內(nèi)異癥術(shù)后輔助GnRHa治療及反加療法

李小毛教授簡歷教授，主任醫(yī)師，博士，博士生導(dǎo)師中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦產(chǎn)科主任全國醫(yī)學(xué)繼續(xù)教育委員會婦產(chǎn)科小組長衛(wèi)生部臨床路徑技術(shù)審核專家委員會專家中華醫(yī)學(xué)會圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)學(xué)會常務(wù)委員廣東省優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會圍產(chǎn)保健專業(yè)委員會主任委員廣東省醫(yī)學(xué)會圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)學(xué)會名譽(yù)主任委員廣東省健康教育協(xié)會婦幼保健專業(yè)委員會常務(wù)副主任委員廣東省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會婦產(chǎn)科專業(yè)委員會副主任委員廣東省抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會常務(wù)委員廣東省醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)會常務(wù)委員，婦科腫瘤學(xué)組委員廣東省婦女保健學(xué)會常務(wù)理事廣州市婦女兒童工作委員會委員，廣州市危重癥孕產(chǎn)婦救治專家?中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志??中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志??中國婦產(chǎn)科臨床雜志??實(shí)用婦產(chǎn)科雜志??現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展??實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志??廣東醫(yī)學(xué)?編委子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后

輔助GnRHa治療及反加療法的應(yīng)用中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦科李小毛教授E-mail:tigerlee777@163子宮內(nèi)膜異位癥定義：子宮內(nèi)膜組織(腺體和間質(zhì))在子宮內(nèi)膜以外的部位出現(xiàn)、生長、浸潤、反復(fù)出血，可形成結(jié)節(jié)及包塊，引起疼痛和不育等經(jīng)典定義：子宮內(nèi)膜在子宮腔以外的部位生長新的定義：子宮內(nèi)膜異位到子宮腔以外的部位為生理現(xiàn)象，當(dāng)異位的內(nèi)膜反復(fù)周期性出血，形成疾病并出現(xiàn)病癥時，方能稱為子宮內(nèi)膜異位癥是雌激素依賴的非細(xì)菌性慢性炎性疾病子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與治療標(biāo)準(zhǔn)，中華婦產(chǎn)科雜志2007;9(42):645-649.子宮內(nèi)膜異位癥的特點(diǎn)年齡多發(fā)于生育期女性病癥、體征及疾病嚴(yán)重性不成比例侵潤性強(qiáng)形成廣泛嚴(yán)重粘連病變與形態(tài)廣泛而多樣 主要問題不孕、疼痛、容易復(fù)發(fā)激素依賴性降低雌激素的藥物治療子宮內(nèi)膜異位癥治療目標(biāo)減縮及去除病灶減輕及控制疼痛治療及促進(jìn)生育預(yù)防及減少復(fù)發(fā)郎景和.中華婦產(chǎn)科雜志.2006,41(10):649-651子宮內(nèi)膜異位癥的治療需考慮因素病變范圍年齡生育要求患者意愿

病癥嚴(yán)重性既往治療史規(guī)范化個體化疼痛、不孕、包塊分別對待腹腔鏡手術(shù)是最好的手術(shù)治療抑制卵巢功能是最好的藥物治療妊娠是最好的期待療法子宮內(nèi)膜異位癥的治療

子宮內(nèi)膜異位癥治療無盆腔結(jié)節(jié)或附件包塊者，首選藥物治療合并盆腔結(jié)節(jié)或附件包塊者，首選手術(shù)治療藥物治療無效、疼痛不能緩解或影像學(xué)病灶到達(dá)手術(shù)指征者，應(yīng)采用手術(shù)治療腹腔鏡手術(shù)是保守手術(shù)治療的最正確方法中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會子宮內(nèi)膜異位癥協(xié)作組的臨床指南內(nèi)異癥手術(shù)治療術(shù)中盡量切除所有可見的內(nèi)異癥病灶完全切除內(nèi)異癥病灶尤其是深部浸潤性內(nèi)異癥病灶〔deepinfiltratingendome-triosis,DIE〕是保守手術(shù)的難點(diǎn)內(nèi)異癥的二次手術(shù)，手術(shù)難度和周圍臟器損傷的可能性增加二次手術(shù)強(qiáng)調(diào)手術(shù)的徹底性與充分的術(shù)前準(zhǔn)備，不追求腹腔鏡手術(shù)率雙側(cè)輸卵管結(jié)扎可切斷經(jīng)血逆流至腹腔的途徑，從而減少復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)的預(yù)防重在初始的治療子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后存在的問題子宮內(nèi)膜異位癥具有浸潤、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的惡性生物學(xué)行為，術(shù)后復(fù)發(fā)率高1-2術(shù)中往往異位囊腫破裂流出巧克力樣液體難去除3殘存病灶在卵巢激素刺激作用下可繼續(xù)生長復(fù)發(fā)3肉眼正常的覆膜組織病理鏡檢時可發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)的鏡下內(nèi)異癥，發(fā)生率為10%-15%31.OliveDV.NEJM2021;359:1136-1142.2.唐國霞.醫(yī)學(xué)臨床研究2021;26(4):617-619.3.余志惠等.中外醫(yī)療2021;10:30-31.術(shù)后藥物治療存在必要性2抑制卵巢功能阻止內(nèi)異癥進(jìn)展減少內(nèi)異癥病灶的活性減少粘連的形成子宮內(nèi)膜異位癥藥物治療腹膜型子宮內(nèi)膜異位癥卵巢子宮內(nèi)膜異位癥深部浸潤型子宮內(nèi)膜異位癥腺肌癥需藥物治療的內(nèi)異癥類型子宮內(nèi)膜異位癥藥物治療藥物可以降低疼痛水平，病癥緩解率在80%~90%，但停藥后復(fù)發(fā)率高可以作為術(shù)前、術(shù)后的輔助治療藥物治療尚無標(biāo)準(zhǔn)化方案，需考慮患者的意愿以及經(jīng)濟(jì)能力藥物的選擇要兼顧效果及副作用兩方面HumanReproductionUpdate,2021:441–461,子宮內(nèi)膜異位癥藥物治療前列腺素抑制劑：氟比羅芬、消炎痛等，通過減少前列腺素的產(chǎn)生，抑制其活性，在一定程度上減輕疼痛感，是目前治療輕度疼痛的一線用藥。不推薦用于重度內(nèi)異癥患者?？诜茉兴帲和ㄟ^阻斷卵泡發(fā)育，減少雌激素產(chǎn)生，使子宮內(nèi)膜萎縮，減少經(jīng)血倒流，從而緩解疼痛，減少復(fù)發(fā)。可以周期性或連續(xù)性用藥6個月，連續(xù)服藥對緩解痛經(jīng)更有效。子宮內(nèi)膜異位癥藥物治療醋酸甲羥孕酮〔安宮黃體酮，MPA)：可引起內(nèi)膜組織蛻膜樣變，最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜萎縮，影響雌激素受體結(jié)合。同時可負(fù)反響抑制下丘腦-垂體-卵巢軸。副作用主要包括突破性出血、乳房脹痛、體重增加、消化道病癥及肝功能異常等。用法：20mg~30mg/d，分2~3次口服，連用6月米非司酮子宮內(nèi)膜異位癥藥物治療丹那唑：能抑制月經(jīng)中期LH峰，從而抑制排卵；還可抑制合成類固醇的酶及子宮內(nèi)膜增殖。副作用主要是男性化表現(xiàn)，如毛發(fā)增多、情緒改變、聲音變粗(難恢復(fù))，還有體重增加、痤瘡和肝功損害等，影響患者依從性。子宮內(nèi)膜異位癥藥物治療孕三烯酮：合成的19-去甲睪酮衍生物——三烯高諾酮，可拮抗孕激素與雌激素，降低性激素結(jié)合蛋白水平，升高血中游離睪酮水平。副作用主要是抗雌激素及雄激素表現(xiàn)，根本同達(dá)那唑，相對較輕。用法：口服每次2.5mg，2次/周，共6個月子宮內(nèi)膜異位癥的藥物治療促性腺激素釋放激素沖動劑(GnRHa)可逆性的藥物去勢下調(diào)垂體功能，造成藥物暫時性去勢及體內(nèi)低雌激素狀態(tài)根據(jù)不同制劑分為皮下注射和肌注子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與治療標(biāo)準(zhǔn)，中華婦產(chǎn)科雜志2007;9(42):645-649.包括：GnRH沖動劑(GnRH-agonist，GnRH-a)GnRH拮抗劑(GnRH-antagonist，GnRH-anta未上市)GnRH-a是有效的垂體功能下調(diào)劑，使卵巢甾體激素生成減少，抑制內(nèi)異灶生長；同時減少與內(nèi)異癥相關(guān)的細(xì)胞因子釋放，加速內(nèi)異灶細(xì)胞的凋亡。

促性腺激素釋放激素類似物〔GnRH-analogues〕

ACOGCommitteeonAdolescentHealthCare.CommitteeOpinion.EndometriosisinAdolescents.ACOGCommitteeOpinionNo.310.ObstetGynecol.2005;105:921-927.MeresmanGF,BilotasMA,LombardiE,TesoneM,SueldoC,BaranaoRI.EffectofGnRHanaloguesonapoptosisandreleaseofinterleukin-1βandvascularendothelialgrowthfactorinendometrialcellculturesfrompatientswithendometriosis.HumReprod.2005;18:1767-1771.關(guān)于子宮內(nèi)膜異位癥的治療腹腔鏡手術(shù)是保守手術(shù)治療的最正確方法完全切除內(nèi)異癥病灶是保守手術(shù)的難點(diǎn)內(nèi)異癥的二次手術(shù)，難度和周圍臟器損傷的可能性增加子宮內(nèi)膜異位癥具有浸潤、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的惡性生物學(xué)行為，術(shù)后復(fù)發(fā)率高術(shù)后用藥足量足療程可有效防止復(fù)發(fā)GnRH-a是兼顧效果及副作用兩方面選擇的藥物今日主題術(shù)后輔助GnRHa治療應(yīng)持續(xù)多長時間？如何減少GnRHa治療過程產(chǎn)生的不良反響？諾雷得抑制雌激素的臨床證據(jù)在第一次注射植入劑21天后，諾雷得可以抑制血清雌二醇濃度，使其平均血清濃度在絕經(jīng)期后的水平范圍內(nèi)3個月的治療時間≈2個月的有效時間諾雷得說明書P019568GnRHa是目前公認(rèn)的治療內(nèi)異癥

最有效的藥物循證醫(yī)學(xué)資料說明腹腔鏡保守性手術(shù)后用藥3個月的療程不能降低疼痛復(fù)發(fā)率GnRHa是目前公認(rèn)的治療內(nèi)異癥最有效的藥物，療程為6個月現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2006年3月第15卷第3期子宮內(nèi)膜異位癥臨床熱點(diǎn)問題與討論術(shù)后GnRHa治療6個月

得到ESHRE指南強(qiáng)烈推薦KennedyS,etal.HumanReproduction2005;20(10):2698-2704.Ia類級別的證據(jù)(基于系統(tǒng)性述評和薈萃分析結(jié)果)卵巢抑制6個月能有效緩解子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的疼痛GnRHa與其他藥物的不良反響發(fā)生率不同Ib類級別的證據(jù)(基于至少一項(xiàng)隨機(jī)對照的臨床研究)與期待治療或撫慰劑相比，術(shù)后使用GnRHa6個月能減少疾病相關(guān)疼痛并延緩1年和2年復(fù)發(fā)率術(shù)后GnRHa

6個月的多中心開放研究(歐洲12個醫(yī)學(xué)中心)接受腹腔鏡確診并評價病情嚴(yán)重程度的I-IV期患者(N=146)諾雷得3.6mg/28d皮下，6個月隨訪6個月主觀療效的改善客觀療效的改善ReichelRP,etal.FertilSteril.1992;57:1197-1202.治療期隨訪期時間(月)主觀癥狀評分86%38%諾雷得治療6個月主觀病癥評分改善術(shù)后GnRHa治療6個月顯著改善客觀病癥31.5%的患者(n=36)可見病變完全消除50%78%分值ReichelRP,etal.FertilSteril.1992;57:1197-1202.ADI=AdditiveDiametersofImplants植入物直徑評分植入物直徑評分r-AFS評分術(shù)后GnRHa治療3個月未能顯著改善疼痛腹腔鏡手術(shù)后伴癥狀的III-IV期子宮內(nèi)膜異位癥患者N=60R曲普瑞林(n=30)3.75mg，肌肉注射，月經(jīng)周期第20天給藥每28天，3個月期待治療組(n=30)(安慰劑)生理鹽水注射隨訪LoverroGetal,EuropeanJournalofObstetrics&GynecologyandReproductiveBiology2021;136:194-198.P=1.00RR=0.94;95%CI:0.57-1.55(13/29)(12/25)疼痛復(fù)發(fā)率無下降10080604020006121824303642485460月(隨訪)安慰劑組曲普瑞林組P=0.79疼痛率%疼痛病癥無改善術(shù)后6個月GnRHa治療vs.期待治療的研究多中心、隨機(jī)、開放、平行對照(意大利19個中心)接受腹腔鏡手術(shù)或剖腹術(shù)并伴有慢性盆腔疼痛的絕經(jīng)前婦女(N=269)術(shù)前至少1次 中重度癥狀諾雷得3.6mg/d皮下，6個月期待治療，6個月隨訪2年研究終點(diǎn)術(shù)后疼痛復(fù)發(fā)率至疼痛復(fù)發(fā)時間懷孕率至受孕時間RVercelliniPetal,BritishJournalofObstertricsandGynaecology1999;106:672-677諾雷得組(n=133)期待治療組(n=134)年齡，歲30.130.0體重，kg56.356.8疾病分期I/II/III/IV，%2.3/9.0/53.4/34.63.7/9.7/53.0/33.6癥狀總分，5-6/7-8/9-10/11-1258.6/32.2/6.0/2.661.2/30.6/6.7/1.5期待生育，%57.156.7術(shù)后GnRHa

6個月治療顯著降低疼痛復(fù)發(fā)率VercelliniPetal,BritishJournalofObstertricsandGynaecology1999;106:672-677.8.3%13.0%疼痛復(fù)發(fā)率(19/81)(21/74)(14/107)(22/103)術(shù)后GnRHa〔3、4、6個月〕

vs.期待治療回憶性研究(韓國)接受保守腹腔鏡手 術(shù)的絕經(jīng)前III/IV期 子宮內(nèi)膜異位癥患者總共入組135例期待治療(n=37)諾雷得6個月(n=23)諾雷得4個月(n=21)諾雷得3個月(n=21)隨訪疾病復(fù)發(fā)率JeeBCetal,FertilSteril2021inpress.期待治療組(n=37)3個月組(n=28)4個月組(n=21)6個月組(n=23)P年齡，歲35.532.034.031.10.116中重度痛經(jīng)152011140.089不能生育40220.379術(shù)前CA-125(IU/mL)47.062.363.761.60.071術(shù)前血紅蛋白(g/dL)12.112.312.512.30.754III/IV期28/916/129/1214/90.093累及雙側(cè)卵巢45340.848術(shù)后GnRHa治療6個月的累計(jì)復(fù)發(fā)率最低累計(jì)復(fù)發(fā)率JeeBCetal,FertilSteril2021inpress.GnRHa治療6個月顯著降低內(nèi)異癥復(fù)發(fā)率JeeBCetal,FertilSteril2021inpress.累計(jì)復(fù)發(fā)率絕對獲益32.6%絕對獲益17.1%術(shù)后GnRHa治療6個月的累計(jì)復(fù)發(fā)率最低與期待治療相比，GnRHa

6個月治療后1年累計(jì)復(fù)發(fā)率的絕對獲益：5.4%2年累計(jì)復(fù)發(fā)率的絕對獲益：17.1%3年累計(jì)復(fù)發(fā)率的絕對獲益：32.6%與諾雷得3個月相比，GnRHa

6個月治療后1年累計(jì)復(fù)發(fā)率的絕對獲益：3.0%2年累計(jì)復(fù)發(fā)率的絕對獲益：7.7%3年累計(jì)復(fù)發(fā)率的絕對獲益：19.7%JeeBCetal,FertilSteril2021inpress.術(shù)后6個月GnRHa對照其他藥物的研究(國內(nèi))接受開腹和腹腔鏡手 術(shù)并經(jīng)病例確診、R- AFS診斷III-IV起患者平均年齡31歲(22-49)N=128對照組(n=40)諾雷得(n=43)孕三烯酮組(n=45)痛經(jīng)或性交痛盆腔異位結(jié)節(jié)卵巢囊腫復(fù)發(fā)率隨訪12個月治療6個月兩組基線特征均衡可比艾星子艾里等.中國新藥與臨床雜志2021;27(11):828-831.術(shù)后GnRHa治療6個月療效最好艾星子艾里等.中國新藥與臨床雜志2021;27(11):828-831.*與對照組比，p<0.05****N=45N=43N=40術(shù)后6個月GnRHa對照其他藥物的研究(國內(nèi))接受保守腹腔鏡手 術(shù)的中重度子宮 內(nèi)膜異位癥患者R-AFSIII/IV期總共入組225例諾雷得組(n=39)孕三烯酮組(n=47)達(dá)那唑組(n=58)未治療組(n=45)隨訪復(fù)發(fā)率受孕率隨訪24個月治療6個月熊員煥等.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展2005;14(6):492-494.未治療組達(dá)那唑組孕三烯酮組諾雷得組年齡(歲)32.231.831.330.4AFS評分28.732.532.931.6術(shù)后GnRHa治療6個月的療效

優(yōu)于達(dá)那唑和孕三烯酮熊員煥等.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展2005;14(6):492-494.23.4%24.1%42.2%N=45P<0.01

諾雷得組VS其他三組N=58N=47N=39術(shù)后GnRHa治療6個月組的平安性更好達(dá)那唑組孕三烯酮組諾雷得組轉(zhuǎn)氨酶升高32.8%10.6%0體重增加51.7%6.4%0性欲提高5.2%00聲音低鈍8.6%4.3%0痤瘡25.9%12.8%0熊員煥等.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展2005;14(6):492-494.術(shù)后輔助GnRHa治療應(yīng)持續(xù)多長時間？與期待治療相比，GnRHa6個月治療后13年累計(jì)復(fù)發(fā)率的絕對獲益：32.6%與3個月相比，GnRHa6個月治療后13年累計(jì)復(fù)發(fā)率的絕對獲益：19.7%與達(dá)那唑或孕三烯酮相比，GnRHa6個月治療后2-3病癥與體征緩解率更高2-3復(fù)發(fā)率更低2-3妊娠率更高2-3平安性更好31.JeeBCetal,FertilSteril2021inpress.2.艾星子艾里等.中國新藥與臨床雜志2021;27(11):828-831.3.熊員煥等.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展2005;14(6):492-494.4.OliveDV.NEJM2021;359:1136-1142.6個月今日主題術(shù)后輔助GnRHa治療應(yīng)持續(xù)多長時間？如何減少GnRHa治療過程產(chǎn)生的不良反響？藥物治療—GnRH-a腹腔鏡手術(shù)前，縮小卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫體積、減輕周圍炎癥反響、減少出血、利于手術(shù)腹腔鏡手術(shù)后，防止盆腔疼痛與病灶復(fù)發(fā)重度(Ⅲ-Ⅳ期)子宮內(nèi)膜異位癥的單獨(dú)藥物治療用法：月經(jīng)第1-5天第一次注射，每28天一針不能通過調(diào)節(jié)GnRH-a的用量來調(diào)節(jié)雌激素水平GnRHa治療內(nèi)異癥的不良反響低雌激素綜合征包括潮熱、盜汗、煩躁、失眠、陰道枯燥、性欲減退和行為改變等一般在GnRHa應(yīng)用4-8周出現(xiàn)，4個月達(dá)頂峰降低患者的生活質(zhì)量骨質(zhì)喪失長期應(yīng)用GnRHa可影響骨代謝、骨吸收與形成指標(biāo)、升高骨鈣素、導(dǎo)致骨密度降低與骨微結(jié)構(gòu)改變與GnRHa不同制劑、劑量、應(yīng)用時間及所致低雌激素狀態(tài)有關(guān)應(yīng)用6個月以上的GnRH-a，平均骨量喪失達(dá)4%~6%汪倩，許燕雪.國外醫(yī)學(xué)婦產(chǎn)科分冊2001;28(2):74-77.反向添加方案的理論依據(jù)(Add-back)“雌激素窗口劑量理論〞不同組織對雌激素敏感性不同，將體內(nèi)雌激素水平維持在不刺激異位內(nèi)膜生長而又不引起更年期病癥及骨質(zhì)喪失范圍(雌二醇水平在110-146pmol/L//30-40pg/ml)，既不影響療效又可減輕副作用，延長治療時間。各組織生理過程對雌激素的反響因雌激素濃度而有所不同。治療窗口(Therapeutic-window)血清雌激素水平為30-40pg/ml〔內(nèi)異癥〕，20-30pg/ml〔宮肌瘤〕。促使內(nèi)異灶生長的雌二醇濃度大于穩(wěn)定骨密度所需濃度雌二醇治療窗口100806040200102030405060708090100雌二醇濃度(pg/ml)最大反應(yīng)的百分比實(shí)質(zhì)性骨丟失骨重塑治療窗最小骨丟失刺激內(nèi)異癥病灶內(nèi)異灶生長內(nèi)異灶萎縮反加治療治療窗口0102030405060708090-102468(pg/ml)GnRH類似物雌激素/孕激素ABCGnRH治療時間（月）雌激素反加療法GnRHa雌激素異位癥病癥絕經(jīng)病癥反加療法的原理反向添加(add-back)在不破壞治療效果的同時，減輕長療程GnRH-a治療的副作用。通過控制血清雌激素水平，來防止低雌激素所致的血管運(yùn)動病癥和骨量喪失。方案每日結(jié)合雌激素(CEE，倍美力)0.3~0.625mg+安宮黃體酮(MPA)2~4mg每日1.25-2.5mg替勃龍(利維愛)本卷須知應(yīng)用GnRH-a3個月以上,多主張應(yīng)用Add-back根據(jù)病癥嚴(yán)重程度可從用藥第2個月開始治療劑量應(yīng)個體化,有條件應(yīng)監(jiān)測雌激素水平GnRH-a聯(lián)合反向添加的臨床研究作者(時間)入組研究方案Moghissi1998345諾雷得+安慰劑諾雷得+雌孕激素Franke200041諾雷得+安慰劑諾雷得+炔諾酮許燕雪200340阿拉瑞林±替勃龍諾雷得±替勃龍張紹芬200614諾雷得+媽富隆(基線、3、6、9、12個月)MoghissiKSetal,FertilSteril1998;69(6):1056-1062.FrankHR,etal.FertilityandSterility2000;74(3):534-539.許燕雪等.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展2003;12(2):120-123.張紹芬等,中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志2006;22(12):912-914.GnRH-a聯(lián)合反向添加的多中心、隨機(jī)對照研究美國治療6個月絕經(jīng)前婦女18-45歲確診子宮內(nèi)膜異位 癥和盆腔癥狀最初腹腔鏡手術(shù) 期間診斷I-IV期疾病42個研究中心N=345C：諾雷得3.6mg/28d結(jié)合雌激素0.625mg/d甲羥孕酮5mg/dB：諾雷得3.6mg/28d結(jié)合雌激素0.3mg/d甲羥孕酮5mg/dA：諾雷得3.6mg/28d結(jié)合雌激素安慰劑甲羥孕酮安慰劑隨訪48周盆腔癥狀主觀癥狀骨密度副作用A組(n=119)B組(n=113)C組(n=113)年齡，歲29.6±6.630.7±6.029.4±5.7身高，cm163.4±6.7164.6±6.2163.8±7.3體重，kg62.8±11.664.3±14.465.1±14.6種族，白/黑/西/其他，%87.4/5.9/4.2/2.581.4/10.6/3.5/4.481.4/9.7/7.1/1.8MoghissiKSetal,FertilSteril1998;69(6):1056-1062.GnRH-a反向添加治療與GnRH-a單藥療效相當(dāng)三組總體盆腔病癥及總體主觀病癥均改善MoghissiKSetal,FertilSteril1998;69(6):1056-1062.隨訪期間研究時間(周)總體主觀癥狀評分(平均)8.07.06.05.04.02.0Pre4812162024364872治療期間P=NS3.09.0A組B組C組72隨訪期間7.06.05.04.03.02.01.0Pre48121620243648研究時間(周)治療期間7.0總體盆腔癥狀評分(平均)A組B組C組P=0.011,week12〔B組VSA組orC組〕P=0.003,week16〔C組VSB組orC組〕GnRH-a反向添加治療顯著減少骨密度損失MoghissiKSetal,FertilSteril1998;69(6):1056-1062.骨密度評分1.081.071.061.051.041.030研究時間(周，0=第1天)治療期間平均密度A組B組C組12244872隨訪期間GnRH-a反向添加治療顯著減少骨密度損失3個月：Avs.B/C，p<0.0016個月：Avs.B/C，p<0.00112個月：Avs.B/C，p=0.03所有時間：Bvs.C，p=NS骨密度損失率MoghissiKSetal,FertilSteril1998;69(6):1056-1062.GnRH-a反向添加治療顯著減少不良反響發(fā)生率MoghissiKSetal,FertilSteril1998;69(6):1056-1062.發(fā)生率24周：Avs.B/C，p=0.00712周：Avs.B/C，p<0.001GnRH-a

±反向添加研究結(jié)論GnRH-a聯(lián)合HRT比GnRH-a單藥沒有減少療效GnRH-a聯(lián)合HRT比GnRH-a單藥明顯降低了骨密度損失、陰道枯燥和潮紅發(fā)生率使用6個月時，GnRH-a和HRT聯(lián)合仍然有效并且耐受性良好MoghissiKSetal,FertilSteril1998;69(6):1056-1062.GnRH-a聯(lián)合反向添加治療的

多中心、隨機(jī)雙盲研究荷蘭治療6個月腹腔鏡確診的 內(nèi)異癥患者R-AFS≥2分4個研究中心N=41諾雷得3.6mg/28d+17β-雌二醇2mg/d+炔諾酮1mg/d諾雷得3.6mg/28d

+安慰劑子宮內(nèi)膜異位癥療效超聲影像學(xué)改變內(nèi)分泌指標(biāo)骨密度主觀副作用諾雷得+安慰劑(n=23)諾雷得+17β-雌二醇+炔諾酮(n=18)P年齡，歲29.6±6.031.2±5.30.46BMI，kg/m224.4±4.922.7±2.80.17收縮壓，mmHg120±16118±100.63舒張壓，mmHg75±977±70.51心率，bpm72±874±90.60吸煙者，%30.433.30.84FrankHR,etal.FertilityandSterility2000;74(3):534-539.GnRH-a聯(lián)合反加的療效與單藥相似FrankHR,etal.FertilityandSterility2000;74(3):534-539.療效的比較GnRH-a聯(lián)合反向添加治療

顯著減少不良反響發(fā)生率FrankHR,etal.FertilityandSterility2000;74(3):534-539.庫珀曼指數(shù):反映了患者主觀不良反響評價0骨礦物質(zhì)密度降低發(fā)生率(%)240-1-2-3-4-5-6治療時間(周)P<0.001諾雷得聯(lián)合反向添加諾雷得單藥組諾雷得聯(lián)合反加組庫珀曼指數(shù)的改變第一個月：降低75%第三個月：降低129%第六個月：降低113%0庫珀曼指數(shù)(%)0-20-40治療時間(周)-60-80-100-120-14041224諾雷得聯(lián)合反加諾雷得單藥組GnRH-a聯(lián)合反加研究結(jié)論GnRH-a聯(lián)合反向添加治療的療效未減弱GnRH-a聯(lián)合反向添加治療有效維持了骨密度GnRH-a聯(lián)合反向添加治療的主觀不良反響改善FrankHR,etal.FertilityandSterility2000;74(3):534-539.GnRH-a聯(lián)合口服避孕藥反向添加的臨床觀察諾雷得3.6mg腹部皮下注射，28d×6個月注射第4支時反加口服避孕藥每日1次×21d,停藥后月經(jīng)恢復(fù)后第5天繼續(xù)下周期口服避孕藥張紹芬等,中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志2006;22(12):912-914.A組治療前B組3個月C組6個月D組9個月E組12個月GnRH-a聯(lián)合口服避孕藥的臨床觀察結(jié)果諾雷得聯(lián)合口服避孕藥治療后總體盆腔病癥顯著改善總陽性體征顯著改善總主觀病癥顯著改善C組(6月時)，改善的效應(yīng)最大組例數(shù)總盆腔癥狀評分總陽性體征評分總主觀癥狀評分A145.652.438.07B140.430.210.65C140.210.210.43D130.620.230.85E120.500.310.92Avs.B/C/D/E，p<0.01張紹芬等,中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志2006;22(12):912-914.GnRH-a反向添加：

一項(xiàng)來自中國的隨機(jī)對照研究腹腔鏡或開腹手術(shù)確診的內(nèi)異癥R-AFSIII-IV期入組前3個月未接受激素治療無肝腎等重要臟器及免疫系統(tǒng)疾病N=70VASSF-36改良庫珀曼指數(shù)骨密度外周血卵泡雌激素(FSH)雌二醇血清骨鈣素(BGP)諾雷得3.6mg/28d+戊酸雌二醇0.5mg/dpo+地屈孕酮5mg/dpo諾雷得3.6mg/28dRGnRHa組(n=32)反向添加組(n=32)年齡，歲3132BMI，kg/m221.720.3R-AFS評分3642月經(jīng)周期，天29.029.2經(jīng)期，天5.15.4龍琦琦等.中華婦產(chǎn)科雜志2021;45(4):247-251.VAS=疼痛病癥視覺模擬評分；SF-36=簡明健康量表GnRH-a單藥組和反加組均有效緩解疼痛病癥

GnRHa反向添加組治療前治療后差異治療前治療后差異雌二醇(pmol/L)2335417929994205*FSH(U/L)126615312**盆腔痛評分1.40.6/0.0a1.41.70.4/0.1a1.6痛經(jīng)評分4.51.0a3.55.20.6a4.6性交痛評分0.80.2/0.1a0.71.40.2/0.2a1.2*vs.GnRHap<0.05;**vs.GnRHap<0.01;a為月經(jīng)復(fù)潮后兩組中，治療后vs.治療前p<0.01龍琦琦等.中華婦產(chǎn)科雜志2021;45(4):247-251.治療后雌二醇水平比較龍琦琦等.中華婦產(chǎn)科雜志2021;45(4):247-251.雌二醇(pmol/L)p<0.01p<0.01**vs.GnRHap<0.05治療后FSH水平比較FSH(U/L)p<0.01p<0.01**vs.GnRHap<0.01龍琦琦等.中華婦產(chǎn)科雜志2021;45(4):247-251.治療前后及月經(jīng)復(fù)潮后盆腔痛的比較盆腔痛p<0.01p<0.01龍琦琦等.中華婦產(chǎn)科雜志2021;45(4):247-251.治療前后及月經(jīng)復(fù)潮后痛經(jīng)的比較痛經(jīng)p<0.01p<0.01龍琦琦等.中華婦產(chǎn)科雜志2021;45(4):247-251.治療前后及月經(jīng)復(fù)潮后性交痛的