心血管高危及極高危患者必須嚴(yán)格控制血脂水平

對(duì)心血管高危及極高?；颊?/p>

必須嚴(yán)格控制血脂水平

強(qiáng)效降脂的新理念與新策略

遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院

陶貴周精選ppt內(nèi)容心血管高?；颊撸航抵委煹闹攸c(diǎn)目標(biāo)人群降脂治療達(dá)標(biāo)的瓶頸和新策略雙重抑制，強(qiáng)化降脂，安全達(dá)標(biāo)辛伐他汀+依折麥布降脂治療的數(shù)據(jù)和安全性精選ppt未來(lái)30年我國(guó)的心血管死亡率變化趨勢(shì)王伊龍等.中國(guó)卒中雜志.2007;2(1):20-371200000-1000000-800000-600000-400000-200000-0-冠心病死亡率2000201020202030年32%68%35%65%31%69%29%71%65-84歲35-64歲↑32%↑26%↑30%精選ppt中國(guó)人群膽固醇水平呈上升趨勢(shì)23.9%1.CirculationpublishedonlineApril9,2012.a中國(guó)2002年居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況調(diào)查，n=49252b2007-2008年中國(guó)國(guó)家糖尿病和代謝紊亂研究，n=46239(年齡≥20歲)ab精選ppt

1984-1999北京人群總膽固醇水平的升高

1984199919841999

男性女性TC(mmol/L)24%24%CirculationJCritchley,JLiuDZhao2004110:1236-1244精選pptCritchleyJ.Circulation,2004;110:1236-12442500200010005000-500-100019841999膽固醇升高 77%1822例新增死亡由以下危險(xiǎn)因素的改變?cè)斐商悄虿?19%肥胖 4%吸煙 1%醫(yī)藥治療避免了642例死亡事件急性心梗治療 41%高血壓治療 24%二級(jí)預(yù)防 11%心力衰竭 10%阿司匹林治療心絞痛 10%CABG&PTCA治療心絞痛2%北京：膽固醇升高導(dǎo)致心血管事件增加精選pptExpOpinEmergDrugs2004;9(2):269,NEnglJMed2005;352:1425.JAMA2005;294:2437;Lancet2006;368:1155LDL-Cachievedmg/dL(mmol/L)WOSCOPS–PlAFCAPS-PlAFCAPS-RxWOSCOPS-RxASCOT-Rx4S-RxHPS-PlLIPID-Rx4S-PlCARE-RxLIPID-PlCARE-PlHPS-Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)Eventrate(%)6

SecondaryPrevention

PrimaryPreventionRx-StatintherapyPl–PlaceboPra–pravastatinAtv–atorvastatinSim-simvastatin200(5.2)PROVE-IT-PraPROVE-IT–AtvTNT–Atv10TNT–Atv80ClearCardiovascularBenefitsofstatinsforLipid-LoweringTherapyIDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-PlJUPITER-PlJUPITER-Rosu精選ppt降LDL-C治療目標(biāo)值

LDL-C降幅與粥樣斑塊體積改變阻止斑塊進(jìn)展,需要LDL-C水平至少下降50%虛線為平均水平95%CIsLDL-C改變(%)20151050-5-10-15粥樣斑塊體積改變,mm3-80-70-60-50-40-30-20-1001020StevenE.Nissenetal.JAMA.2004;291:1071-1080降LDL-C治療目標(biāo)值

LDL-C降幅與粥樣斑塊體積改變阻止斑塊進(jìn)展,需要LDL-C水平至少下降50%虛線為平均水平95%CIsLDL-C改變(%)20151050-5-10-15粥樣斑塊體積改變,mm3-80-70-60-50-40-30-20-1001020StevenE.Nissenetal.JAMA.2004;291:1071-1080阻止斑塊進(jìn)展需要LDL-C水平至少下降50%20,536名高?；颊?TC>3.5mmol/L摘自HeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22;

MRC/BHFHeartProtectionStudyCollaborativeGroupEurHeartJ1999;20:725-741;

HPSGroupcommunication.心臟保護(hù)研究(HPS)高?；颊撸汗谛牟　⑻悄虿?、周?chē)芗膊?、治療中的高血壓冠心?/p>

7,414糖尿病

2,912其它血管疾病

3,1681,9811,0703,991周?chē)芗膊?6,748中風(fēng)=3,280總?cè)藬?shù)=5,963治療中的高血壓患者=8,457精選ppt*Areasofthesymbolsareproportionaltotheamountofstatisticalinformationineach

subdivisionAdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22.HeartProtectionStudy

ImpactofSimvastatinonMortality

Simvastatin Placebo

better better17%riskreduction

p<0.0001p=NS13%riskreduction

p=0.0003

Causeofdeath Vascularevents

Coronary

OthervascularNonvasculareventsALLCAUSES0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4Riskratioand95%CI*精選ppt*根據(jù)(NCEP)ATPIII指南，LDL-C<100mg/dl是理想的治療目標(biāo)水平。另外兩個(gè)血脂水平在隨機(jī)分組前巳根據(jù)NCEM指南所界定。摘自MRC/BHFHeartProtectionStudyFinalResults.PresentedattheEuropeanAtherosclerosisSociety.Salzburg,Austria,July2002(www.ctsu.ox.ac.uk).LDL-C基線水平(mg/dL)*<100(n=3421)

100<130(n=7068)

130(n=10,047)21.0%16.4%24.7%18.9%26.9%21.6%0102030患者百分比%安慰劑(n=10,267)舒降之(n=10,269)辛伐他汀治療對(duì)不同LDL-C基線水平患者的5年主要血管事件危險(xiǎn)性作用精選ppt前瞻性研究結(jié)果顯示：LDL-C降至70mg/dL以下，

極高?；颊邿o(wú)事件生存比例增加8.ExpertOpin.Pharmacother.2011;12(10):1481-1489.無(wú)心血管事件率隨訪時(shí)間（年）極高?；颊週DL-C降至<70mg/dL(18mmol/L)無(wú)心血管事件生存的Kaplan-Meier分析，n=809LDL-C>70mg/dLLDL-C<70mg/dLP<0.0011.00.80.60.40.20.00.01.02.03.04.0精選ppt降低LDL-C帶來(lái)的獲益

與患者基線水平無(wú)關(guān)，而與降幅相關(guān)CTT薈萃分析顯示：基線LDL-C<2mmol/L的患者依然能夠從治療中獲益4.CholesterolTreatmentTrialists’(CTT)Collaboration,Lancet.2010,13;376(9753):1670-81.精選pptLDL-C降幅超過(guò)50%，

心血管事件發(fā)生率更低JUPITER研究結(jié)果顯示：LDL-C降幅超過(guò)50%的患者，獲益更大11.RidkerPM,etal.Lancet2009;373:1175–82.瑞舒伐他汀治療后LDL或超敏C-反應(yīng)蛋白(hsCRP)不同濃度的心血管事件的危險(xiǎn)比數(shù)據(jù)經(jīng)年齡、基線LDL和HDL膽固醇、基線hsCRP、需要、性別、體重指數(shù)、吸煙和父母早發(fā)冠心病校正。事件發(fā)生率為每100人年精選ppt預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管事件降低膽固醇（LDL-C）--別無(wú)選擇！精選ppt2004NCEPATPIIIUpdate:

LDLCholesterolGoals

CHDorCHDriskequivalents<2riskfactors≥2riskfactorsLDLcholesterollevel100-160-130-190-Target100mg/dLTarget130mg/dLTarget160mg/dL70mg/dL=1.8mmol/L;100mg/dL=2.6mmol/L;130mg/dL=3.4mmol/L;160mg/dL=4.1mmol/L70-Target70mg/dLACSCHD+DMOptional70mg/dLCirculation.2004;110:227–239.Optional100mg/dL精選ppt2007中國(guó)血脂異常診療指南

開(kāi)始治療標(biāo)準(zhǔn)值及治療目標(biāo)值mg/dL(mmol/L)危險(xiǎn)等級(jí)TLC開(kāi)始藥物治療開(kāi)始治療目標(biāo)值低危：10年危險(xiǎn)性＜5%TC≥240(6.22)LDL-C≥160(4.14)TC≥270(6.99)LDL-C≥190(4.92)TC＜240(6.22)LDL-C＜160(4.14)中危：10年危險(xiǎn)性5-10％TC≥200(5.18)LDL-C≥130(3.37)TC≥240（6.22）LDL-C≥160(4.14)TC＜200(5.18)LDL-C＜130(3.37)高危：CHD或CHD等危癥，或10年危險(xiǎn)性10-15％TC≥160(4.14)LDL-C≥100(2.6)TC≥160(4.14)LDL-C≥100(2.59)TC＜160(4.14)LDL-C＜100(2.59)極高危：急性冠脈綜合征，或缺血性心血管病合并糖尿病TC≥120(3.11)LDL-C≥80(2.07)TC≥160(4.14)LDL-C≥80(2.07)TC＜120(3.11)LDL-C＜80(2.07)精選ppt2011ESC/EAS血脂異常管理指南

LDL-C目標(biāo)值更趨嚴(yán)格危險(xiǎn)程度患者類(lèi)型目標(biāo)值證據(jù)等級(jí)極高危CVD、T2DM、T1DM合并靶器官損害、中重度CKD、SCORE評(píng)分>10%<1.8mmol/L(70mg/dL)和/或LDL-C下降>50%I/A高危單個(gè)危險(xiǎn)因素顯著升高、5%≤SCORE<10%<2.5mmol/L(100mg/dL)Iia/A中危1%≤SCORE<5%<3.0mmol/L(115mg/dL)Iia/CEuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818精選ppt2011

ESC/EAS血脂異常管理指南確診心血管疾病陳舊性心梗急性冠脈綜合癥(ACS)冠脈血運(yùn)重建(PCI或CABG)缺血性卒中外周動(dòng)脈疾病(PAD)2型糖尿病或靶器官損傷的1型糖尿病患者中重度慢性腎臟疾?。℅FR<60mL/min/1.73m3）10年心血管風(fēng)險(xiǎn)SCORE評(píng)分≥10%LDL-C目標(biāo)值70mg/dL和/或降幅≥50%1.EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818.對(duì)于以下極高危患者精選ppt“強(qiáng)化”降脂的認(rèn)識(shí)，

從“劑量”強(qiáng)化到“目標(biāo)”強(qiáng)化指南中針對(duì)不同的危險(xiǎn)等級(jí)給出了相應(yīng)的目標(biāo)值應(yīng)對(duì)每位患者進(jìn)行危險(xiǎn)等級(jí)評(píng)估，確定目標(biāo)值，進(jìn)行個(gè)體化治療11.EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818.精選ppt內(nèi)容心血管高?；颊撸航抵委煹闹攸c(diǎn)目標(biāo)人群降脂治療達(dá)標(biāo)的瓶頸和新策略雙重抑制，強(qiáng)化降脂，安全達(dá)標(biāo)辛伐他汀+依折麥布降脂治療的數(shù)據(jù)和安全性精選ppt只有少數(shù)大劑量他汀單藥治療

能達(dá)到LDL-C≥50%的降幅2.Weng

TC,

et

al.

J

Clin

Pharm

Ther

2010;35:139-151.阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀匹伐他汀他汀類(lèi)藥物的系統(tǒng)性回顧和薈萃分析**本研究系統(tǒng)的回顧了多種他汀類(lèi)藥物的有效性和安全性，包括75項(xiàng)頭對(duì)頭項(xiàng)研究，其中62項(xiàng)研究比較了兩種不同的他汀類(lèi)，4項(xiàng)研究比較了3種不同的他汀類(lèi)，6項(xiàng)研究比較了4種他汀類(lèi)，另有3項(xiàng)研究同時(shí)比較了5種他汀類(lèi)。注：橫坐標(biāo)的字母分別是各種他汀類(lèi)藥物名稱(chēng)的縮寫(xiě)，數(shù)字代表給藥劑量（mg）精選pptLDL-C降幅超過(guò)50%，心血管事件發(fā)生率更低CTT薈萃分析顯示1：降低LDL-C帶來(lái)的獲益與患者基線水平無(wú)關(guān)，而與降幅相關(guān)基線LDL-C<2mmol/L的患者依然能夠從治療中獲益JUPITER研究結(jié)果顯示2：LDL-C降幅超過(guò)50%的患者，獲益更大CV事件發(fā)生率1.CholesterolTreatmentTrialists’(CTT)Collaboration,Lancet.2010,13;376(9753):1670-81.2.RidkerPM,etal.Lancet2009;373:1175–82.精選ppt他汀“6原則”的存在

決定難以通過(guò)提高劑量降脂達(dá)標(biāo)KnoppRH.NEnglJMed.1999;341(7):498-511.SteinE.AmJCardiol.2002;89(5A):50C-57C.降低6%010305080他汀劑量(mg)LDL-C降低(%)他汀“6原則”20407060進(jìn)一步降低約18%的LDL-C8倍劑量8倍劑量降低6%降低6%精選ppt藥物相關(guān)不良事件OR95%CIZPOR和95%CI任何不良事件1.4371.329-1.5539.131<0.001任何需停用他汀的不良事件1.2821.182-1.3906.008<0.001肝功能試驗(yàn)異常

AST/ALT≥3×ULN)4.4843.265-6.1599.268<0.001肌酸磷酸激酶≥10×ULN9.9721.276-77.9192.1920.028橫紋肌溶解癥1.6610.604-4.5700.9830.326總計(jì)1.4131.337-1.49312.287<0.001藥物因素：

大劑量他汀治療顯著增加不良反應(yīng)

薈萃分析結(jié)果顯示：使用大劑量他汀顯著增加藥物相關(guān)不良反應(yīng)6.SilvaM,etal.ClinTher2007;29:253-260.0.10.51.02.05.010.00.2大劑量治療更佳中等劑量治療更佳精選ppt藥物因素：

對(duì)于他汀類(lèi)藥物反應(yīng)的個(gè)體差異很大順應(yīng)性差飲食習(xí)慣藥物的劑量和調(diào)整合并的藥物治療LDL-受體基因變異apo-B-100基因變異PCSK9基因變異膽固醇生物合成的速度膽固醇吸收的速度apoE

多態(tài)性O(shè)ATP多態(tài)性內(nèi)源性因素（基因決定）外源性因素精選ppt強(qiáng)化降脂的正確理念

臨床實(shí)踐中應(yīng)明確：強(qiáng)化降脂不是選擇大劑量他汀，而是目標(biāo)的強(qiáng)化強(qiáng)化降脂=目標(biāo)強(qiáng)化強(qiáng)化降脂≠大劑量他汀精選ppt摘自ChampePC,HarveyRA.InBiochemistry.2nded.Philadelphia:LippincottRaven,1994;GlewRH.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:728–777;GinsbergHN,GoldbergIJ.InHarrison’sPrinciplesofInternalMedicine.14thed.NewYork:McGraw-Hill,1998:2138–2149;ShepherdJEurHeartJSuppl2001;3(supplE):E2–E5;HopferU.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:1082–1150;BaysHExpertOpinInvestigDrugs2002;11:1587–1604.糞膽汁酸和中性固醇類(lèi)

(~700mg/天)膽汁膽固醇

(~1000mg/天)吸收(~700mg/天)肝臟合成*

(~800mg/天)腸(1300–1700mg/天)肝外

組織膽固醇的兩大來(lái)源:合成與吸收飲食膽固醇

(~300–700mg/天)*和肝外組織KesaniemiYA,etal..EurJClinInvest1987;17:391-395LDL-C504540345（mmol/L）＊＊=與最低十分位數(shù)的差異

（P<0.02）115154192(mg/dL)血漿LDL-C水平與膽固醇吸收正相關(guān)膽固醇吸收（%）精選ppt高膽固醇吸收的人群不能

單從他汀的治療中獲益4S研究亞組分析結(jié)果顯示：5.MiettinenTA,etal.BMJ1998;316:1127–30膽固醇吸收比例4分位I<107II107-126III127-148IV>148膽甾烷醇(102mmol/mol膽固醇)434例冠心病患者使用辛伐他?。?0-40mg/天）治療5年3個(gè)月與安慰劑對(duì)照的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)N=868血清高膽固醇水平的冠心病患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并沒(méi)有減低膽固醇水平(mmol/l)LDL-C水平(mmol/l)HDL-C水平(mmol/l)辛伐他丁6.45安慰劑(n=106)(n=111)4.501.186.674.711.15辛伐他丁6.64安慰劑(n=106)(n=111)4.701.196.624.701.19辛伐他丁6.60安慰劑(n=113)(n=104)4.681.256.514.581.21辛伐他丁6.60安慰劑(n=110)(n=107)4.681.326.654.711.33精選ppt內(nèi)容血脂管理的新理念：現(xiàn)狀和治療目標(biāo)降脂治療達(dá)標(biāo)的瓶頸和新策略雙重抑制，強(qiáng)化降脂，安全達(dá)標(biāo)辛伐他汀+依折麥布降脂治療的數(shù)據(jù)和安全性精選ppt腸道內(nèi)膽固醇吸收的基本過(guò)程及干預(yù)1000mgNPC1L1抑制劑ACAT=acyl-coenzymeA:cholesterolacyltransferase;NPC1L1=Niemann-PickC1Like1AdaptedfromChampePC,HarveyRA.InBiochemistry.2nded.Philadelphia:LippincottRaven,1994;GinsbergHN,GoldbergIJ.

InHarrison’sPrinciplesofInternalMedicine.14thed.NewYork:McGraw-Hill,1998:2138–2149;ShepherdJEurHeartJSuppl2001;3(supplE):E2–E5;HopferU.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:1082–1150;

DavisJPetalGenomics2000;65:137–145.樹(shù)脂類(lèi)植物固醇ACAT抑制劑飲食膽固醇膽汁膽固醇腸腔中的膽固醇膽汁酸膽固醇微團(tuán)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白膽固醇酯化膽固醇腸上皮細(xì)胞乳糜微粒300mgACAT食物來(lái)源占腸道膽固醇1/3膽汁來(lái)源占腸道膽固醇2/3精選ppt抑制膽固醇吸收LDL-C20%合成吸收（依折麥布）增加膽固醇合成抑制膽固醇合成（他汀類(lèi)）合成吸收LDL-C20-60%增加膽固醇吸收合成、吸收雙機(jī)制干預(yù)（他汀類(lèi)+依折麥布）合成吸收LDL-C>50%精選ppt依折麥布/辛伐他汀機(jī)制互補(bǔ)，雙重抑制膽固醇合成及吸收腸道糞膽固醇排泄VLDLLDL合成IDL腸道VLDLLDL膽固醇吸收合成IDL辛伐他汀膳食膽固醇

膽汁膽固醇腸道VLDLLDL膽固醇合成IDL內(nèi)源性外源性依折麥布ShepherdJ.EuropeanHeartJournalSupplements.2001;3(SupplementE):E2–E5.依折麥布與他汀聯(lián)合，

雙重抑制膽固醇的吸收與合成安慰劑(n=62)辛伐他汀10–80mg(n=232)依折麥布10mg+辛伐他汀10–80mg(n=229)*比值=谷甾醇（吸收）和7-烯膽烷醇（合成）與總膽固醇的比值，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇AdaptedfromAssmannGetal.PosterpresentedattheAmericanCollegeofCardiology,NewOrleans,Louisiana,USA,March7–10,2004.0.4–27–383–38–22–421–25–50–40–30–20–100102030總膽固醇膽固醇合成膽固醇吸收12周時(shí)較基線的比值改變*

(%)辛伐他汀與依折麥布聯(lián)用，顯著降低膽固醇的吸收與合成精選ppt依折麥布/他汀強(qiáng)效降脂，LDL-C降幅≥50%多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究顯示：8.CatapanoAL,etal.CurrMedResOpin.2006;22(10):2041–2053.本研究為6周雙盲、多中心平行組設(shè)計(jì)，共納入高膽固醇血癥患者2959例，按LDL-C水平隨機(jī)分組分別給予不同劑量的依折麥布/辛伐他汀和瑞舒伐他汀，結(jié)果所有劑量組的依折麥布/辛伐他汀降低LDL-C較瑞舒伐他汀組更顯著（52-61%比46-57%，p＜0.001）基線LDL-C：172mg/dL依折麥布/他汀達(dá)標(biāo)率顯著優(yōu)于瑞舒伐他汀多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究顯示：

8.CatapanoAL,etal.CurrMedResOpin.2006;22(10):2041–2053.本研究為6周雙盲、多中心平行組設(shè)計(jì)，共納入高膽固醇血癥患者2959例，在事后的高危患者（CHD風(fēng)險(xiǎn)）亞組分析中，葆至能?組LDL-C達(dá)標(biāo)的患者比例明顯更高，以＜70mg/dL為標(biāo)準(zhǔn)，葆至能?組顯著優(yōu)于瑞舒伐他汀組（p＜0.001），葆至能?組和瑞舒伐他汀組基線LDL-C均為172mg/dL。葆至能?(依折麥布/辛伐他汀)

起始治療，降LDL-C療效顯著優(yōu)于阿托伐他汀一項(xiàng)為期6周的多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究顯示14：14.BallantyneCM,etal.AmHeartJ2005;149(3):464-473.P<0.001*對(duì)應(yīng)劑量的依折麥布10mg/辛伐他汀40mg的降幅為57%(P<0.001)。葆至能?(依折麥布/辛伐他汀)起始治療≥65歲的老年人，降LDL-C療效顯著優(yōu)于阿托伐他汀一項(xiàng)為期12周的多中心、隨機(jī)、雙盲、平行分組研究顯示15：15.FoodyJM,

etal.AmJCardiol

2010;106(9):1255-1263.P<0.001葆至能?

(依折麥布10mg/辛伐他汀20mg)(n=232)1.PearsonTAetal.MayoClinProc

2005;80:587-95;2.GagnéCetal.AmJCardiol2002;90:1084-91;3.FarnierMetal.IntJCardiol2005;102:327-32;4.BrohetCetal.CurrMedResOpin2005;20:571-8;5.Cruz-FernándezJMetal.IntJClinPract2005;59:619-27-3%-4%-1%-4%-4%-26%-25%-25%-27%-31%-35%-30%-25%-20%-15%-10%-5%0%Farnier3（n=372）Brohet4（n=418）Cruz-Fernández5（n=450）Gagné2（n=769）EASE1（n=3030）他汀類(lèi)+安慰劑他汀類(lèi)+依折麥布他汀類(lèi)治療未達(dá)標(biāo)患者加用依折麥布的療效，額外降低LDL-C達(dá)20%吸收與合成雙重抑制：科學(xué)合理增強(qiáng)療效：對(duì)降低LDL-C有疊加作用（如他汀類(lèi)+膽固醇吸收抑制劑+煙酸或BAS等合用）提高達(dá)標(biāo)率提高安全性降膽固醇治療更臻完美精選ppt辛伐他汀/依折麥布耐受良好VYVA研究結(jié)果顯示：9.BallantyneCMetal.AmHeartJ2005;149:464-473.AST和/或ALT≥3xULNAST≥3xULNALT≥3xULNCK≥10xULNCK≥10xULN,伴肌肉癥狀P=0.002P=0.07P=0.006P=