新藥研發(fā)注冊申報資料詳解

新藥注冊申報資料

講解1廣州藍(lán)韻醫(yī)藥討論有限公司

專注中藥新藥和保健食品研發(fā)技術(shù)外包服務(wù)2《藥品注冊管理方法》法規(guī)要求：申請注冊新藥：依據(jù)《申報資料項目表》的要求報送資料項目1～30（資料項目6除外）臨床試驗完成后報送的資料項目包括重新整理的綜述資料1～6、資料項目12和14、臨床試驗資料28～32以及重新整理的與變更相關(guān)的資料和補(bǔ)充的資料，并按申報資料項目挨次排列3對于注冊分類1的品種，臨床試驗完成后應(yīng)依據(jù)臨床期間進(jìn)行的各項討論的結(jié)果，重新整理報送資料項目1～30的全部資料同時申請注冊屬于注冊分類3的原料藥和屬于注冊分類6的制劑的，其原料藥的注冊申請應(yīng)當(dāng)符合申報生產(chǎn)的要求。4申請注冊已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品：依據(jù)《申報資料項目表》的要求報送資料項目1～16和28～30。需進(jìn)行臨床試驗的，在臨床試驗完成后報送資料項目28～32以及其他變更和補(bǔ)充的資料，并按申報資料項目挨次排列。5分三類：A：申報臨床B：申報生產(chǎn)C：仿制藥的申報6A（申報臨床）、申報資料項目：（一）綜述資料

1、藥品名稱。2、證明性文件。3、立題目的與依據(jù)。4、對主要討論結(jié)果的總結(jié)及評價。5、藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻(xiàn)。6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿。（可不附）7（二）藥學(xué)討論資料7、藥學(xué)討論資料綜述。8、原料藥生產(chǎn)工藝的討論資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的討論資料及文獻(xiàn)資料。9、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗資料及文獻(xiàn)資料。10、質(zhì)量討論工作的試驗資料及文獻(xiàn)資料。

811、藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說明，并供應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)品或者對比品。12、樣品的檢驗報告書。13、原料藥、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告書。14、藥物穩(wěn)定性討論的試驗資料及文獻(xiàn)資料。15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。9（三）藥理毒理討論資料

16、藥理毒理討論資料綜述。

17、主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。

18、一般藥理學(xué)的試驗資料及文獻(xiàn)資料。

19、急性毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。

20、長期毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊平安性試驗資料和文獻(xiàn)資料。1022、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響的試驗資料及文獻(xiàn)資料。

23、致突變試驗資料及文獻(xiàn)資料。

24、生殖毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。

25、致癌試驗資料及文獻(xiàn)資料。

26、依靠性試驗資料及文獻(xiàn)資料。

27、非臨床藥代動力學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。11（四）臨床試驗資料

28、國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗資料綜述。

29、臨床試驗計劃及討論方案。

30、臨床討論者手冊。31、知情同意書樣稿、倫理委員會批準(zhǔn)件。（無）32、臨床試驗報告。（無）12B（臨床結(jié)束后報生產(chǎn)）、申報資料項目：（一）綜述資料

1、藥品名稱。2、證明性文件。3、立題目的與依據(jù)。4、對主要討論結(jié)果的總結(jié)及評價。5、藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻(xiàn)。6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿。13（二）藥學(xué)討論資料

11、藥審中心為便于審評作對比，要求供應(yīng)。一般情況下，報臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后，藥檢所對此質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有修改，我們是接受還是不接受，應(yīng)該在申報生產(chǎn)用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時作應(yīng)答，故11號資料一般而言，都有修改，所以要供應(yīng)。12、樣品的檢驗報告書。（生物制品）14、藥物穩(wěn)定性討論的試驗資料及文獻(xiàn)資料。（6個月后的長期穩(wěn)定性）14（四）臨床試驗資料

28、國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗資料綜述。29、臨床試驗計劃及討論方案。30、臨床討論者手冊。31、知情同意書樣稿、倫理委員會批準(zhǔn)件。32、臨床試驗報告。新增部分：數(shù)據(jù)庫（統(tǒng)計單位供應(yīng)）15C（仿制藥申報）、申報資料項目：（一）綜述資料

1、藥品名稱。2、證明性文件。3、立題目的與依據(jù)。4、對主要討論結(jié)果的總結(jié)及評價。5、藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻(xiàn)。6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿。16（二）藥學(xué)討論資料7、藥學(xué)討論資料綜述。8、原料藥生產(chǎn)工藝的討論資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的討論資料及文獻(xiàn)資料。9、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗資料及文獻(xiàn)資料。10、質(zhì)量討論工作的試驗資料及文獻(xiàn)資料。1711、藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說明，并供應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)品或者對比品。12、樣品的檢驗報告書。13、原料藥、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告書。14、藥物穩(wěn)定性討論的試驗資料及文獻(xiàn)資料。15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。18（三）藥理毒理討論資料

16、藥理毒理討論資料綜述。

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊平安性試驗資料和文獻(xiàn)資料。（局部用藥需報）（四）臨床試驗資料

28、國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗資料綜述。

29、臨床試驗計劃及討論方案。

30、臨床討論者手冊。19C、申報資料項目（仿制藥臨床后）：（一）綜述資料（無變化，不供應(yīng)）1、藥品名稱。2、證明性文件。3、立題目的與依據(jù)。4、對主要討論結(jié)果的總結(jié)及評價。（需供應(yīng)）5、藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻(xiàn)。6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿。20（二）藥學(xué)討論資料（無變化，不供應(yīng)）12、樣品的檢驗報告書。（需供應(yīng)）14、藥物穩(wěn)定性討論的試驗資料及文獻(xiàn)資料。（需供應(yīng)）21（四）臨床試驗資料28、國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗資料綜述。29、臨床試驗計劃及討論方案。30、臨床討論者手冊。31、知情同意書樣稿、倫理委員會批準(zhǔn)件。32、臨床試驗報告。（同B）221號資料：A：包括通用名、商品名、化學(xué)名、英文名、漢語拼音，并注明其化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子量、分子式等（見藥審中心要求）。如果是新劑型、新命名、應(yīng)附上藥典委員會的復(fù)函B：同AC：同A外，需供應(yīng)：國家標(biāo)準(zhǔn)

注：不允許有商品名232號資料：A：藥品生產(chǎn)企業(yè)：“三證”（GMP與生產(chǎn)許可證的單位名稱和生產(chǎn)地址全都）新藥證書申請人：有效的營業(yè)執(zhí)照、事業(yè)單位法人證書及其變更登記證明專利查詢報告、不侵權(quán)保證書特殊藥品：SFDA安監(jiān)司的立項批件24制劑用原料藥的合法來源（一套）直接購買：a、原料廠三證（三證與原料的批準(zhǔn)證明文件的單位名稱、地址必須全都）b、原料的批準(zhǔn)證明文件（《藥品注冊批件》、《藥品注冊證》、統(tǒng)一換發(fā)文號的文件等）c、原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及原料藥出廠檢驗報告d、購貨發(fā)票（贈送的，供應(yīng)相關(guān)證明）新增：申報生產(chǎn)時，原料藥如系通過贈送途徑獲得而未能供應(yīng)該原料藥合法來源證明和供貨協(xié)議的，不批準(zhǔn)e、購銷合同或供貨協(xié)議復(fù)印件

25制劑用原料藥的合法來源（一套）向原料經(jīng)銷單位購買的：除需供應(yīng)上述文件外，還需供應(yīng)經(jīng)銷商與原料廠的供貨協(xié)議26制劑用原料藥的合法來源（一套）原料與制劑同時注冊申請：原料和制劑廠不全都的，應(yīng)供應(yīng)原料和制劑廠之間的供貨協(xié)議或合作開發(fā)協(xié)議（申報相同劑型的原料藥來源不能是相同的原料藥申請人）×A廠膠囊原料甲×B廠膠囊只能一對一，因此時的原料甲還未批準(zhǔn)上市使用進(jìn)口原料的：略27商標(biāo)查詢單或商標(biāo)注冊證（可推遲至報生產(chǎn)）直接接觸藥品的包裝材料和容器的包材證或受理通知單委托試驗：應(yīng)供應(yīng)委托合同，并附該機(jī)構(gòu)合法登記證明、必要的資質(zhì)證明。相關(guān)證明性文件的變更證明文件申請申報OTC的證明文件等需由非法定代表人簽名的，應(yīng)當(dāng)由法定代表人授權(quán)的負(fù)責(zé)人簽名，并供應(yīng)委托簽字授權(quán)書原件28B：同A，還供應(yīng)：臨床批件臨床試驗用藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢所出具的制備標(biāo)準(zhǔn)品的原材料受理單（原料）新開辦企業(yè)、新建車間或新增劑型，在取得載明相應(yīng)生產(chǎn)范圍的《生產(chǎn)許可證》后方可申報生產(chǎn)C：同A（如有臨床同B）；無商品名、商標(biāo)的查詢單293號資料：A：分為以下六部分撰寫（簡略內(nèi)容照“化學(xué)藥品申報資料撰寫格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則：立題目的與依據(jù)撰寫格式和內(nèi)容”，格外注意陳述規(guī)格的依據(jù)）品種基本情況立題背景品種的特點(diǎn)國內(nèi)外有關(guān)該品種的知識產(chǎn)權(quán)等情況綜合分析參考文獻(xiàn)新增要求：制劑討論合理性和臨床使用必需性的綜述30B：同AC：同A，格外闡述清楚規(guī)格（仿制全部規(guī)格還是部分仿制？是否增加新規(guī)格）31規(guī)格依據(jù)（常見的）：現(xiàn)行說明書上的表述說明書臨床使用依據(jù)（不低于最小量，不大于最大量）新增規(guī)格同品種其他廠家有相同的規(guī)格上市的依據(jù)國外有此規(guī)格上市的文獻(xiàn)資料（如說明書原文及譯文）新增：“雖有同品種已上市規(guī)格，但該規(guī)格已不符合臨床需要的”不批準(zhǔn)324號資料：A：分以下五部分來撰寫（簡略內(nèi)容照“化學(xué)藥品申報資料撰寫格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則：對主要討論結(jié)果的總結(jié)及評價撰寫格式和內(nèi)容”）品種基本情況藥學(xué)主要討論結(jié)果及評價藥理毒理主要討論結(jié)果及評價臨床主要討論結(jié)果及評價綜合分析及評價申請人對主要討論結(jié)果進(jìn)行的總結(jié)；從平安性、有效性、質(zhì)量可控性等方面對所申報品種進(jìn)行綜合評價33B：同A，增加了：臨床討論的結(jié)果、穩(wěn)定性考察（長期）的結(jié)果（全部討論是否緊扣立題目的）C：同A（有臨床討論的就同B）345號資料：A：包括按有關(guān)規(guī)定起草的藥品說明書說明書各項內(nèi)容的起草說明（精準(zhǔn)擬定“適應(yīng)癥”）相關(guān)文獻(xiàn)B：同A，注意說明書中各項應(yīng)緊扣各項討論的數(shù)據(jù)與結(jié)果（結(jié)合臨床與文獻(xiàn)資料，精準(zhǔn)描述“適應(yīng)癥、用法用量、不良反應(yīng)、注意事項等”）C：同A，供應(yīng)被仿（指用于平行討論的）產(chǎn)品的最新的說明書復(fù)印件356號資料：A：可無B：按24號令規(guī)定設(shè)計的word版樣稿（不要求彩稿，也不是上市件）C：同B，可加上已注冊的商標(biāo)367號資料：A：資料格式與內(nèi)容照藥審中心要求（化學(xué)藥品申報資料撰寫格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則：藥學(xué)討論資料綜述撰寫格式和內(nèi)容），包括：合成工藝、劑型選擇、處方篩選、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量討論和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定、穩(wěn)定性討論、國內(nèi)外文獻(xiàn)資料的綜述B：如果在申報臨床審評階段（最好不是在臨床試驗中）藥學(xué)某些方面作了修改，本號資料需重新供應(yīng)，增加修改的內(nèi)容，反之，可不供應(yīng)C：同A378號資料：A：詳見技術(shù)指導(dǎo)原則（化學(xué)藥物制劑討論基本技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證討論的技術(shù)指導(dǎo)原則）38原料包括：工藝流程和化學(xué)反應(yīng)式（多條合成路線的比較、取舍的緣由）起始原料和有機(jī)溶媒等反應(yīng)條件（溫度、壓力、時間、催化劑等）操作步驟精制方法主要理化常數(shù)及階段性的數(shù)據(jù)積累及文獻(xiàn)資料對環(huán)保的影響及其評價（對三廢的處理）新增：工藝驗證資料不接受一步合成的工藝39常見的工藝參數(shù)藥物粉碎的簡略方法，粒度要求藥物與輔料的混合方法，采納的設(shè)備、混合時間片劑濕法制粒時黏合劑的加入量及加入方法濕顆粒的干燥溫度準(zhǔn)時間片劑壓片壓力包衣操作溫度、包衣液霧化壓力、噴液方式及速度、干燥溫度準(zhǔn)時間注射劑的滅菌溫度準(zhǔn)時間等等……40制劑包括：處方依據(jù)（多個處方取舍必須有處方篩選的過程）劑型選擇理由規(guī)格依據(jù)工藝流程（文字＋流程圖）工藝參數(shù)的確立依據(jù)（包括工藝條件）原輔料的作用及其輔料用量的依據(jù)41工藝驗證應(yīng)包括起始物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝及驗證資料（藥審中心網(wǎng)上已有部分“驗證”的技術(shù)指導(dǎo)文章可供參考）相關(guān)的圖譜無菌/滅菌的工藝驗證注明投料量和收得率工藝過程中可能產(chǎn)生或引入的雜質(zhì)或其他中間產(chǎn)物影響因素試驗：光照、高溫、高濕（省去某項說明緣由）42B：如果有修改，重新供應(yīng)本號資料；反之，不供應(yīng)C：同A，注意相關(guān)討論項（不是每項），應(yīng)與被仿制品（一批）平行對比討論，以此說明與上市產(chǎn)品的“等同性”（一般不行能有相同性）。尤其是“影響因素”試驗應(yīng)與被仿品（一批）平行試驗最能說明自己的結(jié)果簡略試驗請參考《仿制化學(xué)藥品討論技術(shù)指導(dǎo)原則》439號資料：A：詳見“技術(shù)指導(dǎo)原則”（化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證討論的技術(shù)指導(dǎo)原則），多數(shù)是委托討論，注意簽定委托合同，報告書及圖譜上蓋章，試驗單位的資質(zhì)證明B：無補(bǔ)充內(nèi)容，可不供應(yīng)C：同A（仿原料）4410號資料：A：詳見“技術(shù)指導(dǎo)原則”（化學(xué)藥物雜質(zhì)討論的技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物殘留溶劑討論的技術(shù)指導(dǎo)原則）等；

包括：理化性質(zhì)、純度檢查、溶出度、微生物檢查（新要求）、無菌檢查、含量測定的方法學(xué)驗證及階段性的數(shù)據(jù)積累結(jié)果等、標(biāo)準(zhǔn)品來源B：無修改內(nèi)容，可不供應(yīng)C：同A，附上國家標(biāo)準(zhǔn)4511號資料：A：詳見“技術(shù)指導(dǎo)原則”（化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則要求）：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)符合《中國藥典》現(xiàn)行版的格式，并使用其術(shù)語和計量單位所使用試藥、試液、緩沖液、滴定液等，應(yīng)當(dāng)采納現(xiàn)行版《中國藥典》收載的品種及濃度，有不同的，應(yīng)簡略說明供應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)Ρ绕窇?yīng)另附資料說明：來源、理化常數(shù)、純度、含量及其測定方法和數(shù)據(jù)注：各項起草說明所依據(jù)的試驗數(shù)據(jù)要加上中試三批樣品的結(jié)果46B：無修改內(nèi)容，可不供應(yīng)C：同A4712號資料：A：指申報樣品的自檢報告書（1～3批）B：三批B的三批樣品符合GMP條件即可C：三批（因臨床結(jié)束后，直接將后續(xù)的臨床等方面的資料報藥審中心，不再做現(xiàn)場考核抽樣等，故一步到位；三批，在臨床結(jié)束報生產(chǎn)時，附上藥檢所的三批復(fù)核報告書復(fù)印件）C的三批樣品必須是GMP車間里的中試規(guī)模的樣品48上臨床的樣品肯定是工藝、處方確定的樣品，且是中試規(guī)模的產(chǎn)品，否則沒有全都性，尤其是固體制劑。49規(guī)模（穩(wěn)定性討論用樣品應(yīng)達(dá)到肯定規(guī)模）1、中國藥典2005年版：片劑、膠囊等固體制劑一般需在10000個制劑單位左右，特殊制劑特殊品種靈敏掌握。2、中國藥典2005年版附錄：增加了大體積包裝的制劑（如靜脈輸液、口服液等）至少應(yīng)為各項穩(wěn)定性試驗檢測所需總量的10倍3、原料藥單劑量的1000倍以上；終產(chǎn)品的產(chǎn)量達(dá)到公斤級；單元反應(yīng)器體積補(bǔ)小于20立升504、進(jìn)口藥要求：三批中至少兩批應(yīng)為中試規(guī)模，如經(jīng)過驗證，第三個批次可以稍小。（如口服固體制劑中片劑和膠囊可以為25000～50000片/粒）5、制劑：一次性生產(chǎn)量為擬定生產(chǎn)規(guī)模的1/106、批次：影響因素：一批加速試驗：三批長期試驗：三批5113號資料：A：原料合法來源證明文件（第2次）

輔料的來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告書

研制制劑所用的進(jìn)口原料藥未取得《進(jìn)口注冊證》的，必須經(jīng)SFDA批準(zhǔn)B：無變化，可不供應(yīng)C：同A5214號資料：A：詳見“技術(shù)指導(dǎo)原則”（化學(xué)藥物穩(wěn)定性討論技術(shù)指導(dǎo)原則）

采納直接接觸藥物的包材共同進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗（注：