腫瘤免疫治療的熱點分析與冷靜思考

腫瘤免疫治療的熱點分析與冷靜思考

2021/3/29星期一1腫瘤免疫熱潮2021/3/29星期一2目錄第一部分免疫治療概述第二部分腫瘤免疫治療新進展第三部分腫瘤免疫治療的冷靜思考

2021/3/29星期一3人痘接種胞衣痂皮吹痘古代免疫學臨床實踐“上醫(yī)治未病”的理念2021/3/29星期一4中國古代免疫實踐的傳播2021/3/29星期一51900’s19852010’sStevenRosenbergLiepingChenJamesAllisonCarlJune-Infectionassociateswithbettercancertreatment-“TheToxinsofWilliamB.Coley”tumorvaccine.-IL-2therapy-Adoptivecelltransfer-EnhanceTcellfunction(TumorinfiltratingT,DCvaccine,etc.)-TargetTcellforcancerimmunotherpy-Anti-PD-/PD-L1antibody-Anti-CTLA-4-EngineeredCARTcells免疫治療的發(fā)展WilliamBradleyColey2021/3/29星期一6傳統(tǒng)療法手術切除化療放射治療小分子靶向藥腫瘤靶向單抗靶向療法免疫治療調(diào)動機體的免疫系統(tǒng)，增強抗腫瘤免疫反應，殺傷腫瘤細胞發(fā)展趨勢免疫治療的發(fā)展2021/3/29星期一7腫瘤免疫藥物治療的歷史

三代腫瘤免疫治療藥物Ipilimumab(百時美施貴寶)Pembrolizumab(默克)T-vec(安進)Atezolizumab(基因泰克/羅氏)多種治療在開發(fā)中CAR-T(諾華)Blinatumomab

(安進)Sipuleucel-T(Dendreon，現(xiàn)為威朗制藥)Nivolumab(百時美施貴寶)Durvalumab(阿斯利康）一代二代三代2021/3/29星期一8Anti-PD-L1NSCLCMedianOS(95%CI),moOverall(N=129)9.9(7.8,12.4)8060402000123456781294927201716310YearsNo.atRiskOS(%)1yOS,42%2yOS,24%3yOS,18%5yOS,16%100免疫治療帶來治愈的希望Five-yearoverallsurvivalfromtheCA209-003studyofnivolumabininNSCLCBrahmer,AACR20172021/3/29星期一9目錄第一部分免疫治療概述第二部分腫瘤免疫治療新進展第三部分腫瘤免疫治療的冷靜思考

2021/3/29星期一10免疫細胞發(fā)揮重要作用的臨床證據(jù)某些類型腫瘤中，免疫細胞(如T細胞)存在，則臨床預后較好.1–3晚期少轉(zhuǎn)移征象少生存期延長復發(fā)風險下降當免疫系統(tǒng)受抑,某些類型腫瘤的發(fā)生風險增加.HIV患者4免疫抑制劑治療的器官移植患者51.HWANGWTETAL.

GYNECOLONCOL.2012;124:192-198.2.PAGèSFETAL.NENGLJMED.2005;353:2654-2666.3.LOISETAL.JCLINONCOL.2013;31:860-867.4.ENGELSEAETAL.INTJCANCER.2008;123:187-194.5.GRULICHAEETAL.LANCET.2007;370:59-67.腫瘤T細胞2021/3/29星期一11T細胞在免疫系統(tǒng)檢測并

破壞腫瘤細胞的功能中發(fā)揮重要作用1腫瘤活化T細胞未活化T細胞淋巴結樹突狀細胞T細胞通過釋放溶解酶或誘導凋亡而殺死腫瘤細胞.活化T細胞回遷至腫瘤.樹突狀細胞激活淋巴結中幼稚T細胞腫瘤細胞釋放抗原并被樹突狀細胞捕獲MayKFJretal.In:PrendergastGC,JaffeeEM,eds.CancerImmunotherapy,2nded.Elsevier;2013:101-113.2021/3/29星期一12免疫檢查點調(diào)控T細胞活性以限制自身免疫PARDOLLDM.NATREVCANCER.2012;12:252-264.免疫檢查點,如CTLA-4,PD-1,LAG3,和TIM3在免疫應答的不同階段發(fā)揮作用以調(diào)控T細胞應答的持續(xù)時間和水平.檢查點檢查點腫瘤活化T細胞未活化T細胞淋巴結樹突狀細胞未活化T細胞2021/3/29星期一13MHCPD-L1PD-1PD-1PD-1PD-1T細胞通過MHC/抗原相互作用識別腫瘤從而介導IFNγ

的釋放和上調(diào)腫瘤的PD-L1/2通過MHC/抗原和CD28/B7與抗原提呈細胞的相互作用而激活T細胞T細胞

受體T細胞

受體PD-L1PD-L2PD-L2MHCCD28B7T細胞NFκBOtherPI3K腫瘤細胞IFNγIFNγRShp-2Shp-2PD-1通路的免疫抑制作用SZNOLMETAL.JCLINONCOL.2013;31(SUPPL):ABSTRACTCRA9006.2021/3/29星期一14逃逸EliminationEquilibrationEscape平衡免疫抑制增強清除免疫編輯（immunoediting）的三個階段MarkYarchoanetal.NaturereviewsCancer.20172021/3/29星期一15免疫平衡影響腫瘤結局負向調(diào)節(jié)正向調(diào)節(jié)免疫編輯（再平衡）樹突狀細胞抗原提呈細胞毒性T細胞殺傷T輔助細胞的活性NK細胞的活性其他效應細胞清除Elimilation平衡Equilibration逃逸EscapeDunnGP,etal.NatImmunol.2002Nov;3(11):991-8.BlankensteinTetal(2012)NatureReviewsCancer12:307–313SchreiberT.H.etal(2010)Semin.Immunol.105-112調(diào)節(jié)性T細胞腫瘤相關巨噬細胞抑制性樹突狀細胞髓系抑制性細胞其他162021/3/29星期一16腫瘤免疫治療／CancerimmunotherapyTG4040GSK1572932ADribblesCIMAvax-EGFsipuleucel-TNonspecificSpecificSpecificSpecificNonspecific腫瘤免疫治療分類2021/3/29星期一17細胞過繼免疫治療（AdoptiveTcelltransfer,ACT）ChristopherA.Klebanoffetal.NatureReviewsClinicalOncology.2014淋巴因子激活的殺傷細胞（lymphokine-activatedkillercell,LAK）細胞因子誘導的殺傷細胞（cytokine-inducedkillercell,CIK）腫瘤浸潤的淋巴細胞（tumor-infiltratinglymphocyte,TIL）嵌合抗原受體T細胞（chimericantigenreceptorTcell,CARTcell）

2021/3/29星期一18癌癥疫苗和治療性抗體GeorgeJ.Weiner.Naturereviewscancer.2015治療性疫苗不同于癌癥免疫預防（cancerimmunoprevention）所用的疫苗治療性抗體可以是裸抗體或者抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drugconjugates,ADCs

）癌癥疫苗作用機制癌癥治療性抗體作用機制抗體依賴的細胞毒作用（ADCC）補體依賴的細胞毒作用（CDC）2021/3/29星期一19免疫檢查點抑制劑（Immunecheckpointinhibitors）CTLA-4抑制劑（CTLA4inhibitor）ipilumimabtremelimumabPD-1抑制劑（PD-1inhibitor）nivolumabpembrolizumabPD-L1抑制劑（PD-L1inhibitor）atezolizumabdurvalumabavelumabLeeS.Schwartzberg.Post-ASCOImmunotherapyHighlights2021/3/29星期一20免疫聯(lián)合治療（Immunecombinationtherapy）I-O聯(lián)合抗VEGF抗體，抗血管生成小分子抑制劑、EGFRTKI免疫聯(lián)合立體定向放療（immunotherapyandstereotacticablativeradiotherapy,ISABR）Ipilimumab+nivolumabTremelimumab+durvalumabEnhanceT-cellstimulation(vaccines)Newagents(eg,anti–NK-R,

checkpointinhibitors)抑制VEGF/VEGFR通路可抑制調(diào)節(jié)T細胞，免疫抑制細胞，基質(zhì)細胞等功能。釋放抗原放療破壞腫瘤基質(zhì)，能夠增強免疫識別。產(chǎn)生遠隔效應

（abscopaleffect）化療誘導腫瘤細胞發(fā)生免疫原性死亡，釋放腫瘤抗原化療干擾腫瘤細胞的免疫逃逸機制聯(lián)合順鉑、奧沙利鉑等多種化療藥物2021/3/29星期一21免疫治療的反應模式Weeks-12-8-40481216202430323640100%80%60%40%20%0%120%140%160%180%200%220%超進展Hyperprogression原發(fā)性抵抗（耐藥）Primaryresistance適應性抵抗（耐藥）Adaptiveresistance假性進展Pseudoprogression獲得性抵抗（耐藥））AcquiredresistanceLong-termresponseAdaptedfromWolchokJD,etal.ClinCancerRes.2009Tumorburden2021/3/29星期一22免疫治療的評價和毒副反應iRECIST基于免疫治療的實體瘤的療效評價標準RECISTforimmune-basedtherapeutics,iRECIST2013iRC2017iRECIST2009RECIST靶病灶直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)一個或多個新病灶≥4周間隔的連續(xù)兩次觀察下腫瘤負荷較最低值增加≥25%（在任意時間點）SLD較基線或最低值增加≥20%；最佳緩解可能在多次評價PD之后出現(xiàn)；只計算基線可測量病灶。第1次記錄PD后≥4周進行確認。RECISTCRPRSDPDiRECISTiCRiPRiSDiCPDiUPDMazieresJ,etal.ASCO2016Abstract9032.免疫治療相關的毒副反應（immune-relatedadverseeffects,irAE）2021/3/29星期一23免疫治療的評價治療前后脈管及基因檢測

DCE-MRI（密度增強磁共振成像）監(jiān)測腫瘤和分數(shù)血容量(FBV)計算出容量轉(zhuǎn)運常數(shù)(KTRANS)、增強分數(shù)(EF)、KEF[KTRANS*EF/100]的中位值收集CTDNA，并通過DDPCR對基因突變進行檢測2021/3/29星期一24腫瘤突變負荷（tumormutationburden,TMB；tumormutationload,TML）新抗原（neoantigen）微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatelliteinstability,MSI）錯配修復（mismatchrepair）免疫治療效果預測一、遺傳學標記下一代基因測序（NGS）全基因組測序（WGS）全外顯子測序（WES）驅(qū)動基因（Drivergene）錯配修復基因（mismatchrepairgene），包括MLH1、MSH2、PMS1、PMS2突變組學（mutanome）突變負荷（TMB）新抗原（neoantigen）dMMRpMMRMSI-HMSI-LTMB-HTMB-L檢測評價分析2021/3/29星期一25二、腸道微生物群含有特定微生物群（micrpbiota，microbiome），如有脆弱類桿菌、雙歧桿菌、厚壁桿菌的患者接受免疫治療效果較好抗生素（antibiotics）可破壞免疫單抗的抗腫瘤效應微生物群調(diào)節(jié)治療，包括益生菌（probiotics）、益生元（prebiotics）、合生元（synbiotics）糞便移植（fecaltransplant）或具有協(xié)同抗腫瘤作用VétizouM,etal.Science.2015;SivanA,etal.Science.2015;ChaputN,etal.AnnOncol.20172021/3/29星期一26三、免疫表型（immunephenotypes）免疫表型評分（immunophenoscore）：基于腫瘤免疫重要的成份表達情況進行打分，包括MHC分子、免疫調(diào)節(jié)因子、效應細胞和抑制性細胞免疫表型圖immunophenogramPD-1抗體有反應CharoentongP,etal.CellRep.2017Jan3;18:248-262.PD-1抗體無反應coldtumorhottumor2021/3/29星期一27目錄第一部分免疫治療概述第二部分腫瘤免疫治療新進展第三部分腫瘤免疫治療的冷靜思考

2021/3/29星期一28熱點中的冷靜思考2413

聯(lián)合治療，如何聯(lián)合?

腫瘤微環(huán)境的影響力有多大?毒副反應的本質(zhì)?免疫治療的可及性？2021/3/29星期一29聯(lián)合治療，如何聯(lián)合?2021/3/29星期一30GainorJF,etal.JClinOncol2016.研究人群設計主要終點ClinicalTIDCheckMate026PD-L1陽性NSCLCNivolumabvs.鉑類兩藥化療PFSNCT02041533CheckMate227PD-L1陽性及PD-L1陰性NSCLC隊列PD-L1陽性隊列：Nivolumabvs.nivolumab+ipilimumabvs.鉑類兩藥化療PD-L1陰性隊列：Nivolumab+ipilimumabvs.nivolumab+鉑類兩藥化療vs.鉑類兩藥化療OS，PFSNCT02477826KEYNOTE024PD-L1陽性NSCLCPembrolizumabvs.鉑類兩藥化療PFSNCT02142738KEYNOTE042PD-L1陽性NSCLCPembrolizumabvs.鉑類兩藥化療OSNCT02220894KEYNOTE189NSCLC非鱗癌鉑類-培美曲賽±PembrolizumabPFSNCT02578680IMpower110PD-L1陽性NSCLC非鱗癌Atezolizumabvs.鉑類+培美曲賽PFSNCT02409342IMpower111PD-L1陽性NSCLC鱗癌Atezolizumabvs.鉑類+吉西他濱PFSNCT02409355IMpower130NSCLC非鱗癌Atezolizumab+卡鉑+白蛋白紫杉醇vs.卡鉑+白蛋白紫杉醇PFSNCT02367781IMpower131NSCLC鱗癌Atezolizumab+卡鉑+白蛋白紫杉醇vs.Atezolizumab+卡鉑+紫杉醇vs.卡鉑+白蛋白紫杉醇PFSNCT02367794IMpower150NSCLC非鱗癌Atezolizumab+卡鉑+紫杉醇±貝伐珠單抗vs.卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗PFSNCT02366143MYSTICNSCLCDurvalumabvs.durvalumab+tremelimumabvs.鉑類兩藥化療PFSNCT02453282NEPTUNENSCLCDurvalumab+tremelimumabvs.鉑類兩藥化療OSNCT02542293進行中的抗PD-1/PD-L1一線治療臨床研究“metoo”toomuch2021/3/29星期一31NIVOLU+IPILIMU

PD-1抑制單抗CTLA-4抑制單抗

BMS

入組的77例患者均為未經(jīng)過化療的進展期非小細胞肺癌患者，因此相當于評估了OPDIVO聯(lián)合YERVOY在晚期非小細胞肺癌的一線治療中的療效。CheckMate–012研究結果重磅炸彈！2021/3/29星期一32聯(lián)合增效1.SAMIRN.KHLEIF

CLINICALCANCERRESEARCH

20172.BERNARDA.FOXCANCERIMMUNOLOGY

RESEARCH2017

OX40抗體和PD-1抑制劑聯(lián)用降低了OX40抗體的作用，并導致了小鼠的腫瘤治療效果不佳?！?021/3/29星期一33OX40+PD-1(delay)：在兩種腫瘤模型中，先用OX40抗體，然后使用PD-1抑制劑的順序治療顯著改善了聯(lián)合用藥的療效，導致腫瘤進展延遲。2021/3/29星期一34該項研究結果突出了聯(lián)合免疫療法優(yōu)化療效的時機的重要性，并提出了在免疫療法聯(lián)合用藥的臨床試驗中需要進行先后順序的測試。

BernardA.FoxCancerImmunology

Research2017

2021/3/29星期一35至2017年8月底PFSOSMYSTIC

III期臨床試驗

IMvigor211臨床研究中

pem在復發(fā)頭頸部鱗癌的III期臨床研究

durva、durva+tremevs含鉑化療方案NSCLCatezoVS化療局部晚期和轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌2021/3/29星期一36目前腫瘤免疫治療的真實有效率約為20-40％

未知及未解決的問題依然很多！2021/3/29星期一37腫瘤微環(huán)境的影響力有多大?

2021/3/29星期一382021/3/29星期一39根據(jù)相關的T細胞類型可將大腸癌分為三種類型免疫“荒漠”(COLDTUMOR)CD8+T細胞在腫瘤及其周邊缺失增加抗原特異性T細胞數(shù)量或增加抗原遞程免疫排斥CD8+T細胞積聚但并未有效浸潤使T細胞與腫瘤細胞產(chǎn)生關聯(lián)炎癥性（HOTTUMOR）CD8+T細胞浸潤，但為非功能性加速T細胞應答或解除T細胞應答抑制大部分mCRC腫瘤無T細胞

?對PD-L1/PD-1通路抑制劑單獨治療無響應MSI-高

(5%)MSS更可能對單獨PD-L1/PD-1通路抑制劑治療有響應KimandChen.AnnOncol2016

Hegdeetal.ClinCancerRes20162021/3/29星期一40如何治療其他95%的MSS型CRC腫瘤：

聯(lián)合策略我們是否能將非炎癥性腫瘤轉(zhuǎn)化為炎癥性？免疫“荒漠”CD8+T細胞在腫瘤及其周邊缺失增加抗原特異性T細胞數(shù)量或增加抗原遞程免疫排斥CD8+T細胞積聚但并未有效浸潤使T細胞與腫瘤細胞產(chǎn)生關聯(lián)INFLAMEDCD8+T細胞浸潤，但為非功能性加速T細胞應答或解除T細胞應答抑制KimandChen.AnnOncol2016

Hegdeetal.ClinCancerRes2016炎癥性（HOTTUMOR）免疫“荒漠”(COLDTUMOR)2021/3/29星期一41抗生素使用與免疫微環(huán)境

法國GUSTAVEROUSSY癌癥中心學者DEROSA分析了抗生素使用與免疫檢查點抑制劑療效間