篩檢試驗與診斷試驗

篩檢與診斷試驗

疾病自然史示意圖生物學發(fā)病期臨床前期

臨床期

殘疾、死亡

開始暴露出現(xiàn)明顯癥狀疾病發(fā)生診斷治療康復

疾病自然史與篩檢示意圖開始暴露出現(xiàn)癥狀臨床前可檢查期

疾病發(fā)生診斷治療

如果疾病在臨床前期出現(xiàn)一些可以識別的異常特征，如腫瘤的早期標識物（biomarkers）、血壓升高、血脂升高等，則可使用一種或多種方法將其查出，并對其做進一步的診斷和治療，則可延緩疾病的發(fā)展，改善其預后

易感期

臨床前期

臨床期

殘疾、死亡

康復疾病自然史與篩檢示意圖開始暴露出現(xiàn)癥狀疾病發(fā)生診斷治療篩檢康復殘疾、死亡

易感期

臨床前期

臨床期

臨床前可檢查期

第一節(jié)篩檢的概述第二節(jié)診斷試驗的概述第三節(jié)篩檢與診斷試驗的評價第四節(jié)提高診斷試驗效率的方法目錄一、概念與應用

概念篩檢（screening）是運用快速、簡便的試驗、檢查或其他方法，將健康人群中那些可能有病或缺陷、但表面健康的個體，同那些可能無病者鑒別開來。從健康人群中早期發(fā)現(xiàn)可疑病人的一種措施，不是對疾病做出診斷。第一節(jié)篩檢的概述第一節(jié)概述圖7-4篩檢試驗流程圖

應用早期發(fā)現(xiàn)可疑病人的一種措施篩檢出的可疑病人作進一步的診斷和治療用于發(fā)現(xiàn)某些疾病的高危個體，減緩發(fā)病第一節(jié)概述二、篩檢的類型與方法

類型按篩檢對象的范圍整群篩檢(massscreening)選擇性篩檢(selectivescreening)按篩檢項目的多少單項篩檢(singlescreening)多項篩檢(multiplescreening)第一節(jié)概述

篩檢方法篩檢試驗(screeningtest)

是用于識別外表健康的人群中可能患有某疾病的個體或未來發(fā)病危險性高的個體的方法。方法

問卷、體格檢查、內(nèi)鏡檢查、X線檢查、血清學檢查、生物化學、基因檢查。第一節(jié)概述

簡單性廉價性快速性安全性可接受性篩檢試驗應具備五個特征第一節(jié)概述三、篩檢的目的達到一級預防危險因素的篩檢可使某些慢性病達到一級預防達到二級預防

“三早”措施了解疾病的自然史，開展流行病學監(jiān)測第一節(jié)概述四、實施原則社會學方面

重大公共衛(wèi)生問題對篩檢陽性者能實行有效的追蹤和干預有比較高的成本-效益比所用篩檢技術(shù)易于被群眾接受第一節(jié)概述科學方面

對所篩檢疾病的自然史有比較清楚的了解所篩檢疾病有可識別的早期臨床癥狀或體征所篩檢疾病有足夠長的領(lǐng)先時間對篩檢疾病疾病的預防效果及其副作用有清楚認識所篩檢疾病疾病有比較高的流行率第一節(jié)概述倫理學方面已確認篩檢可以改變疾病的自然史有相應的診斷和治療方法有可行的預防措施第一節(jié)概述

多形性卟啉癥是一種罕見的遺傳性肝代謝異常，一般情況下不表現(xiàn)任何癥狀，但如果由于偶服巴比妥類或磺胺類藥物，則有造成麻痹而死亡的危險。目前已可應用一種糞便生化試驗篩檢出該種隱性病例。篩檢試驗的費用為2元/人。據(jù)估計，人群中該病的患病率為4/百萬，隱性病例誤服上述兩藥后急性發(fā)作的發(fā)生率為25％，發(fā)作者的病死率為25％。例子

試問:應用上述篩檢試驗進行篩檢是否恰當可行？

答案：假設(shè)我們要挽救這種疾病一個患者的生命，需要篩檢400百萬人，花費800百萬元。實際上不可行。

概念

用于可疑有病的人群中,進一步把病人與可疑有病但實際無病者區(qū)分開來的方法包括各種實驗室檢查（生化、血液學、細菌學等檢查）；儀器檢查（如心電圖等）；以及病史、體檢所獲得的各種臨床資料。第二節(jié)診斷試驗的概述第二節(jié)診斷試驗的概述篩檢試驗與診斷試驗的區(qū)別一、評價方法

篩檢和診斷試驗的評價就是將待評價的篩檢試驗或診斷試驗與診斷目標疾病的標準方法——即“金標準”(goldstandard)——進行同步盲法比較，判定該方法對疾病“診斷”的真實性和價值

第三節(jié)篩檢和診斷試驗的評價

確定“金標準”“金標準”指當前臨床醫(yī)學界公認的診斷疾病的最可靠的方法，也稱為標準診斷金標準活/尸檢手術(shù)發(fā)現(xiàn)微生物培養(yǎng)特殊檢查影像診斷長期隨訪的結(jié)果篩檢試驗和診斷試驗的評價先確定適宜的“金標準”，接著用它診斷適量的目標疾病患者(病例組)和非患者(對照組)，同時用待評價診斷試驗再對他們檢測一次，最后將所獲結(jié)果與金標準診斷結(jié)果進行比較，并用一系列指標來評價診斷試驗對某病的診斷標準價值。金標準目標人群病人非病人待評價方法評價指標

篩檢試驗和診斷試驗的評價＋－＋－

選擇研究對象病例組

用金標準確診‘有病’的病例，應包含典型的、不典型病例，早、中、晚期病例，輕、中、重病例、有和無并發(fā)癥的患者對照組

用金標準證實沒有目標疾病的其他病例，特別是與該病容易混淆的病例正常人一般不宜納入對照組

樣本大小的計算待評試驗的靈敏度待評試驗的特異度顯著性檢驗水平α，一般為0.05容許誤差δ，一般為0.05～0.10當靈敏度和特異度均接近50%時，可用近似公式

待評價篩檢方法的靈敏度或特異度正態(tài)分布中累積概率等于α／2時的Ζ值

待評價的篩檢試驗的估計靈敏度為75%，特異度55%，計算病例和對照組的樣本量設(shè)

=0.05，

=0.08，則：n1=(1.96/0.08)2×(1-0.75)×0.75=112.5≈113n2=(1.96/0.08)2×(1-0.55)×0.55=148.6≈149評價該試驗，病例組為113例，對照組為149例整理評價結(jié)果診斷試驗真實性評價可靠性評價預測值實用性評價二、評價的指標真實性(validity,效度)

指測量值與實際值相符合的程度，故又稱準確性(accuracy)靈敏度(sensitivity)與假陰性率(falsenegativerate)特異度(specificity)與假陽性率(falsepositiverate)正確指數(shù)（Youden’sindex）似然比（likelihoodratio,LR）

陽性似然比（positivelikelihoodratio,＋LR）陰性似然比（negativelikelihoodratio,＋LR）靈敏度(sensitivity)

靈敏度是實際有病的人正確地判為患者(發(fā)現(xiàn)病人)的百分比,它反映了該診斷試驗檢出病人的能力診斷試驗假陰性率(falsenegativerate)

假陰性率

又稱漏診率或第Ⅱ類錯誤指實際有病，根據(jù)試驗被錯誤的確定為無病的百分比,反映的是篩檢試驗漏診病人的情況診斷試驗靈敏度&

假陰性率

診斷試驗特異度(specificity)特異度實際無病而被診斷試驗正確判斷為無病的百分比，它反映的是該試驗排除非病例的能力。診斷試驗假陽性率(falsepositiverate)假陽性率

又稱誤診率或第Ⅰ類錯誤即實際無病，但根據(jù)篩檢被判為有病的百分比反映的是篩檢試驗誤診病人的情況診斷試驗特異度&

假陽性率

診斷試驗靈敏度和特異度的特點當試驗方法和陽性標準固定時，每個診斷試驗的靈敏度和特異度是恒定的。改變診斷試驗正常和異常的臨界點會影響靈敏度和特異度。靈敏度高，特異度就降低，同樣的，特異度高，靈敏度就降低正確指數(shù)(Youden’sindex)

正確指數(shù)

也稱約登指數(shù)是靈敏度與特異度之和減去1

表示篩檢方法發(fā)現(xiàn)真正病人與非病人的總能力范圍在0～1之間指數(shù)越大，其真實性越高似然比似然比屬于同時反映靈敏度和特異度的復合指標即有病者中得出某一篩檢試驗結(jié)果的概率與無病者得出這一概率的比值說明的是病人出現(xiàn)該結(jié)局是非病人的幾倍該指標全面反映了篩檢試驗的診斷價值，非常穩(wěn)定診斷試驗似然比陽性似然比(positivelikelihoodratio,+LR)陰性似然比(negativelikelihoodratio,-LR)診斷試驗似然比陽性似然比=真陽性率/假陽性率

=〔A/(A+C)〕/〔B/(B+D)〕

說明正確判斷陽性的可能性是錯判陽性可能性的倍數(shù)即病人中出現(xiàn)陽性結(jié)果的機會是非病人的多少倍表明試驗結(jié)果呈陽性時患病與不患病機會的比例似然比陰性似然比=假陰性率/真陰性率

=〔C/(A+C)〕/〔D/(B+D)〕說明錯判陰性的可能性是正確判斷陰性可能性的倍數(shù)即病人中出現(xiàn)陰性結(jié)果的機會是非病人的多少倍表明試驗結(jié)果呈陰性時患病與不患病機會的比例似然比似然比是綜合評價試驗的重要指標綜合了靈敏度和特異度的特征不受患病率的影響診斷試驗正確指數(shù)=(靈敏度+特異度)–1=1–(假陰性+假陽性)

實例靈敏度=165/210=78.57%漏診率=45/210=21.43%特異度=730/810=90.12%誤診率=80/810=9.88%+LR=78.57/9.88=7.95-LR=21.43/90.12=0.23正確指數(shù)=78.57%+90.12%-1=0.6869

可靠性

(reliability)

也稱信度、精確度(precision)或可重復性(repeatability)

指在相同條件下用某測量工具(如診斷試驗)重復測量同一受試者時獲得相同結(jié)果的穩(wěn)定程度。

影響篩檢試驗可靠性的因素

影響篩檢試驗可靠性的因素受試對象生物學變異觀察者實驗室條件

評價可靠性的指標

變異系數(shù)(CV)

符合率(agreement/consistencyrate)與Kappa值

標準差和變異系數(shù)標準差和變異系數(shù)的值↓↑，表示可重復性↑↓，精密度↑↓變異系數(shù)為標準差與算術(shù)均數(shù)之比變異系數(shù)=（標準差/算術(shù)均數(shù)）×100%

符合率（agreement/consistencyrate）

又稱一致率，是篩檢試驗判定的結(jié)果與標準診斷的結(jié)果相同的數(shù)占總受檢人數(shù)的比例

Kappa分析：考慮了機遇因素對一致性的影響

Kappa值=實際一致性/非機遇一致性

預測值(predictivevalue)

反映應用診斷試驗結(jié)果來估計受檢者患病和不患病可能性的大小的指標陽性預測值(positivepredictivevalue,PPV)陰性預測值(negativepredictivevalue,NPV)

陽性預測值(positivepredictivevalue)指試驗陽性結(jié)果中真正患病(真陽性)的比例陰性預測值(negativepredictivevalue)指篩檢試驗陰性者不患目標疾病的可能性實例實例+PV=165/245*100%=67.35%-PV=730/775*100%=94.19%預測值與受檢人群目標疾病患病率的關(guān)系

陽性預測值、陰性預測值與患病率、靈敏度和特異度的關(guān)系，根據(jù)Bayes定理可用以下公式

表7－2不同患病率、靈敏度與特異度的情況下陽性預測值與陰性預測值的變化

圖7－6預測值與患病率、靈敏度和特異度的關(guān)系較粗的曲線代表靈敏度和特異度均為95%時的預測值較細的曲線代表靈敏度和特異度均為85%時的預測值圖中實線為陽性預測值曲線虛線為陰性預測值曲線影響預測值的因素①預測值大小與受檢人群目標疾病患病率的高低密切相關(guān)。在患病率較高的人群中開展意義較大，診斷出的病例數(shù)越多,收益越大。靈敏度和特異度靈敏度越高,陰性預測值越高特異度越高,陽性預測值越高

診斷指標確定之后，就應該確定一個陽性標準（或界限）用以區(qū)別正常與異常（病人或非病人）。理想狀態(tài)下，病人和非病人之間應有一嚴格的界限，將病人與非病人完全區(qū)分開來。而實際上，正常人與病人的數(shù)值經(jīng)常有重疊的現(xiàn)象。見下圖。有關(guān)評價指標的相互關(guān)系及運用

（截斷點的選擇）若用正態(tài)曲線圖表示：無病有病正常病人ABC返回

但實際上這種情況是很少見到的，而更多見到的卻是正常人與病人分布處于相互重疊狀態(tài)，只是程度不同而已。當試驗結(jié)果呈連續(xù)性數(shù)據(jù)時，區(qū)分正常與異常的臨界點的確定將會出現(xiàn)不同臨界點（截斷點)下試驗的靈敏度和特異度，如圖所示：A：靈敏度最高=100％，漏診率=0，誤診率最高。B：特異度最高=100％，誤診率=0，漏診率最高。C：靈敏度=特異度，漏診率=誤診率=50％

在臨床診斷過程中，我們究竟應將診斷標準定在何處較理想呢？這需要依據(jù)疾病本身的特點及診斷的目的來加以確定。通常確定診斷界限需依據(jù)以下原則：a)當漏診及誤診的重要性相等時，一般可把診斷標準定在靈敏度=特異度的分界限處；b)當漏診可能導致嚴重后果，或疾病的早期或及時診斷有利于病人的治療和康復，此時應選擇靈敏度高的診斷標準；截斷點左移，此時特異度下降，假陽性率上升，導致篩檢成本高；無病有病

正常病人ABCc)對于治療效果不理想，進一步確診和治療費用較昂貴，易導致對病人精神及肉體上的嚴重危害或為了用于肯定診斷時，此時應選擇特異度高的診斷標準。截斷點右移，其代價是靈敏度下降，假陰性率上升，漏診率上升。無病有病

正常病人ABC

確定截斷點的方法有多種，最常用的是受試者工作特征曲線（ROC）。

ROC曲線是以不同診斷標準值的診斷試驗的靈敏度（真陽性率）為縱坐標，假陽性率為橫坐標所繪出的曲線。受試者工作特性曲線

(Receiveroperatorcharacteristiccurve,ROC)圖7－8糖尿病血糖試驗的ROC曲線橫軸表示假陽性率(1-特異度)縱軸表示真陽性率(靈敏度)表7－3糖尿病血糖試驗不同血糖水平的靈敏度和特異度分布餐后2小時血糖mg/100ml）靈敏度（％）特異度（％）7098.68.88097.125.59094.347.610088.669.811085.784.112071.492.513064.396.914057.199.415050.099.616047.199.817042.9100.018038.6100.019034.3100.020027.1100.0

ROC