醫(yī)藥行業(yè)ADC藥物系列專題（二）：ADC賽道交易火熱海內(nèi)外公司百花齊放

月1日證券研究報告|行業(yè)深度ADC藥物系列專題(二)：ADC賽道交易火熱，海內(nèi)外公司百花齊放證券分析師姓名：陳鐵林資格編號：S0120521080001郵箱：chentl＠證券分析師姓名：劉闖資格編號：S0120522100005郵箱：liuchuang@研究助理姓名：李霽陽郵箱：lijy7@0101ADC賽道投融資趨勢02海外ADC熱門公司梳理03國內(nèi)ADC熱門公司梳理2所3 .40000圖：近十年偶聯(lián)藥物融資事件數(shù)733433252228302013201420152016201720182019202020212022海外中國全球融資事件數(shù)(右軸)圖：近十年偶聯(lián)藥物融資金額2013201420152016201720182019202020212022軸，億美元)0000三年穩(wěn)定在35起左右幅度超50%瑞430億美元收購Seagen，押注ADC未來業(yè)，輝瑞在完成收購后將使其早期腫瘤臨床管道增加一倍，并實現(xiàn)ADC領域技術或是部分癌種產(chǎn)品的彎道超車。輝瑞方面也圖：偶聯(lián)藥物并購情況65432105454101112017201820192020202120222023.5r圖：2023年Seagen有望貢獻大于100億美元的收入4所5全球ADC交易事件持續(xù)上升，中國轉讓數(shù)獨占鰲頭圖：近五年ADC交易項目轉讓方統(tǒng)計圖：近五年ADC交易項目受讓方統(tǒng)計圖：近五年ADC交易事件數(shù)50161615996443222102244444423120192020202120222023.55020192020202120222023.50082119620182019202020212022美國荷蘭韓國德國西妥單抗西妥單抗.8東.5ningPointClaudin182.5//.6logyin.7東in.7東/2.12sPharmaceuticals.1AdcendoApS///.1AmMax新性ADC/.1in.2DBDB-13113.4iosciences.4.56.51企業(yè)：達成ADC出海交易次數(shù)較多的是：科倫藥業(yè)(3次)、石藥集團(2次)和禮新醫(yī)藥(2次)、映恩生物(2次)。1金額：2021年~2023年5月，國產(chǎn)ADC出海交易金額超200億美元，其中，科倫博泰3次授權默沙東9款ADC產(chǎn)品，交易金額超118億美元。：出海ADC的靶點主要集中在Claudin18.2、HER2和TROP2。1速度：2022年以來，國內(nèi)ADC公司掀起了“出?！笨癯?。2022年4家藥企ADC實現(xiàn)出海，2023年短短5個月就迎來8家藥企ADC出海捷報。表：2021年-2023年5月ADC出海匯總億美元)C方物藥業(yè)藥業(yè)物藥業(yè)藥業(yè)維/樂普生物藥康藥667全球ADC藥物交易頻發(fā)表：國外ADC藥物重磅交易整理時間授權方項目引進方交易金額2019.3第一三共DS-8201(HER2)阿斯利康69億美元2020.7第一三共DS-1062(TROP2)阿斯利康60億美元2020.9CascadianMSD45億美元2021.6衛(wèi)材FRaADCBMS31億美元2022.2MersanaTherapeutics針對3個靶點聯(lián)合開發(fā)新型抗體偶聯(lián)藥物(ADCs)楊森10.4億美元2022.12MersanaTherapeutics2款基于STING激動劑的免疫刺激型ADC新藥德國默克8.3億美元2022.8MersanaTherapeuticsXMT-2056(HER2ADC)GSK14.6億美元2022.12LegochemBiosciences多達5個靶點研發(fā)ADC藥物安進12.5億美元89表：國外主要的ADC技術平臺臺合作/對外授權線一三共所ADC(MMAE-二肽)；SEAlycoConnectHydraSpacetoxSYNADCTherapeuticscPBD二聚體技術(從Spirogen引進)--oGen選、抗體開發(fā)、毒素庫、連接子庫四位一體的ADC工具庫s偶聯(lián)SMAC技術；強效蒽環(huán)類毒素平臺14.3億美元收購brx基酸定點偶聯(lián)技術艾伯維；新碼生物；中國生物制藥；百濟神州XpressCF(非天然氨基酸定點偶聯(lián))ymeworksntibodyconjugateslmmunomedics新型連接子技術吉利德210億美元收購PAlteogenNexMabADC技術聯(lián)寧(蘇州)生物制藥CytomxProbody艾伯維；BMS；安進等CD71；EpCAMDebiopharmMultilink(可裂解連接子平臺)UbixTherapeuticsis藥業(yè)第一三共：5DXd-ADCsandNextWave與exatecan相比，具有相當?shù)耐負洚悩嬅窱抑制作用，但骨髓毒性更低，同時采用優(yōu)化的可裂解linker設計，具有旁殺者效應；(2)T-DXd通過完全還原IgG1抗體的鏈間二硫鍵而制備，實現(xiàn)了更高的DAR(約為8)，向腫瘤細胞提供更多的毒性小分子?；趦?yōu)異的ADCClaudinADC藥DS-9606，也已于2022年5月啟動I期臨床 (NCT05394675)。第一三共：5DXd-ADCsandNextWave圖：公司3大ADC藥物(DS-8201、Dato-DXd MUC1。圖：公司ADC藥物布局第一三共:5DXd-ADCsandNextWave表：公司5DxdADCs概況藥物名稱/代號產(chǎn)品圖/結構圖發(fā)進展HERTUDS?適應癥布局：逐漸覆蓋乳腺癌HER2陽性群體及HER2低表達群體的各線治療、進一步攻克癌等HER2高表達癌種DESTINYPanTumorHERALDEPOCEnhertu在多種實體瘤中均觀察到較大程度的疾病緩解TROP?適應癥布局：先攻占NSCLC(有/無驅動基因突變)。對于胃癌、子宮內(nèi)膜癌等其他癌種，也在去年7月啟動了一項II期全球臨床研究(登記號：NCT05489211)阿斯利康和默沙東共達成了3項臨床研究的合作和供應協(xié)議，旨在評價DatoDXdKTROPIONLungDatoDXdK(伴或不伴鉑類化療)在既往未經(jīng)治療的患者中顯示客觀緩解率分別為57%和50%。適應癥布局：首發(fā)適應癥則為EGFR突變NSCLC，然后拓展至乳腺癌，再是向NSCLC(非EGFR突變)以及其他高表達HER3瘤種中延伸。First-in-classHER3ADC。?ESMO2022上提供的Ph1/2中期分析數(shù)據(jù)證明，在包括肺癌、前列腺癌、食管癌在內(nèi)的幾種中具有持久的療效、可控的安全性和耐受性。?DS-7300(Ifinatamabderuxtecan)目前已處于II期臨床階段，去年2月啟動了二線治療SCLC的II期臨床試驗(登記號：NCT05280470)，同年8月啟動該研究的中國部分(登?針對DS-6000，2022ASCO會上公布的I期臨床試驗中期分析數(shù)據(jù)表明，在晚期腎細胞癌、卵巢癌患者中初步顯示出良好的療效。第一三共:5DXd-ADCsandNextWave1DS-8201銷售持續(xù)拉升：根據(jù)公司2022年財報顯示DS-8201全財年收入2075億日元(約15.56億美元，包括阿斯利康部分)，同比增長217.5%。其中，第一三共部分的銷售額為1816億日元(約13.62億美元)，同比增長127.2%，主要是因為HER2低表達乳腺癌適應療既往接受過一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉移性HER2陽性成人乳腺癌患者，根據(jù)藥融云數(shù)據(jù)庫顯示DS-8201國內(nèi)。圖：公司3大ADC藥物未來里程碑圖：DS-8201全球銷售情況酸為主要結構的二肽連接子，通過還原鏈接二硫鍵生成的巰基實現(xiàn)偶聯(lián)反應(以IgG1為例，其中有4對鏈間二硫鍵可被還原，還原后得到8個具有親核性能的半胱氨酸巰基，Linker上的馬來酰亞胺等基團能與巰基反應，形成穩(wěn)定的偶聯(lián)物)，構建起自的藥物，其中三款為ADC藥物：。ADC，適應癥為轉移性尿路上皮癌(mUC)。癥為化療期間或之后出現(xiàn)疾病進展的復發(fā)或轉移性宮圖：公司已獲批三款ADC藥物Seagen:ADC圖：公司已上市ADC藥物后續(xù)研發(fā)管線圖：公司未上市ADC藥物研發(fā)管線名稱線數(shù)策略VedotionR尿路上皮癌藥治療II期臨床VedotionLIV1轉移性三陰性乳腺癌與pembrolizumab聯(lián)合用藥II期臨床轉移性實體瘤藥治療II期臨床轉移性乳腺癌藥治療I臨床ALPP/ALPP2體瘤藥治療I臨床BB未披露體瘤藥治療I臨床B體瘤藥治療I臨床HV體瘤藥治療I臨床V體瘤藥治療I臨床LV體瘤藥治療I臨床Seagen:ADC賽道先驅，攜手輝瑞強強聯(lián)合利用輝瑞蛋白質工程能力推進Seagen的ADC技術，輝瑞癌癥免疫學發(fā)現(xiàn)也有望優(yōu)化IOpaload-Ab設計。推動輝瑞的小分子降解劑和IOPayload與Seagen的ADC研發(fā)平臺結合，推進下一代靶向藥物研發(fā)。將Seagen+Pfizer藥物相結合以實現(xiàn)潛在的組合提升，進一步規(guī)劃已上市及管線內(nèi)藥物研發(fā)、臨床組合策略。利用輝瑞的全球規(guī)模、商業(yè)化實力幫助Seagen實現(xiàn)突破。臺上的互補臺上的互補noGenDCADC毒素部分：毒素庫由多種作用機制的毒素分子組成，儲備豐富，包括微管蛋白抑制劑(美登素類化合物)及DNA損傷劑(IGNs)，I旁觀者效應。接頭：可/不可切割接頭皆有布局，同時積極開發(fā)多種接合方法，包括位點特異性技術。及抗體：優(yōu)化抗體以最大限度地提高有效載荷傳遞。圖：ImmunoGen抗體技術特點圖：授權ADC平臺的合作公司及最高狀態(tài)產(chǎn)品(截至2022.12.31)LAHEREADCPivekimabsunirine靶向CD123，針對母細胞性漿樣樹突細胞腫瘤(BPDCN)和急性髓性白血病(AML)。目前處于臨床II階段。IMGC936靶向ADAM9的ADC，用于治療非小細胞肺癌，胃癌，胰腺癌，三陰性乳腺癌等實體瘤。目前處于I期臨床階段。IMGN151是下一代的抗FRα候選產(chǎn)品，期望能將適應癥擴大到FRα低表達的更多腫瘤類型中。目前處于I期臨床階段。圖：主要ADC產(chǎn)品介紹圖：公司ADC產(chǎn)品管線Synaffix：一流的ADC研發(fā)平臺，優(yōu)質的技術外包業(yè)務GlycoConnect?可實現(xiàn)一流的治療效果和耐受性，通過使用公司的高效酶和無金屬點擊化學方法修飾天然抗體聚糖，任何抗體都可以在短短幾天內(nèi)轉化為穩(wěn)定偶聯(lián)的ADC。多項獨立實驗證實，天然聚糖位置可能是將ADC有效載荷連接到抗體上的最佳位置之一。toxSYN?Linker-Payload提供了多種選擇，可根據(jù)腫瘤生物學最大限度地提高療效，從已有Linker-Payload中進行選擇，在技術POC后直接進入ADC產(chǎn)品開發(fā)。專有的DAR1技術，受全球專利保護(25+項專利)圖：公司ADC藥物研發(fā)技術圖：toxSYN?Linker-Payload20insight21物先后獲得跨國公司的青睞，中國藥企的ADC產(chǎn)品得到國際認可。表：國內(nèi)部分ADC技術平臺臺線生物接(Thiel-bridge)偶聯(lián)技術生物lycoConnectHydraSpaceHEREGFRCDTFCLDN2醫(yī)藥毒素ADC平臺in博泰DCTROPHERClaudin8.2、Nectin-4一體化ADC藥物研發(fā)核心技術平臺TROPHERCDTumorMicroenviromentActivableLINker-payload(TMALIN?)醫(yī)藥dentConjugation橋定點偶聯(lián)藥物(LD)平臺偶聯(lián)技術藥inGPRCDSDPGMP迪西妥單抗(RC48)等多個創(chuàng)新生物藥。HER2+胃癌和尿路上皮癌已上市)、RC88(間皮素)、RC108(c-MET)、RC118(Claudin18.2)。圖：公司ADC在研管線221首個獲批上市的國產(chǎn)抗體偶聯(lián)藥物(ADC)藥物：維迪西妥單抗是由榮昌生物研發(fā)的中國首個原創(chuàng)抗體偶聯(lián)(ADC)藥物，是我國首個獲得HER移性胃癌三線治療的II類推薦，以及用于治療晚期尿路上皮癌(mUC)一線治療的Ⅲ級推薦、二線及三線治療的Ⅱ級推薦。目前維迪西gen元的首付款和里程碑付款、從高個位數(shù)到百分之十五以上的梯度銷售提成獲得了維迪西妥單抗的全球(亞太區(qū)除外)獨家許可協(xié)議。圖：維迪西妥單抗(RC48)分子結構圖：維迪西妥單抗(圖：維迪西妥單抗(RC48)分子結構23經(jīng)過測試和驗證的ADC設計與開發(fā)專業(yè)知識對生物靶點及疾病的深入了解面向醫(yī)療需求的ADC產(chǎn)品經(jīng)過測試和驗證的ADC設計與開發(fā)專業(yè)知識對生物靶點及疾病的深入了解面向醫(yī)療需求的ADC產(chǎn)品ADC核心元件庫發(fā)生物信息學輔助的抗體發(fā)現(xiàn)工作流程，包括一系列高通量篩選系統(tǒng)和穩(wěn)健的抗體優(yōu)化工作流程。有效荷載的選擇：已建立一個廣泛的細胞毒性小分子庫，并開發(fā)了流暢的工作流程，以同時在體外╱體內(nèi)篩選數(shù)百種連接子有效載荷組合。加ADC整體疏水性的化學部分，以避免在發(fā)揮療效之前在體內(nèi)聚集和快速清除。以平衡各ADC的抗腫瘤效力和安全性。1獲得默沙東青睞，2022年達成三次ADC業(yè)務合作：圖：公司ADC平臺2022年5月科倫藥業(yè)宣布將SKB264有償獨家許可給默沙東進行中國(包括中國大陸、香港、澳門和臺灣)地區(qū)以外的商業(yè)化開發(fā)。默沙東將支付4700萬美元首付款+13.62022年5月2022年7月科倫藥業(yè)與默沙東第二次達成合作協(xié)議，將一款臨床早期ADC新藥的全球權益授權給默沙東。默沙東支付3500萬美元預付款+9.01億美元里程2022年7月2022年12月科倫藥業(yè)與默沙東就7款ADC產(chǎn)品達成了總金額94.75億美元的合作，2022年12月不聯(lián)合鉑不聯(lián)合鉑 (Nectin-4)。其中SKB264和A166這兩款ADC藥物是科倫博泰的核心產(chǎn)品。SK264治療三陰性乳腺癌已進入臨床III期階段，DA表：公司ADC臨床在研管線品臨床前/INDIaIb/2期注冊性臨床II/III期NDA申請商業(yè)權力/合作方TROPTNBCLLL聯(lián)合/不聯(lián)合A167HRHERBCL+)EGFR型NSCLC(TKI無效)EGFR-野生型(1L)及EGFR-突變型(TKI無效)NSCLC與可瑞達及/或化療聯(lián)用GFRNSCLCL與奧斯替尼聯(lián)用EGFR-野生型(1L)及EGFR-突變型(TKI無效)NSCLC聯(lián)合A167(聯(lián)合/類化療)GC(2L+)OC(鉑耐藥)實體瘤(SCLC\UC\HNSCC及BC)NPCPDL治性)CC(2/3L)與可瑞達聯(lián)用UC(1L)與可瑞達聯(lián)用OC(2L維持)與可瑞達聯(lián)用CRPC(2L+)與可瑞達聯(lián)用A6HER2+BC(3L+)已提交NDA(附條件批準)球HER2+GC(2L+)HER2+CRC(3L+)CLDN18.2體瘤體瘤insight25SKB264領跑TROP2ADC：SKB264具備中等毒性載荷+高DAR設計，其中KL610023是一種新型貝洛替康衍生的拓撲異構酶I(TOPO1)olSKBADCADC窗口SKB舞的療效及潛在的良A166有望成為首款治療HER+乳腺癌的國產(chǎn)ADC：采取高毒性載荷+低DAR設計，通過穩(wěn)定酶可裂解連接子將新型高細胞毒性微管蛋白抑制劑duostatin-5在低DAR的條件下與具有與赫賽汀(曲妥珠單抗)相同的氨基酸序列的HER2單抗進行定點偶聯(lián)。A166已達到其針對晚期NDA圖：SKB264結構基于替康類毒素ADC平臺已經(jīng)有多個分子進入臨床前和臨床開發(fā)；正在進一步開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權的新一代定點偶聯(lián)技術，提高ADC的均一性；以及開發(fā)具有不同作用機制的新型Payloads(毒素分子)，可針對不同類型的腫瘤，應用相應敏感的小分子毒素，拓展新的治療領表：恒瑞醫(yī)藥ADC藥物臨床在研管線藥品名稱疾病全球最高研發(fā)階段中國最高研發(fā)階段靶點RAHER2陽性乳腺癌III期臨床III期臨床HER2低表達乳腺癌III期臨床III期臨床婦科腫瘤II期臨床II期臨床三陰性乳腺癌II期臨床/HR陽性乳腺癌II期臨床/涎腺癌II期臨床/非小細胞肺癌I/II期臨床I/II期臨床胃癌I/II期臨床I/II期臨床胃食管交界處癌I/II期臨床I/II期臨床結直腸癌I期臨床I期臨床RA實體瘤I期臨床I期臨床RA實體瘤I/II期臨床I/II期臨床TROP涎腺癌II期臨床/RAB細胞淋巴瘤I期臨床I期臨床CD79bRA實體瘤I期臨床I期臨床RA實體瘤I期臨床I期臨床nectin-4RA實體瘤I期臨床I期臨床c-MetWO21115426實體瘤I期臨床無申報CLDN18.2HER觀者效應。 (NCT04818333)的1期部分數(shù)據(jù)：療效方面，ORR為40.0%(95%CI26.4-54.8)，中位DoR為8.3個月(95%CI5.4-13.7)，DCR為86.0%(95%CI73.3-94.2)，中位PFS為10.8個月(95%CI6.7-15.0)。安全性方面，所有患者均有治療相關不良事件 (TEAE)，其中42%經(jīng)歷了3級以上TRAE。8.0mg/kg劑量隊列中有1名患者出現(xiàn)劑量限制性毒性。據(jù)AACR報告(LB030)，SHR-A1921與TINA-SHR7971(使用公開的DS-1062結構合成的分子)、SKB264相比，具有以下優(yōu)勢： (1)與TINA-SHR7971相比，對人和恒河猴TROP-2的結合親和力更強； (2)提高了不同物種血漿中的血漿穩(wěn)定性，這可能是由于在載荷上設計的適當空間位阻，以減少非預期的裂解； (3)更強的旁觀者效應，可能來源于TINA-SHR7971中有效負載的親脂性增加所致； (4)在TROP-2高表達的咽鱗狀細胞癌CDX模型(FaDu)和TROP-2中等表達的卵巢癌CDX模型(SK-OV-3)中表現(xiàn)出更強的活性； (5)與SKB264與IMMU-132相比，在患者中的半衰期延長≥2倍，支持更靈活的給藥頻率；非頭對頭比較 (6)與SKB264相比具有更低的游離毒素/ADC比率(<1%vs5-6%)；非頭對頭比較 (7)在半衰期范圍為2.5至4.5天的患者中，藥代動力學曲線近似線性；29樂普生物：引進先進ADC平臺，實體瘤與血液瘤并行進的偶聯(lián)技術；③實現(xiàn)對DAR進行精確控制的優(yōu)化技術；④抗體、鏈接體及有效載荷的優(yōu)質分析及評估；⑤符合cGMP標準的ADCDSCGFRMRG002(HER2)、MRG001(CD20)、MRG004A(TF)與康諾亞共同開發(fā)的CMG901。公司是國內(nèi)為數(shù)不多ADC藥物布局血液研發(fā)30百利天恒：雙抗平臺助力ADC差異化研發(fā)公司已形成了創(chuàng)新藥相關的擁有自主知識產(chǎn)權的“多特異性抗體新型分子結構平臺”、“全鏈條一體化多特異性抗體藥物研發(fā)核心技術平臺”、“全鏈條一體化ADC藥物研發(fā)核心技術平臺”、“柔性GMP標準多特異性抗體及ADC藥物生產(chǎn)技術平臺”四大創(chuàng)新抗體/ADC相關的核心技術平臺?；谏鲜龊诵钠脚_，公司持續(xù)開發(fā)出多款具有全球權益的創(chuàng)新ADC藥物，其中已有4款ADC表：百利天恒在研ADC藥物管線藥品名稱疾病最高研發(fā)階段(全球)靶點泌尿系統(tǒng)癌癥II期臨床HER3;EGFR非小細胞肺癌II期臨床HER3;EGFR小細胞肺癌II期臨床HER3;EGFR婦科腫瘤I/II期臨床HER3;EGFR乳腺癌I期臨床HER3;EGFR消化道癌癥I期臨床HER3;EGFR三陰性乳腺癌I期臨床P肺癌I期臨床P消化道癌癥I期臨床P實體瘤I期臨床PHER2陽性乳腺癌I期臨床消化道癌癥I期臨床HER2低表達乳腺癌I期臨床實體瘤I期臨床急性髓系白血病I期臨床31提示國產(chǎn)ADC類均處于臨床階段，存在臨床進度不及預期甚至臨床失敗風險。售隊伍，行業(yè)發(fā)展等多方面因素影響，存在銷售不及預期風險。醫(yī)藥生物行業(yè)較易受到行業(yè)政策的影響，目前我國醫(yī)藥行業(yè)處于發(fā)展期，行業(yè)政策更新快，存在受到行業(yè)政策或監(jiān)管政策風險32分析師與研究助理簡介陳鐵林德邦證券研究所副所長，醫(yī)藥首席分析師。研究方向：國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展趨勢和覆蓋熱點子行業(yè)。曾任職于某疫苗上市公司、西南證券、國海證券。所在團隊獲得醫(yī)藥生物行業(yè)賣方分析師2019年新財富第四名，2018年新財富第五名、水晶球第二名，2017年新財富第四名，2016年新財富第五名，2015年水晶球第一名。投資評級說明1.投資評級的比較和評級標準：后的6個月內(nèi)的市場表現(xiàn)為比較標準，報告發(fā)布日后6個月內(nèi)的公司股價(或行業(yè)指數(shù))的漲跌幅相對同期市場基準指數(shù)的漲跌幅；別級說明股票投資評級相對