曾浩alpha還原酶抑制劑與前列腺癌的化學(xué)預(yù)防

5a還原酶抑制劑與前列腺癌的化學(xué)預(yù)防[Jamel,etal.2009]1996-2007年華西醫(yī)院前列腺癌診斷及治療人數(shù)情況一覽預(yù)防前列腺癌的定義一級預(yù)防針對一般人群前列腺癌的預(yù)防二級預(yù)防針對高危人群前列腺癌的預(yù)防三級預(yù)防針對已患有其他實體腫瘤人群前列腺癌的預(yù)防？為什么需要預(yù)防前列腺癌？20年早期篩查前列腺癌的重要性受到了質(zhì)疑和挑戰(zhàn)Pca檢出率篩查組對比組PLCOtrial2820/38343(7.3%)2322/38350(6.1%)ERSPCtrial5990/73048(8.2%)4307/89729(4.8%)[Andriole,etal.NEnglJMed,2009][Schroder,etal.NEnglJMed,2009]前列腺癌的過度診斷和治療超過70%低危前列腺癌患者接受根治性治療，僅5%患者接受觀察等待治療[Barocas,etal.JUrol,2008]8.4%患者治療后發(fā)生尿失禁，42%患者性功能障礙[Sanda,etal.NEnglJMed,2008]前列腺癌預(yù)防治療策略Stephenson,etal.UrolClinNAm,2010

5-reductaseTestosteroneConversionofTestosteronetoDihydrotestosteroneDHTDHT學(xué)說:良性前列腺增生和前列腺癌的主要病因之一男性最主要的雄激素是睪酮和雙氫睪酮（DHT）

5a

還原酶抑制劑預(yù)防前列腺癌的可能機制家族遺傳性Ⅱ型5α還原酶缺陷

SRD5A2基因變異Ⅱ型5α還原酶功能丟失DHT含量低下前列腺未發(fā)育

未見這些患者發(fā)生BPH和前列腺癌

Thigpen,etal.NEnglJMed,1992Imperato-McGinleyJ,etal.JClinEndocrinolMetab,1992前列腺癌高發(fā)的黑種人和白種人:5α還原酶活性標(biāo)志物血清3,17β-雄烷二醇和雄酮葡萄糖酸水平明顯上升雄激素受體基因變異：伴隨前列腺癌發(fā)病風(fēng)險的增加雄激素(尤其DHT)是前列腺癌發(fā)生的重要因素RossRK,etal.Lancet,1992BalicI,etal.JUrol,2002

5-reductaseTestosteroneFinasterideEnzymeInhibitionDHT非那雄胺是選擇性Ⅱ型5a還原酶抑制劑

Finasteride縮小前列腺體積達(dá)20%-30%削減血尿的發(fā)生率改善癥狀評分約15%提高尿流率1.3-1.6ml/s降低前列腺的DHT70%~80%降低PSA50%療效非那雄胺治療BPH療效評價非那雄胺與前列腺癌的預(yù)防120例行前列腺癌根治術(shù)患者接受非那雄胺治療非那雄胺能延緩PSA上升和前列腺癌復(fù)發(fā)非那雄胺治療12個月，這些患者PSA的上升延緩了8個月；治療24個月，其PSA的上升延緩了14個月[Andriole,etal.Urology,1995]前列腺癌預(yù)防試驗ProstateCancerPreventionTrial:PCPTUpdatePCPT簡介由美國國立癌癥討論所的癌癥預(yù)防掌握部在1993年開頭進行，以確定非那雄胺在預(yù)防前列腺癌的長期效果首個建立在大規(guī)模人群基礎(chǔ)上，驗證前列腺癌化學(xué)預(yù)防措施的隨機、雙盲、勸慰劑對比討論PCPT隨機選擇219個討論中心和地區(qū)的18,882受試者進行討論PCPT納入標(biāo)準(zhǔn)健康男性，≥55歲排解前列腺癌和前列腺增生癥病史直腸指檢正常PSA≤3.0ng/mlPCPT設(shè)計方案

入選18,882名男性，隨機非那雄胺組9,459勸慰劑組9,423討論結(jié)束時活檢討論結(jié)束時活檢每3個月查DRE和PSA，共7年

DRE和PSA特別活檢非那雄胺削減癌癥發(fā)生風(fēng)險前列腺癌發(fā)生的相對危險度削減24.8%

非那雄胺組勸慰劑組P值活檢數(shù)43684692前列腺癌803(18.4%)1147(24.4%)p<0.001發(fā)現(xiàn)特別(DRE或PSA)435571p<0.001試驗結(jié)束時活檢368576p<0.001[Thompson,etal.NEnglJMed,2003]非那雄胺提高PSA的敏感性PSA勸慰劑組PSA非那雄胺組特異性敏感性勸慰劑組敏感性非那雄胺組

癌vs.無癌4.11.692.7%24%37.8%Gleason>7vs.2-64.11.690.5%39.2%53%JournaloftheNationalCancerInstitute,Vol.98,No.16,August16,2006 DRE敏感性

非那雄胺組勸慰劑組p值前列腺癌

21.3%16.7%0.013Gleason=726.1%21.7%0.25Gleason>838.3%36.4%0.86非那雄胺提高DRE的敏感性非那雄胺提高活檢檢出率非那雄胺組分級更精準(zhǔn)勸慰劑組分級被低估3344提高前列腺穿刺活檢的敏感性高級別癌癥檢出非那雄胺可能增加高級別前列腺癌？非那雄胺組患者前列腺體積縮小28%，精準(zhǔn)診斷前列腺癌可能性增大；而勸慰劑組患者穿刺活檢可能低估了腫瘤級別隨訪7年，并沒有觀察到非那雄胺組和勸慰劑組前列腺癌患者在生存方面存在差異去除檢驗偏倚后重新分析，非那雄胺組高級別前列腺癌的發(fā)生較勸慰劑組減低12%沒有證據(jù)表明非那雄胺存在增加高級別前列腺癌的風(fēng)險PCPT結(jié)論(1)非那雄胺顯著地降低男性前列腺癌的發(fā)生風(fēng)險每天服用非那雄胺，可以降低25％的前列腺癌發(fā)生風(fēng)險非那雄胺能提高PSA和DRE篩查的敏感性和穿刺活檢的陽性檢出率預(yù)防效果與患者年齡、PSA水平、前列腺體積及家族史無關(guān)PCPT結(jié)論(2)非那雄胺能同時降低HGPIN的發(fā)生風(fēng)險沒有證據(jù)表明非那雄胺會增加高級別前列腺癌的發(fā)生非那雄胺有發(fā)生性功能障礙的風(fēng)險，但差異不明顯非那雄胺能明顯緩解LUTS癥狀ReductionbyDutasterideofProstate

CancerEventstrial(REDUCE)REDUCE納入標(biāo)準(zhǔn)男性，年齡50-75歲入組前6個月內(nèi)穿刺活檢排解前列腺癌PSA介于2.5-10ng/ml前列腺體積小于80ml主要觀察指標(biāo)：比較Dutasteride組和勸慰劑組人群2年與4年前列腺癌的發(fā)病率REDUCE討論結(jié)果Dutasteride能明顯降低男性前列腺癌的發(fā)生風(fēng)險（↓23%）Dutasteride并不增加高級別前列腺癌的發(fā)生Dutasteride的前列腺癌預(yù)防效果與患者PSA基線水平、年齡和家族史無關(guān)Dutasteride同樣有導(dǎo)致性功能障礙的風(fēng)險，但同時能顯著改善患者LUTS癥狀5a

還原酶抑制劑預(yù)防前列腺癌的優(yōu)缺點

其他化學(xué)預(yù)防藥物的治療現(xiàn)狀增加維生素E和硒攝入不能預(yù)防前列腺癌發(fā)生SELECTtrial(n=35533)2期臨床試驗顯示Toremifene