多肽藥物及產(chǎn)業(yè)鏈專題研究推陳出新-未來可期

多肽藥物及產(chǎn)業(yè)鏈專題研究推陳出新_未來可期（報(bào)告出品方/作者：天風(fēng)證券，楊松）多肽藥物介紹：多肽藥物推陳出新，市場規(guī)模穩(wěn)定快速增長多肽藥物：多重優(yōu)勢助力多肽藥物蓬勃發(fā)展多肽藥物就是指通過化學(xué)合成、基因重組或從動植物中提取的具有特定化療促進(jìn)作用的多肽，通常由10-50個(gè)氨基酸組成。多肽根據(jù)排出部位可以分為：內(nèi)源性生物活性肽與外源性生物活性肽，即為為人體內(nèi)存的天然生物活性肽與人體外的肽類物質(zhì)。相較于小分子化藥和蛋白類藥物均具有優(yōu)勢：相較于小分子化藥，多肽具有更高的活性和較弱的選擇性，在化療繁瑣疾病方面優(yōu)勢明顯，且由于多肽本身就是氨基酸組成的化合物，其新陳代謝產(chǎn)物為氨基酸，對人體通常沒有副作用或副作用并不大；相對于蛋白質(zhì)藥物，多肽藥物具有穩(wěn)定性較好、純度高、生產(chǎn)成本低、免疫原性較低或未有免疫原性等優(yōu)勢。在藥物研發(fā)階段，還能通過化學(xué)修飾改進(jìn)藥物候選物的親和力、溶解性、藥代動力學(xué)性質(zhì)（穩(wěn)定性）、毒性等，大力支持多肽類藥物祗選物的快速征選。積極探索時(shí)期（1960年之前）：1921年第一次成功提取至胰島素；1922年一位糖尿病患者拒絕接受了胰島素口服并且獲得癥狀提高，關(guān)上了多肽藥物的首個(gè)關(guān)鍵里程碑。隨著對多肽類藥物的深入研究，多肽類藥物已經(jīng)已經(jīng)開始逐步應(yīng)用于人體?？焖侔l(fā)展期（1960-2000年）：羅伯特發(fā)明者的多肽固相制取技術(shù)(SPPS)由于其制取便捷快速，變成多肽制取的寵兒方法，平添了一次革命性的突破。1965年中國科學(xué)院上海生物化學(xué)研究所制取出了牛胰島素結(jié)晶，這就是人類第一次用化學(xué)制取的手段贏得蛋白質(zhì)/高分子量多肽。20世紀(jì)80年代，重組技術(shù)的出現(xiàn)、噬菌體展現(xiàn)出技術(shù)的創(chuàng)建并使更大分子的多肽類藥物生產(chǎn)、從大量文庫中征選具有特定特性的多肽類藥物變成可能將將。發(fā)動期（2000年之后）：自2000年以來，天然多肽不斷贏得多樣，特別就是源于毒液的多肽組學(xué)和代萊化學(xué)修飾方法的發(fā)推喊叫，促進(jìn)了新型多肽藥物的推斷出。多功能肽、約束肽、偶聯(lián)肽、口服肽、嶄新機(jī)制化、寄送系統(tǒng)等新興技術(shù)的出現(xiàn)非常大地發(fā)發(fā)推喊叫了多肽藥物領(lǐng)域的經(jīng)濟(jì)繁榮發(fā)展，并催生了更加前沿的“多肽嶄新經(jīng)濟(jì)產(chǎn)業(yè)”。多肽藥物：多肽藥物功能多樣，市場規(guī)模穩(wěn)定快速增長多肽藥物功能多樣：目前臨床上主要的藥用多肽存四種：（1）激素類多肽及其衍生藥物：由于多肽半衰期短且制取成本較低，早期的多肽藥物研發(fā)主要以促進(jìn)作用濃度低的人源激素肽居多，涵蓋胰島素、催產(chǎn)素、抗利尿激素、生長抑素、等短肽藥物，目前仍在沿用；（2）來源于動植物、微生物等的天然多肽產(chǎn)物：典型的天然活性肽主要囊括微生物的次級新陳代謝產(chǎn)物，及分拆自兩棲動物、昆蟲毒液的活性多肽，如ICK肽；（3）多肽疫苗：由多肽制成的一種亞單位疫苗，二者較于傳統(tǒng)的滅活及減毒疫苗，多肽疫苗不僅可以作為病毒感染或非感染性疾病的預(yù)防疫苗，還可以用做化療阿爾茲海默癥、惡人性腫瘤等疾病；（4）以PDC居多的多肽藥物寄送系統(tǒng)。多肽藥物市場規(guī)模穩(wěn)定快速增長：據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，全球多肽藥物市場市場規(guī)模從2016年的568億美元上升至2020年的628億美元，年無機(jī)增長速度2.6%。預(yù)計(jì)2020年至2030年全球多肽藥物市場規(guī)模的年無機(jī)增長率為8.5%，至2030年將少于至1418億美元。中國多肽類藥物行業(yè)市場規(guī)模呈現(xiàn)快速增長趨勢，從2016年的63億美元上升至2020年的85億美元，年無機(jī)增長速度達(dá)致了8%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于了全球增長速度，未來市場規(guī)模將進(jìn)一步不斷擴(kuò)大，預(yù)計(jì)于2025年超過至182億美元，2021年至2025年年無機(jī)增長速度為17.04%。全球GLP1管線：瘦身市場需求疲軟，明星靶點(diǎn)未來可以期減肥藥市場：作為慢性病主要危險(xiǎn)因素，Immunol/營養(yǎng)不良問題日益緊迫WHO定義成人ImmunolBMI為25.0~29.9kg/m，營養(yǎng)不良BMI≥30.0kg/。全球Immunol/營養(yǎng)不良問題日益緊迫。2020年全球未有多于26億人受到Immunol/營養(yǎng)不良影響，據(jù)《WorldObesityAtlas2023Report》預(yù)測，至2035年可能將將存多于40億人受到影響。營養(yǎng)不良患者的患病率將從14%上升至24%，至2035年將影響將近20億成人、兒童和青少年。在2020年至2035年期間預(yù)計(jì)兒童和青少年肥胖率的上升速度最快，全球男孩的肥胖率將從10%上升至20%，女孩的肥胖率將從8%上升至18%。中國成人Immunol/肥胖率已過半。世界營養(yǎng)不良地圖預(yù)測中國在2035年存18%的成年人BMI≥30kg/，達(dá)致營養(yǎng)不良。2020-2035年成人營養(yǎng)不良的年增長率高達(dá)5.4%，兒童營養(yǎng)不良年增長率高達(dá)6.6%，2035年Immunol對國家GDP的影響為3.1%。近年回去，中國慢性非傳染性疾病致死率高達(dá)90%，而Immunol/營養(yǎng)不良就是慢性病的主要危險(xiǎn)因素，亟須引起高度高度關(guān)注。國內(nèi)GLP1管線：國內(nèi)瘦身技術(shù)創(chuàng)新藥快速大力大力推進(jìn)，司美格魯肽生物相近藥研發(fā)競速據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，國內(nèi)已有20家公司啟動了GLP1生物類似藥的在研項(xiàng)目。根據(jù)藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)，司美格魯肽‘酰化的GLP-1化合物’專利在國內(nèi)將于2026年到期，司美格魯肽生物類似藥的開發(fā)競爭也愈發(fā)激烈,臨床進(jìn)展上聯(lián)邦制藥、華東醫(yī)藥、麗珠集團(tuán)、九源基因以及齊魯制藥等公司進(jìn)展最快,已將產(chǎn)品推至III期臨床。全球GLP1管線：司美格魯肽在已上市減肥藥中瘦身療效脫穎而出獲得FDA核準(zhǔn)可以長期使用的六種瘦身藥物分別就是：安非他酮-納曲酮、利拉魯肽、奧利司他、芬特明-托吡酯、司美格魯肽、塞美拉肽。其中GLP-1受體激動劑司美格魯肽（新機(jī)制）和利拉魯肽（短效）由于副作用小，被廣大群眾拒絕接受，逐漸變成一線用藥方案，其他瘦身藥物比如奧利司他、安非他酮-納曲酮、芬特明-托吡酯皆因副作用影響，化療人群受限制。全球GLP1管線：減肥藥市場兩大巨頭，禮來、諾和諾德各自布局競爭激烈諾和諾德的司美格魯肽同時(shí)同時(shí)實(shí)現(xiàn)“頭對頭”打敗既往GLP-1R類藥物，突破多肽藥物口服藥成藥難題，成功面世司美格魯肽片劑，并面世多種劑量型，根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)積極探索女團(tuán)療法，拓展嶄新適應(yīng)癥，將司美格魯肽打造出變成了2022年銷售額Top1的多肽藥物。禮來的替爾泊肽立足證明雙靶的優(yōu)效性，力求在療效和安全性上迎頭趕上司美格魯肽，同時(shí)積極探索GLP1R/GCGR/GIPR激動劑Retatrutide用做引致心血管疾病的營養(yǎng)不良患者的潛力。制取路線水解：司美格魯肽和替爾泊肽忽得GLP1激動劑頭籌，席卷多肽制備技術(shù)熱潮諾和諾德：司美格魯肽Q2快速回調(diào)，10億美金全面全面收購加碼布局口服減肥藥司美格魯肽用做營養(yǎng)不良/Immunol適應(yīng)癥在美國、歐洲先后核準(zhǔn)，國內(nèi)處于提出申請上市階段。諾和諾德研發(fā)的注射用司美格魯肽應(yīng)用于成人營養(yǎng)不良/Immunol的體重管理適應(yīng)癥在美國、歐洲已經(jīng)核準(zhǔn)。2021年6月，F(xiàn)DA核準(zhǔn)了注射用司美格魯肽在營養(yǎng)不良/Immunol成人的體重管理中的新適應(yīng)癥，并將其商品名定為WEGOVY。2022年12月，F(xiàn)DA核準(zhǔn)WEGOVY適應(yīng)癥擴(kuò)展到12歲以上青少年的瘦身。2021年12月，歐洲藥物管理局（EMA）核準(zhǔn)了WEGOVY用做成人營養(yǎng)不良/Immunol體重管理的適應(yīng)癥。目前，司美格魯肽注射液的上市提出申請已正式宣布正式宣布獲得國內(nèi)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的立案。司美格魯肽三款產(chǎn)品2023H1銷售額合計(jì)為92.2億美元，Q2銷售額為49.9億美元，同比快速增長53.31%，預(yù)計(jì)全年訂貨售額料強(qiáng)于200億美金。平衡融合活性就是司美格魯肽的研發(fā)重點(diǎn)：司美格魯肽就是一種GLP-1類似物，其研發(fā)策略旨在通過與白蛋白的等距融合，延長藥物半衰期。白蛋白、GLP-1R與GLP-1類似物競爭性地融合，因此在藥物設(shè)計(jì)中，仍須平衡白蛋白和GLP-1R結(jié)再分后活性，以同時(shí)同時(shí)實(shí)現(xiàn)腎臟除去和藥效的平衡。非天然氨基酸擴(kuò)建成就GLP-1新機(jī)制：諾和諾德研發(fā)團(tuán)隊(duì)基于天然GLP-1的結(jié)構(gòu)分析，對3個(gè)氨基酸位點(diǎn)進(jìn)行擴(kuò)建，最終設(shè)計(jì)了由31個(gè)氨基酸組成的重組多肽結(jié)構(gòu)。其第8十一位替代為-氨基異丁酸以抵抗DPP-4的水解，第26十一位相連接了脂肪酸兩端鏈促進(jìn)分子與白蛋白緊密結(jié)合，第34十一位替代為精氨酸防止脂肪酸錯(cuò)誤邊線融合，從而延長半衰期、提高穩(wěn)定性和GLP-1R親和力的特性。制取路線水解：司美格魯肽推行烘烤+固相制取，替爾泊肽推行固相+液相制取諾和諾德提供更多更多了一種用做制備在N端的部分囊括一個(gè)或多個(gè)非蛋白氨基酸的GLP-1類似物或衍生物（司美格魯肽）的方法，該方法通過發(fā)酵法制備GLP-1前體分子，然后通過固相法制挑最終產(chǎn)物司美格魯肽。將構(gòu)筑質(zhì)粒在大腸桿菌中細(xì)胞分裂,分拆；通過合適的限制性核酸酶檢查質(zhì)粒DNA中的插入序列，序列分析檢驗(yàn)質(zhì)粒DNA是否含有GLP-1類似物前體分子的恰當(dāng)序列。將質(zhì)粒轉(zhuǎn)型至釀酒酵母菌株中；酵母菌株在生長培養(yǎng)基中培育，從康養(yǎng)基中回收前體分子；將通過重組技術(shù)制備的前體分子溶水，重新加入DIPEA蒸煮10分鐘，然后在15分鐘內(nèi)分幾小部分重新加入17-((S)-1-羧基為-3-{2-[2-({2-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基氧羰基-甲氧基)-乙氧基]-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基)-乙氧基]-乙基氨基甲基]-丙基-氨基甲?；?-十七烷酸中。蒸煮混合物60分鐘后,重新加入Na2HPO4x7H2O，用HCl調(diào)節(jié)pH至8.3；將制備的Fmoc-His-Aib-Glu-Gly-OSu重新加入所不含肽的反應(yīng)混合物，蒸煮混合物14小時(shí),然后重新加入哌啶，再蒸煮乘合物30分鐘后，用水-MeCN稀釋，通過HPLC純化。多肽制取技術(shù)：非天然氨基酸延長藥物半衰期，固雷同成法如東主流目前多肽制取方法可以分為生物合成法及化學(xué)合成法。隨著基因重組技術(shù)的發(fā)展，多肽生物合成法除傳統(tǒng)的天然提取法，酶數(shù)學(xué)分析、基因重組法也在多肽制取中快速研發(fā)；多肽化學(xué)合成法通過氨基酸之間的酯化反應(yīng)回去同時(shí)同時(shí)實(shí)現(xiàn)氨基酸相連接延長，以獲得特定序列的多肽。據(jù)肽研社統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，截止2021年11月，68.8%的多肽分子通過化學(xué)合成方法制備，22.8%通過生物合成法獲得。生物合成：涵蓋天然提取法、酶數(shù)學(xué)分析、酶催化劑法、發(fā)酵法，以及基因重組法。天然提取法：天然提取法從生物非政府中提取多肽物質(zhì)。先將組織細(xì)胞脫落，再通過超音波提取、化學(xué)試劑提取等物理化學(xué)方法進(jìn)行提取。這一技術(shù)受限于天然原料，產(chǎn)量非常非常有限，且僅有天然多肽體系，存純化難度較低、在臨床運(yùn)用中可能將將導(dǎo)致病人產(chǎn)生過敏反應(yīng)等問題。此外部分物理化學(xué)法可能會導(dǎo)致多肽水解。酶數(shù)學(xué)分析：利用生物酶水解大分子動物或植物蛋白，獲得小分子肽。相對于物理或化學(xué)提取方法，酶數(shù)學(xué)分析具有反應(yīng)條件激進(jìn)、選擇性高等優(yōu)勢。但該方法很難同時(shí)同時(shí)實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，原因就是產(chǎn)量低、污染強(qiáng)化、產(chǎn)品質(zhì)量不均衡等。發(fā)酵法：發(fā)酵法就是利用微生物新陳代謝獲得多肽，優(yōu)勢就是成本低，但分拆難度很大。發(fā)酵法能輕而易舉生產(chǎn)的特定多肽藥物產(chǎn)品較太太少。但發(fā)酵法原料養(yǎng)胃，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)業(yè)化優(yōu)勢明顯，就是基因重組法的基礎(chǔ)，應(yīng)用領(lǐng)域前景寬闊，同時(shí)也可以與化學(xué)合成法相融合，制備多肽藥物，諾和諾德司美格魯肽即為通過發(fā)酵法+固雷同成法制備?；蛑亟M法：基于制取生物學(xué)技術(shù)生產(chǎn)多肽藥物，適合長肽、繁瑣肽的制備。基因重組法的優(yōu)勢就是抒寫定向、安全環(huán)保等，不足之處就是研發(fā)難度大、周期長、產(chǎn)率低等。固相制取技術(shù)：制備工藝路線長且繁瑣，優(yōu)質(zhì)供應(yīng)商料脫穎而出固相制取技術(shù)：Fmoc反應(yīng)條件激進(jìn)收率高，制取優(yōu)勢明顯固雷同成法：根據(jù)-氨基保護(hù)基為相同，固雷同成法可以分為叔丁氧羰基（Boc）法和9-芴甲基氧羰基（Fmoc）法。二者比于Boc法，F(xiàn)moc法避免使用危害性非常大的強(qiáng)酸HF進(jìn)行烏肽，副產(chǎn)物太太少，收率高。Boc法：-氨基用Boc保護(hù)基為進(jìn)行保護(hù)，側(cè)鏈則采用芐醇類作為保護(hù)基為。制取時(shí)使用三氟乙酸（TFA）硅醚預(yù)先開回在樹脂上的氨基酸-氨基的Boc保護(hù)基為。Boc法的不足之處就是反反復(fù)復(fù)使用強(qiáng)酸硅醚保護(hù)回去進(jìn)行下一步偶聯(lián)，肽鏈疼酸類影響而從樹脂上切除術(shù)，而且在酸性條件下氨基酸兩端鏈易發(fā)生副反應(yīng)。Fmoc法：-氨基用Fmoc保護(hù)基為進(jìn)行保護(hù)，側(cè)鏈則采用Boc作為保護(hù)基為。（1）將多肽碳端的氨基酸以共價(jià)鍵形式相連接至不溶性的高分子固相載體上。（2）以套管的氨基酸的氨基作為起點(diǎn)，然后通過脫保護(hù)，酯化，沖洗、脫保護(hù)、中和沖洗、下一輪酯化等循環(huán)操作方式方式，達(dá)致所必須制取的肽鏈長度。（3）采用TFA或者二氯甲烷（DCM）的TFA溶液將肽鏈從樹脂上水解下來，經(jīng)過純化等處理，贏得目標(biāo)多肽。Fmoc法就是目前多肽制取的寵兒方法。Fmoc法反應(yīng)條件激進(jìn)，副產(chǎn)物太太少，收率高、反應(yīng)操作方式方式直觀，還可以通過監(jiān)測Fmoc基團(tuán)的紫外特征峰監(jiān)控反應(yīng)的進(jìn)展，便捷生產(chǎn)過程控制，難于自動化制取。但是Fmoc法仍然存一定的無法肢，通常制取中仍須使用過量的氨基酸、變大合劑和大量溶劑，無法同時(shí)同時(shí)實(shí)現(xiàn)制取綠色化。原料藥：國內(nèi)司美原料藥供應(yīng)成熟度高，多家公司申報(bào)美國DMF文件司美格魯肽國內(nèi)原料藥供應(yīng)商共有4家，分別是浙江湃肽生物股份有限公司、湖北健翔生物制藥有限公司、江蘇諾泰澳賽諾生物制藥股份有限公司、蘇州天馬醫(yī)藥集團(tuán)天吉生物制藥有限公司；目前司美格魯肽美國原料藥DMF供應(yīng)商共有11家，以上四家公司均已實(shí)現(xiàn)原料藥中美雙報(bào)。多肽制取試劑：多肽制取試劑種類眾多，對提高產(chǎn)率至關(guān)重要多肽制取試劑在多肽制取中至關(guān)重要：多肽藥物的氨基酸之間通過酰胺鍵相連，酰胺鍵(-CO-NH-)就是一氨基酸的羧基與另一氨基酸的氨基(-NH2)經(jīng)過水解酯化反應(yīng)形成的化學(xué)鍵。多肽制取試劑就是多肽藥物、小分子化學(xué)藥物制取中，在構(gòu)筑酰胺鍵時(shí)充分發(fā)揮關(guān)鍵促進(jìn)作用的專用化學(xué)試劑，其對于提高酰胺鍵制取效率、產(chǎn)品純度和產(chǎn)物收率均存關(guān)鍵謝澤生用。多肽制取試劑根據(jù)性能可以分為酯化試劑、保護(hù)試劑和手性消旋遏止試劑。酯化試劑就是促進(jìn)酸與胺進(jìn)行酯化反應(yīng)形成酰胺鍵的試劑，其可以有效率