急性胰腺炎的診斷與治療

急性胰腺炎的診斷與治療（完整版）急性胰腺炎是胰腺的一種炎癥性疾病，與大量的發(fā)病率和死亡率相關。引起急性胰腺炎常見的原因，比如繼發(fā)于膽結石的胰管堵塞（最常見的原因）、酒精、ERCP、各種藥物觸發(fā)病理性的細胞通路和細胞器功能障礙，最終導致急性胰腺炎為特征一一腺泡細胞死亡和局部以及全身的炎癥反應。急性胰腺炎的全球發(fā)病率為34人/10萬人年，而且在世界范圍內(nèi)一直在增加。在美國，急性胰腺炎是最常見的因胃腸道疾病住院的原因之一，每年花費醫(yī)療系統(tǒng)93億美元。世界范圍內(nèi)的肥胖流行，也可能導致全球急性胰腺炎發(fā)病率的增加。一些與肥胖相關的并發(fā)癥發(fā)病率正在上升，包括膽石癥、高甘油三酯血癥和糖尿病，與急性胰腺炎是獨立相關的。過去的十年，急性胰腺炎相關的病死率從1.6%下降至0.8%，這種趨勢可能得益于及時準確的診斷，以及對急性胰腺炎重癥護理質(zhì)量的改善。然而，發(fā)病率和長期后遺癥仍不可小視。例如，將近40%的病人首次患急性胰腺炎后，新出現(xiàn)糖尿病前期或糖尿病，四分之一的病人出現(xiàn)胰腺外分泌功能不全。壞死性胰腺炎是急性胰腺炎實質(zhì)損傷最嚴重的類型，占病人的5-10%。在美國，一半左右的壞死性胰腺炎一年內(nèi)出現(xiàn)傷殘，據(jù)報道，急性胰腺炎后的生活質(zhì)量明顯下降。止匕外，約18%的急性胰腺炎患者出現(xiàn)復發(fā)，8%發(fā)展為慢性胰腺炎，二者均對醫(yī)療系統(tǒng)造成沉重的經(jīng)濟負擔。2103年，美國因為急性胰腺炎再住院造成的花費超過了38億美元。盡管全球面臨沉重的疾病負擔，目前尚無有效藥物治療或預防急性胰腺炎。然而，在識別開發(fā)作用于新的細胞靶點的藥物方面，已取得了重要基礎科學的進展。比如，對急性胰腺炎鈣信號通路的闡明，引發(fā)了對線粒體通透性轉換孔和鈣釋放激活通道的發(fā)現(xiàn)，二者均有治療目標的前途。線粒體功能障礙是急性胰腺炎的關鍵驅動因素，目前正在進行一項多中心試驗，研究早期高能量腸內(nèi)營養(yǎng)對預后的影響。肥胖引起的嚴重胰腺炎的機制也已經(jīng)闡明［9］。游離脂肪酸似乎是引起終末器官衰竭的中介，并且已經(jīng)證明，它是從儲存在胰腺內(nèi)和胰腺周圍脂肪組織中的甘油三酯脂解物中釋放出來。臨床上，一些具有里程碑意義的試驗已經(jīng)解決了急性胰腺炎的關鍵問題，包括營養(yǎng)的時機和模式，在膽結石相關的急性胰腺炎膽囊切除術的時機，以及胰腺感染壞死的管理。在這篇綜述中，我們描述了急性胰腺炎發(fā)病機制方面取得的重要進展，并強調(diào)了重要的潛在治療靶點。此外，根據(jù)最新的證據(jù)，我們還將討論當前急性胰腺炎的臨床管理策略。診斷和命名一,診斷標準急性胰腺炎診斷需符合三項中的兩項：典型的腹痛、血淀粉酶和（或）脂肪酶升高超過正常值的上限的三倍、影像學符合急性胰腺炎。由于測定血淀粉酶或脂肪酶的實驗室技術不同，因此，缺乏一個血淀粉酶或脂肪酶的標準參考范圍。淀粉酶的正常上限為100-300U/l，脂肪酶的正常上限為50-160U/l。血淀粉酶和脂肪酶作為急性胰腺炎診斷試驗的局限性值得注意。酒精性或高甘油三酯性胰腺炎患者的淀粉酶水平可以正常。因此，在這些人群中，診斷可能具有挑戰(zhàn)性。此外，腸穿孔、梗死、梗阻和腹主動脈瘤也可增加淀粉酶水平。同樣，脂肪酶在急性腸道疾病、膽囊炎、消化性潰瘍和膽道阻塞中也會升高。因此，當診斷有疑問時，影像學可以作為急性胰腺炎診斷的補充。這些診斷標準在所有出版的急性胰腺炎診斷中是一致的。急性胰腺炎的病因見（表1）。腹部CT是最常用于診斷急性胰腺炎的影像學方法。CT可以顯示腺體水腫和胰周脂肪擱淺（即CT掃描胰腺實質(zhì)與周圍脂肪間的模糊界面;間質(zhì)性胰腺炎），在實質(zhì)（壞死性胰腺炎）和胰周積液對比增強減弱。壞死性胰腺炎的診斷需要CT增強掃描，壞死可能在發(fā)病后72小時才會出現(xiàn)。由于這個原因，美國胃腸病學學院和美國胃腸病學協(xié)會的指南，不推薦在癥狀出現(xiàn)后72小時內(nèi)進行CT掃描。二、局部并發(fā)癥的命名局部并發(fā)癥主要指胰腺內(nèi)部和（或）胰腺周圍的積聚。2013年修訂的《亞特蘭大分類》更新了這些并發(fā)癥的命名法，這些并發(fā)癥被廣泛地稱為胰腺液體積聚。純液體組成的、沒有或僅有很少的固體碎片，稱為急性液體積聚。包含胰腺和/或胰腺周圍壞死組織的積聚被定義為急性壞死積聚。當這些積聚持續(xù)4周或更長時間，并分別組織化和局限時，就會使用〃假性囊腫〃和〃包裹性壞死”（WOPN）這兩個術語。這種命名法是為了簡化和

統(tǒng)一定義胰腺局部并發(fā)癥。每個術語代表這不同的含義，治療方式也有區(qū)別。表1:急性胰膘炎的常見及不常見耦因病因例子相關臨床數(shù)據(jù)殖石碓無除他“T版子玉#仇上展3倍（不同史殖室差霹拉犬）；粗/詞二CM■地皿四已解撤除）劉精無飲酒史>5昨「穹吊;>33標準飲酒電油EACP旬M溝鼻卜一穿剌大動歌手聚敕膿內(nèi)除層其中之--操作后冏現(xiàn)隅里鬻商性腫胸導管內(nèi)31世狀翻波痛導時感㈱己存在的■時1亞發(fā)的耨徵性發(fā)祚；蒞慢性朝睬炎型的㈱背按張膽者伴在導管拉張的腫跳號肥;譚新為翡譚期代謝西裝席斷血攏斑杵血器片油三曲朽離子水平開高f艙外箕曹劇國］施情因黃PfiSSl,SPINK13CFTR.CASHCTRC梆㈱熨或映脫相一疑瓢戰(zhàn)生；梆牌我戰(zhàn)薪年齡V30多口財受槿性胰腺熨無讒斷標選己衽咒他地方發(fā)表藥構國簧水物喂、速尿.趣堂噴降.氯沙胤*1除斷帝其地膜曲.如如爨者正在服用1型藥材,旦限辭與；3性腆虛班之間的時間關系處可解理的田柬困*扃晞,細蠲和寄生蟲當肺膜豌發(fā)生時伴有此他嘀漱特征的^覺特發(fā)柢當持除或它所力隔囚時病理生理急性胰腺炎發(fā)病機制的主要細胞變化，包括病理性鈣信號傳導、線粒體功能障礙、胰蛋白酶原在腺泡細胞和巨噬細胞中的過早激活、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、未折疊蛋白反應受損和自噬受損。這些由常見的腺泡細胞毒素引發(fā)的，如酒精、尼古丁和膽汁酸。胰管內(nèi)事件，如胰管阻塞引起的壓力升高、管腔酸化和胰管細胞暴露于膽汁酸，也可間接引發(fā)這些事件。腺泡細胞和免疫系統(tǒng)之間的相互作用使炎癥反應得以持續(xù)。在局部區(qū)域水平，胰腺內(nèi)和胰周脂肪皂化和缺血條件下腸系膜淋巴在急性胰腺炎嚴重程度中的調(diào)節(jié)作用已得到公認。對這些機制的認識，使我們能夠確定未來急性胰腺炎藥物研究的潛在治療靶點（表2）。表2;急性胰腺炎中可能的治療靶點和靶點通路藥物靶點靶點通路目前研究進程GSK-7975AORAH情存操作鈣通道:第信號潮用雅批班比CM4620鈣村放潭活鈣地犯括存操作蜻四遒二情信號通監(jiān)H期TRO4O3O3線粒體跡貴性把換孔生林陳功便障腳基礎研究海德二黠悻未知向啤基礎研究HMG-CaA抑制劑未折熨蛋白反應H上市：臨床試皺正在進行中乳酸律格尼薇GI蛋白腳聯(lián)受體日1MLRP3加度小像通器；站仆鑿離肺肪酸初中耍床試騎己完成己陽可可修TMF臺成牌酸衢陸卷底反應初帶隹床試驗已完成交利司奧不18和浙陶尚冊限甘泡三新水料或聊蜀所腑骷而毒性己上航就犯進行試的托賺單抗JL-6IL-6型以抑制制：褪應反帝急性枕膿所的修成前研支進螭觀他撰篇的成期幅柒試收動物模型由于在急性胰腺炎發(fā)作過程中獲取人類胰腺組織的存在挑戰(zhàn)，所有急性胰腺炎早期細胞變化已經(jīng)用動物模型進行了研究。動物模型有助于識別病理生理機制，以開發(fā)和測試治療藥物。模型類型的選擇取決于感興趣的病理生理機制和感興趣的疾病階段。目前，由于低成本和可用的帶有基因缺失的種類，老鼠是使用最廣泛的物種。在嚙齒動物中，雨蛙肽誘導胰腺炎模型通常用于研究急性胰腺炎的早期細胞事件。該模型有助于描述自噬受損、病理性鈣信號傳導和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的過程，這些是急性胰腺炎發(fā)病機制的核心。在這個模型中，急性胰腺炎是由多次給予超劑量的蛙皮素（一種膽囊收縮素類似物）誘導的。蛙皮素的作用和劑量相關，高劑量時，導致胰腺細胞釋放消化酶。最大劑量時，抑制酶釋放，導致消化酶過早活化［55］。由于費用低、可重復性好，因此大家廣泛使用蛙皮素誘導的胰腺炎模型。通過調(diào)整蛙皮素給藥方案來增加急性胰腺炎的嚴重程度，可以研究嚴重的急性胰腺炎。該模型的缺點，包括臨床不相關的啟動機制（過量的膽堿能刺激只相當于人類的蝎子毒液毒性），以及與人類不同分布的實質(zhì)損傷（在嚙齒動物中造成彌漫性損傷，而在人類中只造成局部損傷）。酒精和脂多糖可用于嚙齒類動物，以模擬與酒精相關性胰腺炎相關的模型。這個模型被用來確定酒精引起的腺泡細胞脂質(zhì)代謝變化和隨后的腺泡細胞損傷的機制。但它主要用于研究慢性胰腺炎。一些研究者利用涉及胰管操作的模型來研究導管內(nèi)事件與急性胰腺炎發(fā)病的關系。由于美國負鼠胰膽管解剖與人類相似，它們已被用來闡明膽石相關性胰腺炎的病理生理機制。使用該模型的研究，揭示了胰管梗阻作為膽結石急性胰腺炎的重要啟動中心。然而，負鼠不能在實驗室里繁殖，而且在動物之間也有很高的變異性，限制了它作為模型的普及。采用導管插管和灌注的方法，對鼠和豚鼠ERCP后胰腺炎和膽石性胰腺炎的病理生理進行了研究。此類模型的不足是需要外科和麻醉。盡管基于動物模型的實驗改進了我們對急性胰腺炎發(fā)病機制的認識，然而，人類和老鼠的胰腺炎是明顯不同的，因此，由于這些限制，從動物到人的推斷結論，應該慎重考慮。鼓舞人心的是，許多人類體外研究顯示，從動物實驗得出的機制，可適用于人類胰腺炎模型。例如，當從尸體胰腺中提取的人腺泡中檢測到毒蕈堿類激動劑和膽汁酸時，發(fā)現(xiàn)胰蛋白酶原激活、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、功能失調(diào)的自噬和線粒體功能障礙與動物模型中的反應類似。細胞機制的更新【鈣離子信號】腺泡細胞中鈣離子濃度的病理性升高，是急性胰腺炎的核心事件。鈣離子濃度增高調(diào)節(jié)細胞凋亡前通路和炎性反應前通路，比如過早激活胰蛋白酶原，激活核轉錄因子（NF-kB）,以及線粒體功能障礙（圖1）。在正常生理狀態(tài)下，Ca2+作為信號機制的一部分從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放，啟動酶原外分泌，刺激線粒體內(nèi)ATP的產(chǎn)生。然而，細胞溶質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度的增加只是一過性的，因為依賴ATP鈣離子通道快速清除胞漿內(nèi)的鈣離子。平滑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通道（SERCAs）把鈣離子轉運至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，漿膜Ca2+通道（PMCAs）使鈣離子從細胞中滲出去。酒精和膽汁酸可以破壞這種穩(wěn)態(tài)，并通過肌醇1,4,5-三磷酸受體（Ins（1,4,5）P3R）信號通路導致一種整體性性的、持續(xù)的病理性細胞Ca2+升高。例如，棕櫚烯酸乙酯是酒精的非氧化代謝產(chǎn)物，由腺泡細胞打開位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的肌醇1,4,5-三磷酸受體（Ins（1,4,5）P3R）Ca2+通道。這個途徑導致過多的鈣離子從細胞內(nèi)主要的鈣離子池釋放，也就是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)腔。鈣離子濃度的提升，導致鈣離子釋放活化通道蛋白（ORAI1）促進鈣離子從外進入細胞內(nèi)，從而增加并維持有毒性的細胞內(nèi)鈣離子濃度。胰管堵塞，可以發(fā)生在ERCP之后的胰腺炎和膽石性胰腺炎，目前認為是由于通過PIEZO1途徑從細胞外內(nèi)流導致鈣離子增加引起的，這是一種具有陽離子通道特性的胞膜機械感受器，在壓力作用下會被激活。細胞內(nèi)Ca2+濃度超載導致線粒體通透性轉變孔在高電導狀態(tài)下打開，這一過程導致產(chǎn)生ATP所需的膜電位損失。通過干擾ATP依賴的SERCAs和PMCAs清除過多的胞漿內(nèi)鈣，并損害需要ATP的細胞保護機制，如自噬和UPR，消耗ATP以維持毒性的Ca2+濃度。這樣一來，由細胞鈣毒性引起的線粒體功能障礙最終導致腺泡細胞壞死。基于毒性鈣離子濃度為中心的理論，研制出了阻止鈣離子進入腺泡細胞的ORAI1通道抑制劑。ORAI1抑制劑顯示出可以阻止急性胰腺炎模型的動物和人類的腺泡細胞壞死，減少局部和全身的損傷。用3,5-seco-4-noro-cholestan-5-oneoxime-3-ol(TRO40303)抑制線粒體通透性轉變孔開放，防止ATP消耗方面也有潛在治療作用。在酒精相關急性胰腺炎動物模型和人類腺泡細胞中，TRO40303可以預防膜電位損失和壞死。在對急性心肌梗死患者進行干預治療時，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，TRO40303安全且耐受性良好。因此，它可以有效地實驗性用于急性胰腺炎患者。通過高熱量營養(yǎng)補充ATP所帶來的好處，也正在急性胰腺炎的多中心試驗中進行探索?！具^早的胰蛋白酶原激活】胰蛋白酶原的過早活化，是另一個重要的病理細胞變化，可導致腺泡細胞壞死。各種胰腺損傷（例如，創(chuàng)傷、胰腺導管阻塞和酒精）可引發(fā)溶酶體與腺泡細胞內(nèi)的酶原融合，這一過程稱為共域化（圖2）。共域化發(fā)生在其他由毒素引起的腺泡內(nèi)細胞事件的背景下，蛋白酶酶原顆粒的外分泌減少，是繼發(fā)于細胞骨架功能障礙以及溶酶體和消化酶的合成增加。一旦酶原顆粒與溶酶體融合（組織蛋白酶b，一個關鍵的溶酶體酶），馬上激活胰蛋白酶原為胰蛋白酶。胰蛋白酶和組織蛋白酶B從液泡中釋放的機制尚不清楚。一些人認為，胰蛋白酶導致細胞膜變脆，導致細胞內(nèi)液泡泄漏，釋放胰蛋白酶和組織蛋白酶B。其他研究表明，液泡可能會破壞細胞骨架和/或細胞器。酒精的代謝產(chǎn)物和失去膜穩(wěn)定糖蛋白，也可以分別使溶酶體和酶原顆粒膜變得脆弱。胰蛋白酶一旦釋放，會在腺泡細胞內(nèi)外引起自身消化，組織蛋白酶B的釋放會導致壞死性凋亡，這也是壞死的一種調(diào)節(jié)形式。壞死性凋亡是通過受體相互作用的蛋白激酶（RIP）介導的，包括RIP1-RIP3和混合家族激酶域樣蛋白（MLKL）通路，其中MLKL被RIP3磷酸化，導致其低聚反應。MLKL低聚物物轉移至胞膜，最終導致胞膜穿孔，導致細胞內(nèi)容物溢出，壞死性凋亡。通過基因調(diào)控或壞死性抑制素（RIP1的抑制劑）抑制RIP1-rip3通路可降低腺泡細胞損傷的嚴重程度，因此成為急性胰腺炎治療的潛在靶點。胞漿內(nèi)蛋白酶的激活也會導致溶酶體膜的破壞，這個過程通過細胞色素C的線粒體釋放導致胱天蛋白酶3的激活。胱天蛋白酶3隨后介導細胞凋亡。巨噬細胞是胰腺炎過程中最早對受損腺泡細胞釋放的趨化劑做出反應的免疫細胞之一。有趣的是，胰蛋白酶原活化也發(fā)生在巨噬細胞對胰腺炎的反應中，并導致巨噬細胞成為促炎細胞。這一發(fā)現(xiàn)，挑戰(zhàn)了長期以來認為胰蛋白酶原過早活化只發(fā)生在腺泡細胞內(nèi)的觀點。【自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和未折疊蛋白反應】急性胰腺炎的發(fā)病機制也由受損的細胞保護機制，如自噬和UPR（未折疊蛋白反應）驅動。巨大的自噬是一種細胞保護機制，對老化、缺陷或損傷的各種細胞質(zhì)內(nèi)容物進行加工和回收。選擇性巨自噬，是指處理和回收特定的受損細胞器和錯誤折疊的蛋白質(zhì)。腺泡細胞能高效地產(chǎn)生蛋白質(zhì)。因此，蛋白質(zhì)的加工轉運機制和未受損的自噬機制對腺泡細胞的存活至關重要。自噬是通過一系列的步驟完成的，首先從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體和質(zhì)膜形成的開放雙膜內(nèi)的胞漿內(nèi)容物的去核（圖3）。雙膜邊緣相遇形成自噬體;這一步是由自噬相關蛋白（ATGs）介導的。自噬體與溶酶體的融合和所含內(nèi)容物的降解是最后的步驟?；蚯贸鼳TG5、ATG7和溶酶體相關膜蛋白，導致急性胰腺炎小鼠模型出現(xiàn)大量的炎癥反應。此外，自噬受損會導致胰蛋白酶原激活、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和線粒體功能障礙，因此，腺泡細胞更容易受到其他損傷和死亡。因此，在腺泡細胞中恢復有效的巨自噬似乎是一個有吸引力的治療靶點。在動物模型中，雙糖海藻糖能提高自噬的效率，減少胰腺損傷和急性胰腺炎的嚴重程度，有望成為急性胰腺炎的潛在治療劑。然而，哪類海藻糖誘導自噬的機制尚未證實。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，是指錯誤折疊和/或未折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的積累。它發(fā)生在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)有效處理和消除蛋白質(zhì)的能力不堪重負的時候。當內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激破壞保護性細胞反應時，細胞凋亡隨之發(fā)生?？紤]到胰腺腺泡細胞產(chǎn)生的大量蛋白質(zhì)，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激在急性胰腺炎的腺泡細胞中經(jīng)常發(fā)生，因此胰腺特別容易受到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的影響。胰腺常見毒素(例如，酒精及其代謝產(chǎn)物)導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，增加蛋白質(zhì)的生產(chǎn)需求，如胰蛋白酶原、胰凝乳蛋白酶原，脂肪酶酶和溶酶體組織蛋白酶B，并且減少細胞的處理和回收多余的蛋白質(zhì)的能力(即自噬功能的失調(diào)和線粒體功能障礙)。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激期間，腺泡細胞活化未折疊蛋白，恢復細胞穩(wěn)態(tài)。通過三個重要的途徑來降低蛋白質(zhì)的合成，上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)降解有害蛋白質(zhì)的機制，未折疊蛋白反應緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應激，提高其合成和折疊蛋白質(zhì)的能力和效率。這三個功能通路分別是：肌醇需求酶1(IRE1)、激活轉錄因子6(ATF6)和蛋白激酶RNA樣ER激酶(PERK)通路。IRE1和ATF6通路的下游事件最終激活轉錄因子，如ATF6和拼接的X-box結合蛋白1(sXBP1)。這些轉錄因子促進合成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴增所需的底物、蛋白質(zhì)折疊所需的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白降解機制的成分。它們還啟動自噬，以消除和回收未折疊和錯誤折疊的蛋白質(zhì)。當這些反應不能恢復穩(wěn)態(tài)時，未折疊蛋白反應最終激活凋亡通路。PERK通路是終末應答，憑借其下游效應物，如轉錄因子CEBP同源蛋白(CHOP)，促進細胞凋亡和炎癥。CHOP雖然可以誘導自噬，但在持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激下，最終促進細胞死亡。有趣的是，廣泛存在的羥甲戊二酰輔酶(HMG-CoA)抑制劑(他汀類)促進未折疊蛋白反應。觀察性研究發(fā)現(xiàn),他汀類的使用與降低急性胰腺炎的發(fā)生率和嚴重度有關。近期正在進行一項關于檢測他汀類(如辛伐他汀)預防急性胰腺炎發(fā)作的隨機對照實驗?！疽裙芄δ苷系K和胰管內(nèi)事件】跨膜水通道(如腺泡和導管細胞中的水通道蛋白1)和囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)通道(CFTR)對生理胰液分泌都至關重要。酒精已被證明可顯著降低CFTR功能和碳酸氫鹽的分泌量，使導管內(nèi)環(huán)境酸化，導致導管內(nèi)液體淤積，促進導管內(nèi)酶的過早活化。膽汁酸介導和胰腺炎癥介導的水通道蛋白減少也有會令這種導管內(nèi)流體停滯。不同的導管內(nèi)事件也可能介導腺泡細胞損傷和死亡，從而導致急性胰腺炎。這些事件包括導管內(nèi)壓力升高、導管細胞暴露于膽汁酸和導管內(nèi)酸化。胰管內(nèi)壓力的增加可以激活腺泡細胞中的機械感受器(PIEZO1)，從而觸發(fā)前面描述的病理鈣信號通路。導管內(nèi)壓力增高還可通過促進炎癥和信號轉導和轉錄3(STAT3)通路激活因子的激活，引起鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶介導的腺泡細胞損傷。臨床的例子包括乳頭水腫，在內(nèi)鏡逆行胰膽管造影時在胰管內(nèi)注射酸性造影劑和膽道阻塞。胰腺導管腔酸化已被證明可激活初級感覺神經(jīng)元的瞬時受體電位-1(TRPV1)，并引起急性胰腺炎。因此，在內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)中，當酸性造影劑用于胰顯像時，會發(fā)生管腔酸化，而急性胰腺炎的PIEZO1介導、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶介導和TRPV1介導的機制與內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)后和膽石性胰腺炎高度相關。此外，膽汁酸可在導管細胞中以劑量依賴性的方式引起線粒體功能障礙。由此產(chǎn)生的ATP消耗導致ATP依賴的碳酸氫鹽分泌減少，也可以導致導管細胞死亡。導管細胞的破壞使腺泡細胞暴露在膽汁酸中，導致細胞損傷和死亡。這一機制可能與膽石性胰腺炎有關，在該疾病中，乳頭內(nèi)的嵌入膽結石可通過創(chuàng)建一個共同的通道使導管細胞暴露于膽汁酸中。然而，在生理條件下，胰管內(nèi)的壓力要比膽管內(nèi)的壓力大得多——因此，膽汁酸可能通過何種機制來抵抗這種壓力梯度還沒有被闡明?！久庖呦到y(tǒng)的作用】受損的腺泡細胞釋放趨化因子、細胞因子和各種粘附分子，聚集和介導免疫細胞浸潤到受傷部位(圖4)。在這些趨化因子中，單核細胞趨化蛋白1(MCP1)促進炎癥性單核細胞轉運，和巨噬細胞炎癥蛋白2a(MIP2a)和CXC——趨化因子配體1(CXCL1)聚集中性粒細胞。為了說明趨化因子在急性胰腺炎發(fā)病機制中的重要性，在動物模型中，趨化因子及其受體的抑制已被證明可以防止胰腺和遠處器官的損傷。血清中MCP1水平的升高也與人類嚴重急性胰腺炎相關。一旦免疫細胞滲入胰腺，壞死和損傷細胞釋放的細胞內(nèi)容物激活單核細胞和中性粒細胞，進一步傳播炎癥。中性粒細胞NADP氧化引起氧化應激，增加腺泡內(nèi)胰蛋白酶活化。中性粒細胞也會產(chǎn)生中性粒細胞胞外殺菌網(wǎng)絡(NETS),這是由顆粒蛋白、DNA和組蛋白組成的粘附網(wǎng)，可以引起導管阻塞，激活促炎癥信號和過早激活胰蛋白酶原。活化的單核細胞是急性胰腺炎全身炎癥和組織損傷惡化的中心環(huán)節(jié)。單核細胞活化的重要介質(zhì)是損傷相關分子模式(DAMPS),這是從壞死的腺泡細胞中釋放出來的細胞內(nèi)容物。DAMPs通過與免疫細胞上的不同受體結合來調(diào)節(jié)它們的作用。例如,DAMPs高機動組盒蛋白1(HMGB1),熱休克蛋白70(HSP70)和雙鏈DNA信號通過toll樣受體(TLRs)激活NF-kB通路。NF-kB調(diào)節(jié)促炎細胞因子，趨化因子和粘附分子的基因表達。其他DAMPs，如ATP和NAD,與P2X7受體結合，激活炎性小體。隨后,pro-IL-邛和pro-IL-18通過酶切法成長為他們的生物活性形式。除了別的之外，這些途徑擴大生產(chǎn)的促炎細胞因子包括TNF、IL-1B，IL-6和IL-18等。盡管遠端器官損傷的機制尚未完全闡明，在急性胰腺炎中，巨噬細胞在遠端器官也被激活并加重全身炎癥和遠端器官損傷。鑒于這些通路在急性胰腺炎病程中推動和加劇炎癥反應的重要性,在動物模型中，已經(jīng)開始進行NF-kB和炎性小體通路的抑制劑的開發(fā)和效果測試。其中，MCC950是炎性體通路的有效抑制劑，目前正在測試其他疾病，如缺血性中風、肝炎和肝纖維化，炎性體激活在這些疾病中也有重要的致病作用。此外，乳酸鹽，以乳酸林格氏溶液的形式給予，因為它下調(diào)炎癥小體途徑，有希望減少急性胰腺炎動物模型的胰腺損傷。乳酸林格氏溶液在臨床試驗中也有應用前景(稍后討論)。血清TNF和IL-6水平一直與急性胰腺炎和急性肺損傷的嚴重程度增加相關。TNF也會直接導致胰泡細胞壞死。己酮可可堿是一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，可通過下調(diào)NF-kB通路，減少TNF的合成。一項針對28名患者的雙盲安慰劑對照隨機試驗發(fā)現(xiàn)，每天三次口服戊酮昔芬可縮短住院時間。這些有希望的發(fā)現(xiàn)目前正在更大規(guī)模的臨床試驗中得到驗證。市售的IL-6受體拮抗劑托芝單抗是另一種潛在的治療藥物。在一項動物研究中發(fā)現(xiàn)，急性重癥胰腺炎術后給予托珠單抗治療可改善預后?？紤]到托西珠單抗對其他疾病如巨細胞動脈炎、類風濕關節(jié)炎和移植物抗宿主病的安全性和有效性，它可能已經(jīng)準備好進行人類急性胰腺炎的臨床試驗。急性胰腺炎的促炎階段是緊隨其后的是代償性抗炎反應綜合癥，它的特征是抗炎細胞因子優(yōu)勢，如TGFB、IL-4和IL-10。IL-10產(chǎn)自胰泡細胞、單核細胞、B細胞核T細胞。它在轉錄水平上通過抑制STAT3通路和T細胞擴增來減少促炎細胞因子的產(chǎn)生。對急性胰腺炎的動物研究表明，使用胰島素樣生長因子1和IL-4可提高IL-10的生成，從而改善預后。在抗炎反應期，急性胰腺炎患者易發(fā)生胰腺感染壞死。【基因突變】已經(jīng)確定了幾種在急性胰腺炎中具有致病作用的突變，包括蛋白酶絲氨酸1、絲氨酸蛋白酶抑制劑Kazal1型、胰凝乳蛋白酶C、CFTR、claudin2和鈣敏感受體基因的突變。對這些基因突變的臨床意義的深入綜述超出了本綜述的范圍，但已發(fā)表的綜述總結了急性胰腺炎的遺傳學。【不飽和脂肪酸的作用】已經(jīng)證實，肥胖和高脂血癥是嚴重急性胰腺炎的風險因素。研究闡明了肥胖和高甘油三酯血癥介導重癥急性胰腺炎的病理生理機制。在急性胰腺炎發(fā)作期間，酶原顆粒的正常頂端分泌路徑被幾種機制破壞。酒精抑制根尖分泌，而促進基底外側分泌。腺泡細胞壞死也會導致酶釋放到胰臟的某些區(qū)域，否則消化酶就被屏蔽了。例如，脂肪酶通過基底側膜自由釋放進入間質(zhì)、胰周區(qū)和血流。脂肪酶將循環(huán)甘油三酯和儲存在胰內(nèi)和胰周脂肪細胞中的甘油三酯水解為飽和和不飽和的游離脂肪酸(UFAs)。亞油酸、油酸和亞麻酸等UFAs通過抑制線粒體復合物I和V、增加TNF和其他趨化因子的水平增加炎癥反應而引起細胞毒性。臨床研究發(fā)現(xiàn)伴有內(nèi)臟脂肪增多和入院時血清甘油三酯升高的急性胰腺炎患者多系統(tǒng)器官衰竭和胰腺壞死的風險增加，證實了研究機理。通過脂肪酶抑制劑預防甘油三酯水解似乎是一個有前途的治療急性胰腺炎的策略?！灸c系膜淋巴】急性胰腺炎可因腸道的病變而進一步惡化。這些變化包括腸梗阻和缺血再灌注損傷，導致細菌通過腸道屏障轉移和微生物組的改變。最近，強調(diào)含毒素的淋巴引流的重要性。在動物急性胰腺炎的研究中，胰腺炎條件下腸系膜淋巴與心功能障礙和多系統(tǒng)器官衰竭有關。腸系膜淋巴的主要成分尚未確定。然而，在大鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，結扎胸導管可以減輕腸系膜淋巴的毒性。目前已經(jīng)有安全的經(jīng)皮技術和超聲內(nèi)鏡方法進入胸導管。在進入胸導管技術有待提高的情況下，急性胰腺炎發(fā)作時，重新引導腸系膜淋巴液流動可能是防止遠端器官衰竭的一種方法。!急性腹臊炎中鈣介導的螳粒悻曲能障褥和班胞死亡AcinarceLIl-mp^iredjutaphdgyAclivattCWlflfNFKB聞CCKRileidFr&maiureirypvnoqendcti^sattonQpenn<)上圖器解；在聯(lián)泡轆跑，酒精.膽■收端素(CCK)和膽汁戢導致肌I1145三璘fit蜃體(Ins(1A5)P3理介導的鈣從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上釋放出來(1).這導致肉質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的離子濃度降低.因此觸發(fā)鈣稀枝-激話的鈣通道蛋白1(0RAI1)開放,從而他鈣毒子從朗胞外樓至班腮內(nèi)＜21*這些導致鑿雷孑箍理性弁WL朽離子濃度弁離導致費岫體通透性轉變孔到達高零也狀態(tài)?蛆花建腹上的限電也部之衰失f3)，泣個過程導致援我體功能幽昭和壞死.桀粒體功能網(wǎng)理導致4rp耗端,進而損布依賴ATP降低胞液中偌密子的機制(4)?以上過程進一播域強和延跋了病理性善毒性R病理性但圖子孫曷他哥導致翼它細胞毒性的發(fā)生(S),包括震竄白群過早活便、自唾受損(6),梗轉錄因子?出(NF?kB)迷槌活化(7).核耗榮因子出(NFnxB)途徑導致促寬介質(zhì)產(chǎn)生止PIEZ01機械感受器.包含陽黑子通道特性，植壓力激活，也促進鈣寓子從外部選人棘海細悔假卜

MLKLNuEisri圖2：胰蛋臼酷原過早活化在急性胰腆炎中的作用Membean?ruprurw上留蚌拜;在腺泡的知能中I范楷和其他胰煤毒嘉靖加溶髓體的合微切消化渤、以最■哨發(fā)解苗15莉詼靖胞外分那腺泡的細胞通感的豫青功器腳惻1）。這個過程易熟*朦MLKLNuEisri圖2：胰蛋臼酷原過早活化在急性胰腆炎中的作用Membean?ruprurw上留蚌拜;在腺泡的知能中I范楷和其他胰煤毒嘉靖加溶髓體的合微切消化渤、以最■哨發(fā)解苗15莉詼靖胞外分那腺泡的細胞通感的豫青功器腳惻1）。這個過程易熟*朦1ft做舞集（21腫腐壞死因子也會通過激活腫痛用死S1子器悻TNF用,導致廉里白西煤過早讖活㈱.上述事件以制肉體和有原黑牧鼬合共尋結束（41■同上述其存堂生.蛆織蛋白穗B強活酷壹白腐困為胰羹白融.更蛔蛋白事B和精蛋白雕被釋放到坳胞液中口組蛆蛋白脂日激活受林相互祚用那白激款（RI勢,包括RIP1-RIP3<和混臺道系激U鰭構地MLKU途徑，其中包括低聚化MLKL（5卜胞內(nèi)盛白解的料放也蟲通過酸段雄野敵姍朧色素C,導救斑胞箱亡蚩白樨3戳活，璘酸牝和低取化MlKL移至的健臃,零期阪裂和爆能壞死和RIP手-RIP1gmp?乂eMLKL.一一一（師叩15皿:Acinarc?llLy50MHl15Calh?piinBMil(X：horwlrim5yn(heii5ol［戶心輅前"iinddigesthnenzymflSAkohKitdrtdpanrrnnh匚loxin^加勺口fAgranule.J①/Autophagyf "Incn?d陶①/Autophagyf "Incn?d陶ddemandfarpmloinsynthesisAJcohoL□n-dpane?de_fR◎同下i0n'一十Chaptrone^即解二在滕福腳胞,漕精野布法尋軟增白合成需求中加(1人視粒悻功能隱礙(E)和日朝受損(3｝，生理狀態(tài)下,目噬處理劉回收善種毒化那有瞰陷的細根頑內(nèi)容物*口呻百憑在開鼓嶗琬奧內(nèi)將胞艇內(nèi)容物去核*療臊邊緣相遇脛成白嘿體，目嚼惇與海需體制合形成白喉溶舞體.赭后落岸幃申的水解扁薛半封閉的內(nèi)容物I以迸行售鄴,當瞿白食咸K求增加、蜻讀折費和未折■蛋3在脂胞肉堆粒，超過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的處理酷力曬,土薄的■停(1-3，會導致肉質(zhì)網(wǎng)應激(《心里腰蚩白?如肌I!赭KIRE1J,活化轉承因子6(月TF6］和苑臼讖嶙RNA樣ER審BtfPERE能髭如內(nèi)頂網(wǎng)內(nèi)般中的橫謨折曼埴白.IRRIKIMF6通路班應囪彳彝接X-txJK第合盤白1圖(BP1).ATF6和分裂的ATI由侶界TF6］昆立與內(nèi)藺網(wǎng)獷融、分子伴侶加工和內(nèi)映網(wǎng)相美隆系(ERAD)的基因特般因子.途望僚內(nèi)腹困可以滿足彩胞代謝與蚩白質(zhì)合成的需求(5)n在內(nèi)前網(wǎng)股度應激情況下.未折皇蛋白反應(UPR)戶EfAK途慢導就餡胞耨亡和轉錄因子CE白P同葬式自心HOP］介導的黑癥尻應(6).雖爆U10P可透導自瞋,在弼跳內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的避過蹲中,?號俁迤地胞現(xiàn)亡和發(fā)癥■

JIMCK1KAMIAcintfc*1l■gEFMI1CthMnoiJiki!.-MCPI"6IHydfvl^d'kolJIMCK1KAMIAcintfc*1l■gEFMI1CthMnoiJiki!.-MCPI"6IHydfvl^d'kol爐nanHi2nDuctalofcsinjctlonPr^WTWtSgiiiQgNijiZEiuili^nInfluEmMign1聞ijflwnmuRWTf^p^rtog^fl加時怖才加NFkB1聞ijflwnmuRWTf^p^rtog^fl加時怖才加NFkB5WJ□Emoirotyic的lungrklM*aodperiiloraeiMHNue圖解:受損斷晨泡細袍產(chǎn)生培袍因子，趨化因子和粘附的手，以鼻篥免疫細胞到受防部位（1八一尺械指基，脆泡田胞中的碧化因子林如能因子,以及撿梏相關的學子模式,就會凝活免疫細胞，放大炎癥反應［2）,M1,根化單穗蜩胞內(nèi)逢徑懣常包括梭轉錄因子yE（NF-陶利信號詹感器和靛等激活3俗TAT3）,在某它器官中.單核地胞活化單核堀制,導致遠端器官損桁f3）.中性粒細胞導致朦蛋白酶過早激活,通過理砂型他物導致膜泡細胞氧化血懣（4）n中性粒她胞也可以釋放中性應細胞胞外錄菌網(wǎng)絡（忖曰￡）.導致管道熔露、院童白的過早愚活和班癥反應（5）.由干麻泡卵胞曼到各種毒素的推布，基研外倒屏障極出壞h膜內(nèi)曙肪累露于脂肪解，脂肪降分海到問質(zhì)（SH?曹甘油三酩的腰內(nèi)和僵周脂肪越脂肪南水解（7）,這種反應會釋故舊有毒的游離信骷融,從而導致進一步的腺泡細胞損慚和耕官衰眼口CXCL：CXC■熱化因子配體:HMGB1：高正移率族蛋白-1：ICAM1;細能間拈用分子1；MCP1：單接引胞趨化蛋白1；NFAT,活化T弱胞的概隔錄因子*【嚴重度評估】【改進的分類方法】應用修版亞特蘭大（RAC）和基于重要臨床影響因素（DBC）分類方法，可以區(qū)分患者的嚴重程度，從而可以預測預后。這兩種分類方法都得到了廣泛驗證。表3顯示出兩種方法的相同點和不同點。在理解影響急性胰腺炎發(fā)病率和病死率的決定因素上，這兩個分類系統(tǒng)都反映出了重要進步。與傳統(tǒng)觀念認為胰腺壞死本身是死亡的一個獨立決定因素相反，現(xiàn)在有確切的證據(jù)表明，沒有附加感染或器官衰竭的胰腺壞死與間質(zhì)性胰腺炎的生存率相似，其死亡率為1-2%。持續(xù)的器官衰竭（超過48h）看起來是最重要的病死率影響因素，接近43%。器官衰竭持續(xù)時間超過48小時似乎并不影響胰腺壞死患者的死亡率。盡管無菌性胰腺壞死和（或）胰周液體積聚病死率很低，然而，與間質(zhì)性胰腺炎相比，它們會經(jīng)歷復雜的住院歷程，并且住院時間更久，反復的再住院。【預測嚴重程度】重癥胰腺炎，定義為持續(xù)的器官衰竭，在第一次打擊出現(xiàn)時病死率高達43%。目前已經(jīng)建立了許多預測疾病早期嚴重度的預測模型，包括間斷的實驗室和生物標記物和臨床評分系統(tǒng)。但是，在大型的直接比較研究中，盡管有許多預測工具，尚未顯示出哪種更有優(yōu)勢。因此，我們對急性胰腺炎早期的預測仍是謹慎的（精確度約80%）。預測嚴重度的間斷精確的臨床預測指標包括：尿素氮升高、持續(xù)的SIRS狀態(tài)、血液粘稠。這些指標容易獲得、可以連續(xù)監(jiān)測，因此比其他復雜評分系統(tǒng)更具有優(yōu)勢。表斗修版亞特蘭大（RAC）利基于重要臨床影響因素（DEC）兩種分類方法的

比較分類方法輕中重度重度危重雁訂版亞峙蘭大發(fā)魂（RAC>無嚼TI■女典.總鼐井發(fā)癥曜施患病加甫婭和器官袁靖（<4的口、有此都井發(fā)癥和，或共慰就如小時猛輯1T雙薄■基于京附臨曲曲響憫招域港｛DBC）無器轉衰潮無桃腺斕朝陽州執(zhí)壞死無的性科腺《助周）凱也壞死和，旦短柄耦官交弱（<48hJ符淮卷官衰潮c>4Bh）或腆腺（桃他）母猊感染壞嫵特純濟次衰溺48h）如腆腺《帙陽｝堆阻接桀蚌死圖寫；急慢腹牌炎的效理流程41戶■.要酢居RLHMjWKSt?L版林國任毒〕.關建要時U和二BUH憎牛?登化.41戶■.要酢居RLHMjWKSt?L版林國任毒〕.關建要時U和二BUH憎牛?登化.二陰除，。1凱*怙：蛀蟀，里.”挪胴再.俄需匈1飄促比青.的不酎贊.營IT*$雷行題內(nèi)?安試一步留ftlJ間視片?文ft?閭史丹名「曾呻苒祖事|風醒聲RtR引流，4||山5于WWN.■於Q目海疔，為手召性口總，tfMKHflli引男W■史姓唧世性舞11幅在皿箕15序不?*的地區(qū)下仰烹彳總性ITVLrPS委小崛?門上刻翻?聚Nft?【急性胰腺炎的管理】【早期管理（第一個72h）】一旦在急診室診斷為急性胰腺炎，可以馬上應用預測工具對嚴重程度進行分類。在所有的預測工具中，SIRS是經(jīng)過驗證的常用預測胰腺炎嚴重度和病死率的工具。SIRS參數(shù)可以很容易獲得并計算出分值，內(nèi)容主要包括：體溫、心率、白細胞計數(shù)和呼吸頻率。其它重要的的早期治療包括液體復蘇、營養(yǎng)支持、尋找病因和鎮(zhèn)痛（圖5）。【液體復蘇】學會指南認為早期充分的液體復蘇是急性胰腺炎治療的基石。一項納入60名輕度急性胰腺炎患者的小樣本隨機對照試驗，對比了兩種復蘇方式一組給予20ml/kg乳酸林格液彈丸式輸入，隨后3ml/kg每小時輸注，另外一組10ml/kg乳酸林格液彈丸式輸入，隨后1.5ml/kg每小時輸注。積極復蘇組顯示70%的臨床改善率，保守組改善率為42%。值得注意的是，該試驗主要針對的是輕度急性胰腺炎患者，而不是設計來研究液體量在預防壞死、器官衰竭和死亡中的作用。在重癥胰腺炎患者，一些數(shù)據(jù)顯示，積極的液體復蘇可能有害。在一項納入115個病人的RCT研究顯示，在48h內(nèi)快速將血液稀釋至壓積＜35%,病死率增加34%,膿毒癥發(fā)生率79%,緩慢稀釋組病死率為15%,膿毒癥發(fā)生率為58%。然而，許多年前的觀察數(shù)據(jù)顯示，積極液體復蘇可能會改善病死率和生存率。由于研究設計、患者群體和干預措施定義的差異，很難確定液體量對急性胰腺炎結局的影響。迫切需要精心設計的大規(guī)模隨機試驗。最近在急性胰腺炎的治療中顯示，乳酸林格液優(yōu)于其他晶體液。這種結果基于小型RCT研究，顯示乳酸林格液和正常生理鹽水對比，可以將SIRS評分顯著降低84%(P=0.035)。機械性證據(jù)也支持這個發(fā)現(xiàn)。一項大鼠實驗發(fā)現(xiàn)，應用乳酸林格氏液，通過抑制炎癥小體和NF-kB旁路，降低急性胰腺炎的嚴重程度。此外，乳酸林格氏溶液中含有鈣，鈣可以與UFAs結合，可能減輕其毒性作用。另一項體外試驗，乳酸林格氏液抑制巨噬細胞對炎性表型的極化、抑制NF-kB激活。需要進行大型研究來證實這些發(fā)現(xiàn)對改善病人的臨床結局是否有意義。當實施補液治療時，需關注病人容量狀態(tài)，防止液體過負荷。如果病人有容量過多的風險，密切監(jiān)測容量狀態(tài)非常重要，因為有可能會發(fā)生ACS的風險，引起腹腔內(nèi)高壓，造成器官功能障礙。到底哪個參數(shù)可以指導液體復蘇，目前數(shù)據(jù)較少，尚無定論，還需要更多的研究。【營養(yǎng)支持】研究證據(jù)表明，輕中度胰腺炎早期給予固態(tài)、低脂飲食是安全的，而不用先流食后固態(tài)飲食。因為這些病人可耐受經(jīng)口進食，優(yōu)先選擇低脂飲食。這種早期積極營養(yǎng)策略降低了輕中度胰腺炎患者的住院時間。如果3-5天內(nèi)輕中度胰腺炎患者不能耐受經(jīng)口進食，可以考慮腸內(nèi)營養(yǎng)。鼻腸管喂養(yǎng)優(yōu)于鼻胃管，因為理論上病人更加耐受。放置營養(yǎng)管越過十二指腸，到達空腸，減少對胰腺炎的刺激，疼痛更輕一些。然而，研究比較鼻胃管和鼻腸管發(fā)現(xiàn)，二者耐受率相似。若患者為重癥胰腺炎，早期腸內(nèi)營養(yǎng)（發(fā)病24h內(nèi)）與72h開始經(jīng)口進食（按需）相比，沒有顯示出改善預后。一項嚴謹?shù)腞CT研究，納入208個重癥胰腺炎病人，病人被分為早期腸內(nèi)營養(yǎng)組和72小時經(jīng)口進食組。兩組主要感染發(fā)生率類似，大約為25%。此外，早期腸內(nèi)營養(yǎng)組未顯示出病死率上的優(yōu)勢。因此，對于重癥胰腺炎，發(fā)病72h后再嘗試經(jīng)口飲食是合理的。對于因急性胰腺炎或阿片類止痛藥引起并發(fā)癥的腸梗阻，腸內(nèi)營養(yǎng)是不可行的。這種結果對胰腺炎治療造成挑戰(zhàn)。因此，監(jiān)測和糾正電解質(zhì)紊亂、謹慎使用阿片類止痛藥，可行的話鼓勵患者活動，通過這些努力，使患者腸功能達到最優(yōu)化。因為與腸內(nèi)營養(yǎng)相比，腸外營養(yǎng)增加感染率和病死率，常常作為最后的手段?！炬?zhèn)痛】關于鎮(zhèn)痛對急性胰腺炎結局影響的研究數(shù)據(jù)較少。在美國頻繁應用麻醉鎮(zhèn)痛，看起來是有效的。有趣的是，一項動物實驗顯示，使用嗎啡會引起急性胰腺炎嚴重度增加，也會抑制胰腺再生。在一個很大的傾向評分匹配的觀察性研究中，納入ICU1003個病人，硬膜外麻醉，主要使用費麻醉鎮(zhèn)痛藥（比如丁哌卡因），與標準麻醉組相比，可以大大降低病死率?？赡塬@益的原因包括改善內(nèi)臟和胰腺血流及抗炎作用。一項多中心RCT研究正在進行中，目的是闡明危重急性胰腺炎病人硬膜外麻醉的好處。鑒于阿片類藥物存在成癮性的風險，其它有效的鎮(zhèn)痛藥比如非笛體抗炎藥物需盡快開發(fā)出來作為一線用藥?！镜谝粋€72卜后的處理】【病因鑒別和處理】輕度膽源性胰腺炎，膽囊切除術可以有效預防復發(fā)（風險率為0.28），而且很劃算。因此，應當作為標準治療。中重度胰腺炎的膽囊切除術的時機需進一步觀察。盡管缺乏研究數(shù)據(jù)，因為考慮到早期外科手術增加手術并發(fā)癥發(fā)病率，推薦等待至少6周，以便積液成熟或可分辨后再手術。精心設計的研究顯示，促進戒煙戒酒的干預措施減少了急性胰腺炎的復發(fā)和再住院率。甘油三酯說需要檢測，如超過1000mg/dl就需啟動降脂治療，因為新發(fā)布的研究證據(jù)顯示，即使是輕中度的非空腹高甘油三酯血癥，也可導致急性胰腺炎加重。然而，通過治療非空腹高脂血癥來預防復發(fā)是否有益，需進一步觀察研究。對于既往無胰腺炎或慢性胰腺炎病史的胰管擴張患者，應將主胰管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(IPMN)視為病因之一，惡性幾率比較高。因此，非常有必要識別并做出相應的治療。胰腺癌是急性胰腺炎的另一個重要病因，大約占所有病因的1%。對于40歲以上的病人，隨診影像或超聲內(nèi)窺鏡檢查對于排除腫瘤是很重要的?！緝?nèi)鏡逆行胰膽管造影術的作】對于膽源性胰腺炎伴隨膽管炎或持續(xù)膽道梗阻，48h內(nèi)實施急診ERCP的益處已經(jīng)得到很好的確認。然而，大部分膽源性胰腺炎的患者，膽總管結石在癥狀出現(xiàn)時已經(jīng)排出，因此，大部分膽源性胰腺炎患者不需要做ERCP。一項正在進行的RCT研究正在評估在預期嚴重膽源性胰腺炎治療中，急診ERCP的角色?！绢A防使用抗生素】許多研究調(diào)查預防性使用抗生素在重癥和壞死性胰腺炎治療中可能的獲益。但是，沒有明確證據(jù)顯示獲益，因此，指南推薦反對常規(guī)預防性使用抗生素。【局部并發(fā)癥】【急性壞死積聚和WOPN】胰腺壞死積聚的治療近年來有了很多進展。外科文獻對介入的指征、時機和方式爭論了幾十年?？捎玫闹委煼椒òㄎ?chuàng)手術（視頻輔助的腹膜后清創(chuàng)術或腹腔鏡）、內(nèi)鏡下膀胱腸造屢術（包括或不包括直接內(nèi)鏡下壞死切除術）和經(jīng)皮導管引流術。在過去十年中進行的幾項具有里程碑意義的試驗有助于闡明每種治療方法在處理胰腺壞死中的作用（表4）。【指征】考慮到該手術相關的大量發(fā)病率和死亡率，只有當壞死性集合感染或引起癥狀，如胃出口梗阻、生長不良、膽道梗阻或頑固性疼痛時，才建議進行侵入性干預。在懷疑或證實感染胰腺壞死的患者中，干預的作用已得到最嚴格的研究。因此，對于無癥狀的無菌壞死患者，無論聚集的大小，都應避免干預手術?！緯r機】觀察性研究和隨機對照實驗顯示，延遲的胰腺介入干預與低的發(fā)病率和病死率相關。胰腺感染壞死早期（即癥狀出現(xiàn)＜4周）,盡管已經(jīng)應用抗生素，患者臨床癥狀仍不穩(wěn)定時，建議經(jīng)皮穿刺引流減壓。急性胰腺炎發(fā)病4周后，可考慮行內(nèi)鏡下膽囊空腸吻合術，伴或不伴壞死組織清除術或微創(chuàng)手術?！靖深A方式】很多設計良好的隨機對照實驗顯示，階梯式微創(chuàng)內(nèi)鏡干預是最佳干預方式。逐步進路對WOPN采取分級入路先采取微創(chuàng)措施（經(jīng)皮導管引流或囊腸吻合）。當病人的臨床反應不理想時，干預措施將被提高到最具侵入性的選擇（壞死切除）。這種逐步的方法使新器官衰竭的發(fā)生率降低了28%（絕對風險），使主要并發(fā)癥、多器官衰竭、穿孔、屢管或死亡的復合終點的發(fā)生率降低了29%。在一項隨機對照試驗中，40%的患者僅通過引流就可以消除WOPN，而不需要隨后的壞死切除。2018年一項隨機臨床試驗的數(shù)據(jù)支持內(nèi)鏡下階梯治療，優(yōu)于外科階梯治療。具體來說，內(nèi)鏡下的階梯治療比外科階梯治療的胰屢發(fā)生率更低，住院時間更短。值得注意的是，在上述所有隨機臨床試驗中，大多數(shù)入選患者已證實感染了WOPN。相比之下，有關癥狀性無菌性WOPN的治療數(shù)據(jù)主要來自觀察性研究。一旦積聚物成熟，內(nèi)鏡下超聲引導下經(jīng)囊腸吻合術的經(jīng)腸壁引流可以安全使用。金屬或塑料支架可以使用，但缺乏高質(zhì)量的療效比較數(shù)據(jù)。管腔配合金屬支架引流WOPN因其使用方便、效果好而廣受歡迎。然而，缺乏長期的安全數(shù)據(jù)，并且有新出現(xiàn)的報道稱置入管腔金屬支架后延遲出血的發(fā)生率增加?！疽裙茈x斷綜合征】胰管離斷綜合征是壞死性胰腺炎發(fā)作后，胰管完整性喪失的一種并發(fā)癥。高達50%的胰液聚集患者可能有潛在的管道斷開，可導致腹痛、復發(fā)性急性胰腺炎或復發(fā)性胰液聚集。胰管離斷綜合征最好使用胰泌素刺激磁共振膽管造影術來進行識別。在這類患者中，研究建議將經(jīng)壁的雙豬尾管支架無限期地留置，以保持胰腸造口的通暢。在一項對361名胰液聚集的患者進行的大型觀察研究中，該方法被發(fā)現(xiàn)是安全的，與沒有放置無限期支架的患者相比，復發(fā)風險降低（復發(fā)率17.4%對1.7%，P<0.001）。因此，與胰腺手術引流相比，該方法可能成為一線技術，而胰腺手術引流對糖尿病的發(fā)病率和新發(fā)糖尿病有很大的風險?！炯毙砸认傺籽懿l(fā)癥】急性胰腺炎的內(nèi)臟血管并發(fā)癥包括靜脈血栓形成和動脈或靜脈假性動脈瘤。重癥胰腺炎和胰腺壞死是形成SVCs的危險因素。內(nèi)臟靜脈血栓在急性胰腺炎患者中的發(fā)病率大約為15%。三分之一的病人內(nèi)臟靜脈會再通。根據(jù)現(xiàn)有資料，考慮到它們的良性自然進程，大多數(shù)急性胰腺炎的SVCs不需要抗凝治療。在罕見的情況下，脾靜脈血栓形成可能導致局部門脈高壓伴孤立胃靜脈曲張，或腸系膜上靜脈血栓形成伴腹水。假性動脈瘤被認為是胰腺炎的一種罕見