3先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)

2023/9/2

NewDrugDesign—第三章先導(dǎo)物的發(fā)掘先導(dǎo)物的優(yōu)化TheUnearthofLeadCompounds

2023/9/23-1先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)與定向發(fā)掘一、前言先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物是藥物研究最重要的一步,一旦發(fā)現(xiàn)新化學(xué)實(shí)體(NCE)有一定活性有進(jìn)一步的研究?jī)r(jià)值,則通過程序研究,可創(chuàng)制新型結(jié)構(gòu)和特殊藥理作用的新藥,因此如何發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物是尋找新藥的主要途徑,也是R&D的關(guān)鍵.2023/9/21、WhatmeansLeadcompoundAleadcompoundisthestartingpointwhendesigninganewdrug.Thecompoundshouldhavesomedesirablepropertythatislikelytobetherapeuticallyuseful。Thelevelofbiologicalactivitymaynotbeparticularlyhighandnotintendedtobeusedasaclinicalagent，thetoxicandsideeffecthaveexacted.butitnomatter,drugdesignaimstoimprovethedesirableeffectsoftheleadcompoundandtoremovetheundesirableeffect.2023/9/2要發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物必須通過藥理模型篩選評(píng)價(jià)化合物的生物活性的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ头Q為篩選模型在眾多的化合物中挑選出具有生物活性先導(dǎo)物的過程稱為篩選。篩選包括隨機(jī)篩選和定向篩選兩種2、篩選-尋找先導(dǎo)化合物的關(guān)鍵2023/9/2隨機(jī)篩選是從完全未知的化合物群中尋找某一生物活性化合物的方法，又叫普篩定向篩選是以特異性的生物活性為指標(biāo)、針對(duì)先導(dǎo)化合物優(yōu)化研究的衍生物，以期找到生物活性更優(yōu)的先導(dǎo)物隨機(jī)篩選是定向篩選的基礎(chǔ)，沒有先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)定向篩選就沒有根據(jù)2023/9/2建立篩選模型非常重要，篩選模型包括體外（invitro）和體內(nèi)（invivo）兩種體外包括分子、亞細(xì)胞、細(xì)胞、立體器官等多層次，常見的包括酶、受體、和DNA等，爭(zhēng)相高敏化和專一性發(fā)展體內(nèi)采用不同的動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)一種模型應(yīng)用于篩選多種化合物，一種化合物要進(jìn)行多種模型篩選2023/9/23、化合物庫的建立人工合成和天然產(chǎn)物提取分離可獲得新的化學(xué)實(shí)體，形成新的大容量的化合物庫是篩選研究的基礎(chǔ)。以生命學(xué)科為基礎(chǔ)，根據(jù)機(jī)體內(nèi)部生命活性物質(zhì)以及與疾病相關(guān)的藥物作用靶點(diǎn)設(shè)計(jì)先導(dǎo)化合物則是另一條更富有的挑戰(zhàn)性的捷徑。2023/9/21．天然產(chǎn)物中活性成分的分離2．現(xiàn)有藥物總結(jié)性研究中發(fā)現(xiàn)3.基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物4．廣泛篩選5．研究生理機(jī)制，從生命基礎(chǔ)過程研究中發(fā)掘模型先導(dǎo)化合物6藥物合成中間體作為先導(dǎo)化合物二、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)2023/9/2二、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)1．天然產(chǎn)物中活性成分(naturalsourcesofLeadcompounds）

自然界的演化競(jìng)爭(zhēng)過程中，自然優(yōu)化選擇而產(chǎn)生了生物活性強(qiáng)的天然產(chǎn)物，它們作為先導(dǎo)化合物，通過藥物化學(xué)家的提煉和修飾而成為特異性更強(qiáng)的治療藥物。如青霉素、新膽囊收縮素拮抗劑Asperlicin的發(fā)現(xiàn)，有時(shí)作為動(dòng)物自我保護(hù)的毒液或毒素，也有可能被作為先導(dǎo)物，F(xiàn)lora、Animals、Microorganisms、MarineChemistry、2023/9/2NaturalsourcesofLeadCompoundsFlora（植物群）：traditionalsourcessuchasPlants、treesandbushesAnimals：Microorganisms：MarineChemistry：fish、Coral、spongesandsoonHumanbiochemistry：Neurotransmitters、hormones、enzymes2023/9/2天然生物活性物質(zhì)

紫杉醇（paclitaxel)含有6-8-6-4環(huán)系，其中含氧四元環(huán)為必需藥效團(tuán)促進(jìn)微管蛋白聚合，穩(wěn)定微管蛋白，阻止其作用的抗腫瘤藥物2023/9/2LovastatinLovastatin是自霉菌中分離出來的強(qiáng)效HMG-CoA還原酶抑制劑，臨床應(yīng)用的降膽固醇藥物2023/9/2長(zhǎng)春花生物堿長(zhǎng)春花中含有60多種生物堿，其中長(zhǎng)春堿，長(zhǎng)春新堿以及半合成的長(zhǎng)春瑞濱等，主要作用于細(xì)胞增殖期的有絲分裂期，破壞紡錘體，使有絲分裂停止。該類藥物在微管蛋白上有兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)。一個(gè)是未受損的微管蛋白的生長(zhǎng)末端有較高的親和力，阻止微管蛋白雙聚體聚合為微管。另一結(jié)合點(diǎn)是在微管壁上，此結(jié)合點(diǎn)親和力較低誘使微管在細(xì)胞內(nèi)聚集形成聚集體。3-1-1天然生物活性物質(zhì)2023/9/2.2023/9/2大環(huán)內(nèi)酯類抗生素組成：非糖部分由12~20元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類結(jié)構(gòu)。一般為14、16元環(huán)為主。14元環(huán)以紅霉素及其衍生物為主，16元環(huán)主要是天然產(chǎn)物如白霉素、螺旋霉素、麥迪霉素等配糖基部分一般含有氨基糖和去氧糖，兩部分之間以苷鍵連起來。3-1-1天然生物活性物質(zhì)2023/9/2.3-1先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)與定向發(fā)掘2023/9/2抗瘤酮A10(antineuplaston，A10)是從人的血液和尿液中分離出來的天然小分子抗癌活性物質(zhì),其分子大小和形狀類似于一個(gè)DNA堿基對(duì),以特種方式嵌入DNA堿基對(duì)之間,拮抗病毒或某些化學(xué)致癌物對(duì)于DNA雙螺旋的攻擊,阻止癌基因的激活.3-1-1天然生物活性物質(zhì)抗瘤酮A10(antineuplastonA10)在苯環(huán)對(duì)位引進(jìn)羥基,改善了生物利用度,增加了與受體的結(jié)合點(diǎn),活性大大增加OH2023/9/2參考文獻(xiàn)：顧覺奮、李治川微生物來源的抗真菌藥藥學(xué)進(jìn)展25(3):129,20012023/9/2真菌細(xì)胞膜抑制劑真菌細(xì)胞壁抑制劑蛋白質(zhì)合成抑制劑2023/9/2機(jī)體組織細(xì)胞中含有多個(gè)受體、酶及其他大分子，理想的藥物應(yīng)該指對(duì)特定組織中特定的受體或酶作用，或只與病原體中某受體作用，表現(xiàn)為藥物的特異性。但事實(shí)上臨床使用的藥物很難達(dá)到這種境地，往往具有多種生物活性，在修飾結(jié)構(gòu)優(yōu)化活性時(shí)，一般是提高所希望的活性，降低或消除其他作用（相對(duì)而言就是副作用）在臨床過程中對(duì)副作用進(jìn)行深入的研究，有可能發(fā)掘和利用，成功的例子很多2．現(xiàn)有藥物總結(jié)性研究中發(fā)現(xiàn)模型先導(dǎo)化合物2023/9/2以老藥作為先導(dǎo)物是一種樸實(shí)而可靠的發(fā)現(xiàn)新藥的途徑，主要有兩方面的工作：為了臨床的需要對(duì)現(xiàn)有藥物進(jìn)行改造，如改善藥物吸收，延長(zhǎng)作用時(shí)間，增加療效，降低給藥劑量，避免某些毒副作用。在藥理工作、臨床治療中發(fā)現(xiàn)的新作用（老藥新用）。類型衍化法和定量構(gòu)效關(guān)系是利用現(xiàn)有藥物研究和發(fā)掘新藥的重要途徑之一2023/9/2磺基脲的降血糖作用

20世紀(jì)40年代在利用磺胺異丙噻二唑治療傷寒病時(shí)發(fā)現(xiàn)該藥刺激釋放胰島素，導(dǎo)致急性或持久性血糖降低，后來從磺胺類衍生物開始合成萬余化合物，終于找到對(duì)于糖尿病有效的格列吡嗪（Glipizide)、格列波脲（Glibomuride)等。⑴磺基脲的降血糖作用2023/9/22023/9/2⑵治療關(guān)節(jié)炎的含金藥物含金藥物最早是用于治療微生物感染，意外發(fā)現(xiàn)其可減輕關(guān)節(jié)炎患者的癥狀，通過機(jī)理研究發(fā)現(xiàn)，含金藥物可抑制巨球蛋白的集聚，抑制它們作為結(jié)締組織的免疫抗原的生化過程，減輕了關(guān)節(jié)炎的癥狀和發(fā)展金諾芬（Auranofin）2023/9/2⑶抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的D-青霉胺D-青霉胺用于重金屬解毒和wilson病，臨床發(fā)現(xiàn)其可治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，機(jī)理研究發(fā)現(xiàn)，其可降低血液中的治風(fēng)濕因子。以其為先導(dǎo)化合物，合成出許多具有強(qiáng)抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎作用的類似物2023/9/2⑷因副作用而出名的SildenafilPDE抑制劑可抑制cGMP的降解，導(dǎo)致平滑肌和血管擴(kuò)張，血壓下降，PDE有五種亞型，PDE5可擴(kuò)張血管，降低血壓，阻止血栓生成，可用來防治心絞痛。Sildenafil是作為心血管病的候選藥物，臨床發(fā)現(xiàn)其有導(dǎo)致勃起的副作用并將其副作用上升為治療作用，以其為先導(dǎo)物，得到作用更強(qiáng)的衍生物ISildenafilI2023/9/2機(jī)體為自身的保護(hù)和防御，對(duì)于進(jìn)入人體的藥物視為外來異物，力圖排出體外，主要是采用Ⅰ相或Ⅱ相代謝反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為易溶于水的化合物，以利于排泄。代謝失活與代謝活化經(jīng)生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生藥理作用更強(qiáng)的代謝產(chǎn)物可以作為先導(dǎo)物，有時(shí)可直接作為藥物。3.基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物2023/9/2⑴.基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)-以保泰松為起始物保泰松（phenylbutazone)抗炎鎮(zhèn)痛藥體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為兩種氧化產(chǎn)物，作用有差別Sifinpyrazone新藥理作用，促進(jìn)尿酸排泄，治療痛鳳Oxyphenbutazone抗炎作用增加4-位羥基化產(chǎn)物羥布宗（oxyphenbutazone)抗炎活性超過保泰松Ω—1羥基化產(chǎn)物具有新藥理活性，促進(jìn)尿酸排泄，治療痛風(fēng)，以其為先導(dǎo)物得到抗痛風(fēng)藥磺吡酮（Silfinpyrazone)2023/9/2抗抑郁藥的代謝活化代謝丙米嗪（imipramin）地昔帕明（Desipramine）代謝阿米替林（Amitriptyline）去甲替林（Nortriptyline）代謝后活性增加2023/9/2近20年來，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所等為發(fā)現(xiàn)抗癌藥物進(jìn)行了大規(guī)模的廣泛篩選，每年對(duì)數(shù)萬個(gè)化合物進(jìn)行體內(nèi)外抗腫瘤、抗細(xì)菌、病毒試驗(yàn)，近年來高通量篩選等方法的利用，節(jié)省了大量的費(fèi)用。成功的例子是1950年對(duì)全世界范圍土樣的廣泛篩選，發(fā)現(xiàn)許多結(jié)構(gòu)新穎和獨(dú)特作用新抗生素。4．廣泛篩選與偶然發(fā)現(xiàn)2023/9/2青霉素的發(fā)現(xiàn)就是完全偶然的。第一個(gè)苯并二氮罩類藥物是偶然發(fā)現(xiàn)的，原計(jì)劃合成苯并庚氧二嗪，得到的化合物沒有安定活性，于是中止了此項(xiàng)目，兩年后清理儀器時(shí)，發(fā)現(xiàn)燒瓶中的結(jié)晶，于是將其送去作藥理試驗(yàn)，意外發(fā)現(xiàn)有明顯的安定作用，再進(jìn)一步根據(jù)反應(yīng)條件推導(dǎo)其結(jié)構(gòu)。2023/9/2β-受體阻斷劑ICI公司在研制新的β-受體阻斷劑時(shí)，認(rèn)為丙萘洛爾分子中萘環(huán)與羥乙胺側(cè)鏈對(duì)于活性和選擇性都是重要的，所以設(shè)計(jì)新化合物時(shí)保留這兩部分的基礎(chǔ)上，中間加入一些基團(tuán)以調(diào)整萘環(huán)與胺中間的距離，以提高對(duì)各自結(jié)合位點(diǎn)的親和力。合成原料應(yīng)為β-萘酚，但是因?yàn)槲凑业溅?萘酚，使用了α-萘酚，得到治療心絞痛的藥物丙普洛爾（propranolol），其β-異構(gòu)體活性較低。2023/9/2有的放矢的進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)，最理想的要闡明藥物要作用的受體靶點(diǎn)，一旦機(jī)體的一些生理病理過程被弄清，隨著帶來藥物設(shè)計(jì)的一大突破。靶點(diǎn)主要包括酶、受體、轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)、核糖核酸及儲(chǔ)存系統(tǒng)。如質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑的發(fā)現(xiàn).5、研究生理機(jī)制，從生命基礎(chǔ)過程研究中發(fā)掘模型先導(dǎo)化合物

2023/9/2酶的底物或受體的配基，如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、維生素生物合成中的級(jí)聯(lián)反應(yīng)代謝中間體與終產(chǎn)物通過對(duì)它們的結(jié)構(gòu)變換，增強(qiáng)或阻斷、拮抗原生理生化過程，從而對(duì)異?；蚴Ш獾臋C(jī)體功能起到矯正或調(diào)節(jié)作用內(nèi)源性生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)化合物2023/9/25-羥色胺是重要的神經(jīng)遞質(zhì)，由色氨酸在體內(nèi)代謝而產(chǎn)生自發(fā)現(xiàn)5-羥色胺與炎癥有關(guān)，希望能找到其受體拮抗劑，最后選擇出吲哚美辛作為解熱鎮(zhèn)痛和關(guān)節(jié)炎的治療藥物，但對(duì)胃腸道有刺激作用。前列腺素G和H是重要的驗(yàn)證介質(zhì)，它與花生四烯酸有關(guān)，利用計(jì)算機(jī)圖形學(xué)方法比較花生四烯酸與吲哚美辛的構(gòu)象，發(fā)現(xiàn)二者驚人的相似性，均可競(jìng)爭(zhēng)性的與環(huán)氧化酶結(jié)合，從而反推出環(huán)氧化酶活性部位的拓?fù)淠Ｐ?，并作為非甾體抗炎藥的模版，設(shè)計(jì)合成出舒林酸從生命基礎(chǔ)過程研究中發(fā)現(xiàn)吲哚美辛類非甾體抗炎藥2023/9/2.2023/9/2血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE催化兩個(gè)反應(yīng)，將血管緊張素轉(zhuǎn)化酶I（十肽）水解為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶II（八肽）（強(qiáng)血管收縮作用），催化裂解緩激肽（九肽）為無活性的七肽（血管擴(kuò)張劑）最早應(yīng)用于臨床的ACE抑制劑是從蛇毒中分離出的含九個(gè)氨基酸的小肽替普羅肽（Tepmtide），后從其和ACE的結(jié)構(gòu)得到Captoril等等，為高血壓的治療和藥物研究開辟了新的領(lǐng)域

CaptorilEnalapril

2023/9/2內(nèi)皮素受體拮抗劑內(nèi)皮素?zé)o所不在，研究?jī)?nèi)皮素拮抗劑是創(chuàng)制新血管藥物的重要途徑。內(nèi)皮素為21肽，含有兩個(gè)二硫鍵非肽類的拮抗劑中首先研究的是磺酰胺類，波生坦及其衍生物用于治療慢性心力衰竭波生坦k1=95nmol/L波生坦衍生物IC50=6nmol/L2023/9/2內(nèi)皮素受體拮抗劑苯基茚羧酸類是內(nèi)皮素的另一類拮抗劑，是由數(shù)據(jù)庫搜尋、NMR研究、分子圖形學(xué)和藥物合成相結(jié)合發(fā)現(xiàn)的。如恩生坦、達(dá)生坦等均為強(qiáng)效內(nèi)皮素受體阻滯劑恩生坦達(dá)生坦2023/9/26藥物合成中間體作為先導(dǎo)化合物降轉(zhuǎn)氨酶藥物聯(lián)苯雙酯2023/9/23-2先導(dǎo)化合物的優(yōu)化一、先導(dǎo)物優(yōu)化（Leadoptimization）.

為了一定的目的，在SAR的基礎(chǔ)上，運(yùn)用化學(xué)方法進(jìn)行先導(dǎo)物的結(jié)構(gòu)改造，從而發(fā)現(xiàn)作用更佳的化合物的方法稱之為先導(dǎo)物優(yōu)化（Leadoptimization）.具體方法包括：結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化（Simplificationofstructure）不同生物性質(zhì)的分離

變副作用為治療作用追加適應(yīng)癥----老藥新用立體異構(gòu)化和外消旋化2023/9/2Simplificationisoftenusedwhentheleadcompoundisacomplexnaturalproduct。Theaimistofindasimplerstructure

thatiseasiertosynthesize，butretaintherequiredpharmacophore。Removingfunctionalgroupsthatarenotpartofthepharmacophore，makessynthesiseasierandreducesideeffects。

Simplificationofcomplexmolecules2023/9/21、結(jié)構(gòu)的簡(jiǎn)化(simplificationofstructure)

將結(jié)構(gòu)復(fù)雜的化合物簡(jiǎn)化，以獲得具有生物活性，結(jié)構(gòu)有簡(jiǎn)單的化合物稱為結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化。如將嗎啡結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化為多種鎮(zhèn)痛片斷(如苯嗎喃和嗎啡喃部分)和最簡(jiǎn)結(jié)構(gòu)哌替啶(度冷丁),并得出鎮(zhèn)痛藥的基本結(jié)構(gòu)。二、先導(dǎo)化合物優(yōu)化的方法2023/9/2從嗎啡到芬太尼嗎啡哌替啶芬太尼2023/9/2由洛伐它汀到氟伐它汀Lovastatin分子中有多個(gè)不對(duì)稱中心難以全合成

Fluvastatin可以合成，效果更好2023/9/2simplificationofstructure現(xiàn)代結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化已經(jīng)利用三維的藥效基團(tuán)模型(Pharmacophoricmodel)方法，以作用機(jī)理為基礎(chǔ)，除去那些無治療作用或產(chǎn)生毒副作用的基團(tuán)或部分，保留生物活性所必需的結(jié)構(gòu)單元，大大加快了研究速度，提高了成功率，已經(jīng)成為一種分子改造的有效方法。2023/9/22、不同生物活性性質(zhì)的分離

根據(jù)先導(dǎo)物所存在的不足之處，提出一系列的問題，在根據(jù)這些問題有意識(shí)的設(shè)計(jì)若干類型的相應(yīng)的衍生物，獲取相應(yīng)的理化常數(shù)與生物活性的關(guān)系，指導(dǎo)進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)改造和分子設(shè)計(jì)。以異煙肼的衍生物-異丙煙肼為例先導(dǎo)化合物的優(yōu)化2023/9/2異丙煙肼（Iproniazid）抗結(jié)核活性更強(qiáng)臨床上卻發(fā)現(xiàn)患者情緒提高（MAO抑制劑）并具有肝毒性該物對(duì)單胺氧化酶（MAO）有抑制作用，降低了酶所起的脫氨分解作用，而產(chǎn)生了高濃度的內(nèi)源性胺，臨床上可用于抗抑郁劑，但肝毒性使其最終被淘汰。以異丙煙肼為先導(dǎo)物進(jìn)行優(yōu)化研究，必須進(jìn)行抉擇，要么拋棄對(duì)MAO的抑制作用，要么拋棄抗結(jié)核作用，不管什么情況，肝毒性一定要除去2、不同生物活性性質(zhì)的分離Ex-12023/9/2從異丙煙肼的作用機(jī)理來看：1若金屬的螯合作用在抗菌作用中起主要作用，酰肼基上氮原子上的氫被取代是否將減弱其作用？酰肼基上的的氮原子中的一個(gè)或兩個(gè)被CH2或氧原子進(jìn)行生物電子等排交換，是否可增加其兩種有效活性的任一種？2對(duì)于分子中的另一端吡啶環(huán)而言，許多藥物中芳環(huán)是需要的，是否可用其他芳環(huán)代替吡啶環(huán)（事實(shí)證明，用芳環(huán)代替吡啶環(huán)后可增加對(duì)MAO的抑制作用，減弱抗結(jié)核作用）。3如果異丙煙肼的作用因代謝而失活，可否通過吡啶環(huán)的3、5位取代基的位阻作用來抑制？2、不同生物活性性質(zhì)的分離2023/9/2.MAO抑制劑的發(fā)展2、不同生物活性性質(zhì)的分離后者是MAO(A)抑制劑2023/9/2組胺受體有3個(gè)不同的亞型，H1受體被激活后，使毛細(xì)血管擴(kuò)張、管壁通透性增加、腺體分泌增多等，其抑制劑可作為抗過敏藥物。H2受體被活化后，激活腺苷酸活化酶，是胃酸和胃蛋白酶增多，其拮抗劑與抗?jié)兯幱嘘P(guān)H3受體主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)同一種藥物可能對(duì)于H1受體和H2受體具有作用。2、不同生物活性性質(zhì)的分離Ex-22023/9/2高效H2受體拮抗劑奧美替?。∣xmetidine)同時(shí)又具有H1受體拮抗活性，用H1受體拮抗劑的藥效基團(tuán)吡啶基取代其咪唑環(huán)，H1受體拮抗活性增加，經(jīng)過改進(jìn)得到依可替?。╥cotidine)，然后以其為先導(dǎo)物進(jìn)行改造，得到高選擇性的H1受體拮抗劑（如替美斯?。╰emelastine)2、不同生物活性性質(zhì)的分離2023/9/2先導(dǎo)化合物的優(yōu)化

3、變副作用為治療作用

對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行分子改造優(yōu)化研究是要有豐富的想象力，如果在藥理研究時(shí)發(fā)現(xiàn)其副作用，就應(yīng)考慮其作用機(jī)理，判斷是否可經(jīng)過分子改造后治療另一類疾病。偉哥是其中的一個(gè)例子，2023/9/2磺胺類抗菌藥具有堿性尿和代謝性酸中毒等副作用機(jī)理研究發(fā)現(xiàn)，磺胺在腎臟內(nèi)可抑制碳酸酐酶的作用，并導(dǎo)致Na+和HCO3-排泄增加，可產(chǎn)生利尿作用，但作用很小。后來就驗(yàn)證了許多N1取代的酰胺衍生物，體外發(fā)現(xiàn)利尿活性增加，連續(xù)進(jìn)行分子設(shè)計(jì)改造（超過2000種衍生物），最終拋棄了磺胺骨架，將磺酰胺基導(dǎo)入雜環(huán)，得到系列臨床上具有利尿作用的碳酸酐酶抑制劑如乙酰唑胺（Acetozolamide，第一代）、氯噻唑（Chlorothiazide，第二代）等。3、變副作用為治療作用Ex-312023/9/2抗菌藥磺胺異丙噻二唑治療傷寒，大劑量導(dǎo)致死亡，原因是其刺激胰腺釋放胰島素導(dǎo)致急性和持久性的血糖降低，后來合成系列化合物，最終找到較好的降糖藥物格列齊特等。3、變副作用為治療作用Ex-3-22023/9/2毛發(fā)生長(zhǎng)促進(jìn)劑米諾地爾（minoxidil)

米諾地爾（minoxidil)作用于血管平滑肌，擴(kuò)展血管平滑肌，擴(kuò)張外周血管，臨床用作降血壓藥，副作用是促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)，特別是面部，作用機(jī)理是開啟鉀離子通道?，F(xiàn)已將其作為局部用藥治療脫發(fā)癥。3、變副作用為治療作用Ex-332023/9/2先導(dǎo)化合物的優(yōu)化

4、追加適應(yīng)癥----老藥新用藥名適應(yīng)癥（上市時(shí)間）新適應(yīng)癥福辛普利Valaciclovir高血壓，1990心力衰竭1994司來吉蘭Selegiline帕金森氏癥1982老年癡呆1995加蘭他敏Galanthamine重癥肌無力老年癡呆1995克倫特羅Clenbuterol哮喘1977尿失禁多沙唑嗪Doxazasin高血壓1988前列腺肥大19952023/9/2先導(dǎo)化合物的優(yōu)化

5.立體異構(gòu)化和外消旋化立體異構(gòu)藥物（stereomericdrug)藥物分子中含有確定的組成和鍵合力，只是原子在三維空間的排列不同，立體異構(gòu)體中一般含有一個(gè)以上的手性中心。分類：對(duì)映體，幾何異構(gòu)體，非對(duì)映體產(chǎn)生藥效差異的原因主要是與受體作用的差異2023/9/2立體異構(gòu)體的作用差異

類別藥物活性體藥理作用對(duì)映體作用一類奈普生S(+)解熱鎮(zhèn)痛、抗炎1/35

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