOD小鼠體內(nèi),可誘導(dǎo)效應(yīng)T細(xì)胞凋亡,抑制小鼠糖尿病發(fā)展進程。但產(chǎn)生TGF-β1的Breg細(xì)胞在體內(nèi)可能不進一步擴增。除通過產(chǎn)生細(xì)胞因子發(fā)揮作用外,Bregs還可能通過以下方面發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用:募集調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、NKT等抑制性細(xì)胞,在炎癥過程中起調(diào)節(jié)作用;直接抑制病理性細(xì)胞(自身反應(yīng)性T細(xì)胞和固有免疫細(xì)胞)活性和功能;通過CD40/CD40L相互作用抑制效應(yīng)T細(xì)胞增殖,從而減緩慢性結(jié)腸炎;與其他免疫細(xì)胞相互作用,間接影響T細(xì)胞功能;通過產(chǎn)生IL-10等降低抗原提呈細(xì)胞活性、抑制其遷移;通過產(chǎn)生IgG等抗體,中和免疫應(yīng)答與損傷組織中的有害的可溶性因子;抑制樹突狀細(xì)胞/巨噬細(xì)胞活性,增強凋亡細(xì)胞清除,減少激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞的潛在自身抗原,抑制炎性反應(yīng)等。2bregs的分離和表達B細(xì)胞分為Bl細(xì)胞和B2細(xì)胞兩種亞群。B1細(xì)胞存在于胸腔和腹腔,B2細(xì)胞存在于次級淋巴器官。未成熟B細(xì)胞離開骨髓后進入脾臟分化成過渡1型和過渡2型B細(xì)胞,然后變成無柄的邊緣帶B細(xì)胞或在淋巴器官和淋巴結(jié)中反復(fù)循環(huán)的濾泡B細(xì)胞。根據(jù)炎癥類型,脾臟過渡2型B細(xì)胞主要通過兩種途徑分化成“獲得型”或“固有型”Bregs。Mizoguchi等提出,產(chǎn)生IL-10的Bregs可分為來自邊緣帶的“固有型”(多克隆刺激誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-10)亞群和來自B-1a細(xì)胞或濾泡型B細(xì)胞的“獲得型”(抗原特異性產(chǎn)生IL-10)亞群。在獲得性免疫介導(dǎo)的疾病中,活化濾泡B細(xì)胞可通過B細(xì)胞受體與自身抗體等相互作用分化形成“獲得型”Bregs。在炎性腸病等炎性疾病中,脾臟邊緣帶B細(xì)胞在脂多糖和Toll樣受體激動劑刺激下可分化形成“固有型”Bregs。腸系膜淋巴結(jié)B細(xì)胞在炎癥條件下也可分化為Bregs。其與脾臟邊緣帶B細(xì)胞有共同的表型和功能:高水平CD1d表達和對脂多糖的反應(yīng)性,在不同炎癥條件刺激下均可分化形成“固有型”Bregs。邊緣帶B細(xì)胞可在脂多糖等刺激下產(chǎn)生大量IL-10,抑制腸內(nèi)炎癥,而其缺失會引起Y連鎖自身免疫加速變異,最終導(dǎo)致自身免疫病發(fā)生。邊緣帶B細(xì)胞發(fā)展為致病性還是調(diào)節(jié)性B細(xì)胞主要依據(jù)輔助因素。Allman等在膠原誘發(fā)性關(guān)節(jié)炎動物中還發(fā)現(xiàn)了過渡2型邊緣帶前體Bregs。其主要出現(xiàn)在幼稚小鼠脾臟,可通過產(chǎn)生IL-10抑制CD4T細(xì)胞分化和效應(yīng)T細(xì)胞活性,從而抑制過度炎性反應(yīng)。另外,腹膜腔B1細(xì)胞是公認(rèn)的IL-10的富集源,但免疫球蛋白分泌模式提示Bregs是從B2細(xì)胞衍生而來。B1細(xì)胞是否能分化為Bregs尚不確定。3b細(xì)胞缺失的自身免疫病鼠模型研究表明,Bregs通過產(chǎn)生IL-10來調(diào)節(jié)炎癥和自身免疫病。在B細(xì)胞缺失的自身免疫病鼠模型中疾病表現(xiàn)為惡化現(xiàn)象。這表明雖一些B細(xì)胞為致病性,而另存在具有調(diào)節(jié)功能的B細(xì)胞。當(dāng)前研究主要針對Bregs是如何控制自身免疫反應(yīng)。3.1器官獨特的免疫病3.1.1使用il-10-/-多突專四細(xì)胞來減少實驗室性自身免疫的tregsMatsushita等發(fā)現(xiàn),給野生型小鼠過繼轉(zhuǎn)移髓磷脂少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白致敏的能產(chǎn)生IL-10的CD1dhiCD5+Bregs(即B10細(xì)胞),將顯著降低實驗室性自身免疫性腦脊髓炎的發(fā)病。而一旦患上實驗室性自身免疫性腦脊髓炎,B10細(xì)胞并不會在疾病早期抑制其進展。同樣,在疾病初始去除體內(nèi)的B10細(xì)胞將促進實驗室性自身免疫性腦脊髓炎的發(fā)病,而去除調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatoryTcell,Tregs)將會加重晚期疾病。因此,B10細(xì)胞主要控制疾病的發(fā)生,Tregs抑制疾病晚期進展。Fillatreau等發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞缺失小鼠發(fā)生嚴(yán)重的實驗室性自身免疫性腦脊髓炎,且在用髓磷脂少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白免疫后沒有緩解;在對照組小鼠,通過與髓磷脂少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白免疫相關(guān)的CD40刺激B細(xì)胞活化產(chǎn)生IL-10而使疾病康復(fù)。在IL-10-/-的基因敲除小鼠,輔助性T細(xì)胞1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)持續(xù)存在,實驗小鼠不能康復(fù),給其轉(zhuǎn)移IL-10+B細(xì)胞則會抑制實驗室性自身免疫性腦脊髓炎的發(fā)展,這種作用與輔助性T細(xì)胞1應(yīng)答下調(diào)相關(guān)。因此,B細(xì)胞可通過產(chǎn)生IL-10和隨之發(fā)生的輔助性T細(xì)胞1自身反應(yīng)性調(diào)節(jié)而促進實驗室性自身免疫性腦脊髓炎痊愈。綜上,分泌IL-10的Bregs很可能是B10細(xì)胞,其對于控制實驗室性自身免疫性腦脊髓炎的嚴(yán)重程度及該病的緩解非常重要。3.1.2tcr-/-ig/-鼠腸道炎癥的發(fā)生炎性腸病包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎,因?qū)采奈⑸飬^(qū)系的異常黏膜輔助性T細(xì)胞2免疫應(yīng)答而使腸組織被破壞。Mishima等發(fā)現(xiàn)患回腸炎的小鼠腸系膜淋巴結(jié)B細(xì)胞分泌IL-10和TGF-β水平明顯下降。而產(chǎn)生IL-10和TGF-β的B細(xì)胞主要存在于CD1d+表型的細(xì)胞。Mizoguchi等在患有腸炎的小鼠腸道相關(guān)淋巴組織中檢出CD1d表達上調(diào)的B細(xì)胞亞群,與WT鼠相比,TCRα-/-小鼠發(fā)生腸炎時,其腸系膜淋巴結(jié)表達CD1d的B細(xì)胞增多。TCRα-/-CD1d-/-雙敲鼠自發(fā)疾病的發(fā)生率增加。此外,從TCRα-/-CD1d-/-小鼠轉(zhuǎn)移B細(xì)胞給TCRα-/-Igμ-/-小鼠不能抑制其腸炎的進展。這些研究表明Bregs功能缺陷可能是炎性腸病的發(fā)病機制之一。Mizoguchi等證明B細(xì)胞和它們產(chǎn)生的自體免疫球蛋白對存在TCRα鏈缺陷、患慢性結(jié)腸炎的小鼠腸道炎癥具有抑制作用。缺乏B細(xì)胞的雙重突變型TCRα-/-Igμ-/-鼠自發(fā)的慢性腸炎比TCRα-/-鼠嚴(yán)重得多。分別把缺乏CD80、CD86和CD40共刺激分子的不同品系的鼠B細(xì)胞轉(zhuǎn)移給TCRα-/-Igμ-/-鼠,轉(zhuǎn)移來自CD80-/-鼠的B細(xì)胞可降低致病性CD4+T細(xì)胞數(shù)量,而轉(zhuǎn)移CD40-/-和CD86-/-鼠B細(xì)胞則不影響致病性T細(xì)胞數(shù)量以及慢性腸炎的發(fā)生、發(fā)展,提示通過CD40和CD86共刺激分子而直接與致病性T細(xì)胞相互作用的成熟活化B細(xì)胞是慢性腸炎中起抑制作用的原因。3.1.3b細(xì)胞參與糖尿病預(yù)防在NOD小鼠模型中,將B細(xì)胞在體外激活后能維持免疫耐受并且防止1型糖尿病的發(fā)生。給小鼠反復(fù)輸注B細(xì)胞受體刺激的小鼠脾臟B細(xì)胞可延緩并減少1型糖尿病發(fā)病。研究發(fā)現(xiàn)給小鼠輸注活化的NOD-IL-10-/-B細(xì)胞并不能減少1型糖尿病和嚴(yán)重的胰島炎癥,所以B細(xì)胞需通過分泌IL-10對1型糖尿病起預(yù)防作用。體外用脂多糖刺激后的B細(xì)胞也上調(diào)Fas配體和分泌TGF-β1,當(dāng)過繼轉(zhuǎn)移上述B細(xì)胞給糖尿病前期NOD小鼠能抑制輔助性T細(xì)胞1免疫并增加脾臟單核細(xì)胞凋亡。此外,將這種經(jīng)脂多糖刺激后的B細(xì)胞和致糖尿病的脾臟T細(xì)胞同時轉(zhuǎn)移給嚴(yán)重的聯(lián)合型免疫缺陷病小鼠能夠預(yù)防糖尿病的發(fā)生。然而體外產(chǎn)生TGF-β1與脂多糖刺激后的B細(xì)胞在體內(nèi)的保護性作用是否存在確切聯(lián)系及這些B細(xì)胞是否還分泌IL-10尚不確定。這些研究結(jié)果提示,輸注自體、分泌IL-10、B細(xì)胞受體活化的B細(xì)胞或者B10細(xì)胞可能會降低人類1型糖尿病的患病風(fēng)險。3.2非器官特異性自身免疫性疾病3.2.1正常b細(xì)胞在體內(nèi)輸注nzb/wf小鼠的活性系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機制目前還不完全清楚。Yin等報告了IL-10-/-的小鼠與IL-10+/+的對照組小鼠相比輔助性T細(xì)胞1應(yīng)答和自身抗體產(chǎn)生均有所增加,并且患有更嚴(yán)重的腎小球腎炎。這表明IL-10可能下調(diào)自身抗體的產(chǎn)生,并且通過抑制輔助性T細(xì)胞1細(xì)胞因子的產(chǎn)生而緩解狼瘡終末器官損傷。有研究將主要組織相容性匹配的或者異基因正常鼠的脾臟B細(xì)胞靜脈輸注給未被輻照的NZB/WF1小鼠,結(jié)果顯著降低了其血漿自身抗體免疫球蛋白的水平,延緩了其蛋白尿的產(chǎn)生及使其壽命延長,而輸注NZB/WF1或X連鎖免疫缺陷小鼠的脾臟B細(xì)胞則未能抑制自身免疫病的進展。這說明正常B細(xì)胞在抑制系統(tǒng)性自身免疫反應(yīng)中起到了重要的調(diào)節(jié)作用,而自身免疫性B細(xì)胞則沒有這種功能。這個研究發(fā)現(xiàn)不僅有助于我們闡明NZB/WF1小鼠模型發(fā)病的細(xì)胞及分子機制,而且為探索系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療策略創(chuàng)造了有利條件。3.2.2細(xì)胞凋亡細(xì)胞治療膠原誘發(fā)性關(guān)節(jié)炎是T細(xì)胞依賴性人類類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎小鼠模型。膠原誘發(fā)性關(guān)節(jié)炎中有不同表型、不同起源的產(chǎn)生IL-10的B細(xì)胞參與調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)。Mauri等已通過實驗來證實過繼轉(zhuǎn)移活化B細(xì)胞能抑制膠原誘發(fā)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展。在膠原誘發(fā)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病1個月前給予細(xì)胞凋亡胸腺細(xì)胞可以避免嚴(yán)重的關(guān)節(jié)炎癥和骨質(zhì)破壞。凋亡細(xì)胞治療效果直接反應(yīng)在活化的脾臟B細(xì)胞產(chǎn)生IL-10增多,這對于誘導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生IL-10非常重要。此外,被動轉(zhuǎn)移凋亡細(xì)胞治療過的小鼠B細(xì)胞對關(guān)節(jié)炎有顯著保護作用。而在體內(nèi)抑制IL-10會逆轉(zhuǎn)凋亡細(xì)胞治療的益處。因此,細(xì)胞凋亡細(xì)胞可以誘導(dǎo)影響膠原特異性效應(yīng)T細(xì)胞因子分泌的Bregs產(chǎn)生。綜上表明,Bregs在膠原誘發(fā)性關(guān)節(jié)炎小鼠的病程和轉(zhuǎn)歸中起免疫調(diào)節(jié)作用。4cd40和bcr共刺激Bregs的發(fā)現(xiàn)為免疫系統(tǒng)中的調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的機制的研究開拓了一個新領(lǐng)域。與對Tregs的大量研究成果相比,關(guān)于Bregs在人體中存在的可能還知之甚少。與小鼠B細(xì)胞一樣,人類活化的B細(xì)胞也能產(chǎn)生大量改善病理性內(nèi)環(huán)境的細(xì)胞因子,CD40和B細(xì)胞受體共刺激會誘導(dǎo)包括IL-10的廣泛的細(xì)胞因子產(chǎn)生。另有研究證實,僅是CD40刺激就會誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生IL-10,而CD40和BCR共刺激將會誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生,包括淋巴毒素、IL-6和腫瘤壞死因子α。因為B細(xì)胞在成熟和活化的各個階段對相同刺激可能會有不同的反應(yīng),如此或許可解釋上述出現(xiàn)的不同的研究結(jié)果。在小鼠模型已發(fā)現(xiàn)了具
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