影響藥物作用的因素和抗惡性腫瘤藥-陳季強(qiáng)

Email:chenjq@2010-2011學(xué)年冬八周

SectionⅥ.PharmacologicalBasisofTherapeutics藥物治療學(xué)基礎(chǔ)(治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ))IntroductionofBMS

SectionⅥ.PharmacologicalBasisofTherapeuticsContentsChapter2.PharmacokineticsChapter3.FactorsinfluencingeffectofdrugChapter4.Anti-neoplasticsChapter1.PharmacodynamicsBasicConceptofPharmacologyChapter4.Antineoplastics(抗惡性腫瘤藥)SectionⅥ.PharmacologicalBasisofTherapeuticsPart2.AntineoplasticsincommonusePart3.Thetoxicreactionofantineo-plasticsandthecombinedtreatmentprinciplesContentsPart1.ThepharmacologicalbasisofantineoplasticsChapter4.Antineoplastic1.Classificationofantineoplastics:(1)classificationofantineoplasticsaccord-ingtochemicalstructureandsource:①Alkylatingagents(烷化劑:氮芥類等)②Antimetabolite(抗代謝物:MTX,5-FU等)③Antineoplasticantibiotic(抗腫瘤抗生素)④Antineoplasticplantdrugs(抗腫瘤植物藥)⑤Hormones(激素及其拮抗劑)⑥Others(其他:鉑類協(xié)作物和門冬酰胺酶)Part1.ThepharmacologicalbasisofantineoplasticsChapter4.Antineoplastic(2)classificationofantineoplasticsaccord-ingtobiochemicalmechanism:①drugs

interfering

biosynthesis

of

nucleicacid

(MTX,5-FU,6-MP,etc.);②drugs

directly

destroying

DNA

structureandfunction

(HN2,

CTX,

DDP,

MMC,

BLM,etc.);③drugs

interferingtranscriptprocessandinhibitingRNAsynthesis(ADM,DACT);④drugsinterferingproteinsynthesisandfunction

(VLB,VCR,paclitaxel,etc.);⑤drugsinterferingHormonebalance(prednison,androgen,estrogen,etc.)Part1.Thepharmacologicalbasisofantineoplastics干擾激素平衡類:

糖皮質(zhì)激素,雄激素,雌激素,等2.Affectionofantineoplasticstocellgenerationcycle:(1)cellgenerationcycle:

cell

generation

cycle

can

be

divided

into:

G0

phase,

G1

phase,

S(synthesis)

phase,G2phase

andM(mitosis)phase.

G0phasecell

isnon-proliferatingcellpopulation,

G1phase

to

M

phase

cell

areproliferat-ingcellpopulation.Part1.ThepharmacologicalbasisofantineoplasticsSPhaseDNAsynthesisG2PhasePostsyntheticphaseMPhaseMitosisG1Phase(Presyntheticphase)G0PhaseRestingphasePart1.Thepharmacologicalbasisofantineoplastics(2)growthfraction(GF,生長比率):

proliferatingcellpopulation

GF

=

Totalcellpopulation

GF值越大,對抗腫瘤藥物越敏感;

GF值越小,對抗腫瘤藥物越不敏感.Part1.Thepharmacologicalbasisofantineoplastics(3)classificationofantineoplasticsac-cordingtocellgenerationcycle:

①cellcycle-nonspecificagents(CCNSA):

可以抑制或殺滅增殖細(xì)胞群中各期細(xì)胞.

alkylatingagents(烷化劑),

antitumorantibiotics(抗腫瘤抗生素),

preparationofplatinum(鉑制劑),etal.

②cellcycle-specificagents(CCSA):

這類藥僅對細(xì)胞增殖周期中某一期有較強(qiáng)作用.

Ara-C(阿糖胞苷)和HU(羥基脲):抑制核酸合成,

對S期作用顯著;

VLB(長春堿):

選擇性作用于M期.Part1.ThepharmacologicalbasisofantineoplasticsPart1.Thepharmacologicalbasisofantineoplastics抗腫瘤藥殺滅小鼠骨髓干細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的量效曲線Part1.ThepharmacologicalbasisofantineoplasticsPart1.Thepharmacologicalbasisofantineoplastics3.Resistanceanditsmechanism:(1)natureresistance(天然耐藥性)(2)acquiredresistance(獲得耐藥性)

Biochemicalmechanismofresistance:①reducingdrugincell;②changereceptorortargetenzyme;③alternatemetabolism.(3)multidrugresistance,MDR

P-glucoprotein(P-gp,P-糖蛋白)——drugeffluxpump,與多藥耐藥基因(mdrl)的過度表達(dá)有關(guān).Chapter4.AntineoplasticPart2.AntineoplasticsincommonusePart2.AntineoplasticsincommonuseClassificationof

antineoplasticsaccor-dingtobiochemicalmechanism:ⅠDrugsinhibitingbiosynthesisofnucleicacid(MTX,5-FU,6-MP,HU,

Ara-C,etc.);ⅡDrugs

directly

destroying

DNA

structureandfunction(HN2,CTX,DDP,MMC,BLM,etc.);ⅢDrugs

interferingtranscriptprocessandinhibitingRNAsynthesis(ADM,DACT);ⅣDrugsinterferingproteinsynthesisandfunction(VLB,VCR,paclitaxel,etc.);ⅤDrugsinterferingHormonebalance

(prednison,androgen,estrogen,etc.)Part2.Antineoplasticsincommonuse本類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)類似正常的代謝物質(zhì),例如葉酸(folicacid)、嘧啶堿(pyrimidine)和嘌呤堿(purine)等結(jié)構(gòu)的人工合成類似物,與有關(guān)物質(zhì)發(fā)生特異性的拮抗作用,從而干擾核酸合成,尤其是DNA的生物合成,阻止腫瘤細(xì)胞的分裂繁殖.所以又稱為抗代謝藥(anti-metabolites).

它們主要作用于S期,屬于細(xì)胞周期特異性藥物(CCSA).

Ⅰ.Inhibitingbiosynthesisofnucleicacid:Ⅰ.

Inhibiting

biosynthesis

of

nucleic

acid1.抑制二氫葉酸還原酶:

MTX

2.抑制胸苷酸合成酶而阻止胸苷酸合成:

5-FU3.阻止嘌呤類核苷酸合成:

6-MP4.抑制核苷酸還原酶:

HU5.抑制DNA多聚酶:

Ara-C主要有以下五種類型:1.抑制二氫葉酸還原酶:Methotrexate(MTX,甲氨蝶呤)(1)pharmacologicaleffects:

MTX的化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸(folicacid)相像,能夠抑制二氫葉酸還原酶,是抗葉酸藥(anti-folates).MTX×dihydrofolatereductaseFH2dTMPN5,

10methyleneFH4dUMPⅠ.

Inhibiting

biosynthesis

of

nucleic

acidⅠ.

Inhibiting

biosynthesis

of

nucleic

acidMTX的抗腫瘤作用機(jī)制:

①inhibitingdihydrofolatereductase(抑制二氫葉酸還原酶):

MTX對二氫葉酸還原酶有強(qiáng)大而持久的抑制作用,

使5,10-甲撐四氫葉酸(N5,10

methyleneFH4)合成不足,使脫氧胸苷酸(dTMP)合成受阻,從而影響DNA合成;②inhibitingsynthesisofpurinicnucleotide(抑制嘌呤核苷酸):

由于嘌呤環(huán)上的第2和8位碳原子是由FH4攜帶的一碳基團(tuán)(如HCO–,=C–)供應(yīng)的.因MTX抑制二氫葉酸還原酶,使N5,10

methyleneFH4合成不足,阻礙了嘌呤核苷酸(purinicnucleo-tide)合成,因而干擾RNA和蛋白質(zhì)合成.

Ⅰ.

Inhibiting

biosynthesis

of

nucleic

acid(2)clinicalUses:

①Acuteleukemiainchildren(兒童急性白血病);

②Chorioepithelioma(絨毛膜上皮癌).在治療中,可用甲酰四氫葉酸(formyltetra-hydrofolicacid)拮抗MTX的毒性.

所以現(xiàn)在主張先用大劑量MTX治療,隨后用甲酰四氫葉酸作為“救援劑”(rescue

agents),

可以保護(hù)骨髓正常細(xì)胞.Ⅰ.

Inhibiting

biosynthesis

of

nucleic

acid(3)adversereaction:因MTX的毒性較大,故其不良反應(yīng)較多.可以引起:骨髓抑制(myelosuppression),胃腸道損害(gastrointestinaldamage)和脫發(fā)(baldness),由于胃腸道粘膜上皮、骨髓、發(fā)根等處細(xì)胞生長飛快,也容易受到MTX的抑制.實(shí)際上,大多數(shù)抗惡性腫瘤藥都有這些不良反應(yīng).

MTX引起上述不良反應(yīng)與MTX造成這些組織細(xì)胞中四氫葉酸(FH4)缺乏有關(guān).此外,孕婦使用MTX可引起畸胎(teratism),死胎(deadfetus)和流產(chǎn)(abortion).Ⅰ.

Inhibiting

biosynthesis

of

nucleic

acid2.抑制胸苷酸合成酶而阻止胸苷酸合成:

Fluorouracil(氟尿嘧啶,5-FU)

5-FU是尿嘧啶的衍生物,在尿嘧啶環(huán)第5位的H被F取代.故5-FU是一個(gè)抗嘧啶藥(pyrimidineantagoist).(1)pharmacologicaleffects:

5-FU

5-FUR

RNA:

inhibitsprotein

intumorcell

synthesis.

5F-dUMP(5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸)

dUMPdTMP:inhibitsDNAsynthesis.

thymidylatesynthase(脫氧胸苷酸合成酶)×Ⅰ.

Inhibiting

biosynthesis

of

nucleic

acid5-FU的抗腫瘤作用機(jī)制:

①InhibitDNAsynthesis:

5-FU在腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?FdUMP(5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸),抑制thymidylatesynthase(脫氧胸苷酸合成酶),

阻止脫氧尿苷酸(dUMP)甲基化(methylation)成為脫氧胸苷酸(dTMP),

從而抑制DNA合成.

②Inhibitproteinsynthesis:此外,5-FU在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-FUR(5-氟尿嘧啶核苷)后,以偽代謝產(chǎn)物摻入RNA中干擾蛋白質(zhì)合成,所以對其他各期的細(xì)胞也有作用.Ⅰ.

Inhibiting

biosynthesis

of

nucleic

acid(2)clinicaluses:對多種實(shí)體瘤有效,格外對消化道癌癥和乳房癌療效較好,對卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效.(3)adversereaction:

①主要有胃腸道出血,骨髓抑制和脫發(fā)等,這是由于5-FU對胃腸道粘膜上皮,骨髓,發(fā)根等生長飛快的細(xì)胞也有抑制作用.

②臨床上,5-FU是通過靜脈注射給藥的,因其刺激性很強(qiáng),可引起靜脈炎和動脈內(nèi)膜炎.

③偶爾也會引起肝、腎功能損害.Ⅰ.

Inhibiting

biosynthesis

of

nucleic

acidMercaptopurine(6-MP,巰嘌呤)(1)pharmacologicaleffects:

6-MP是腺嘌呤(adenine)環(huán)6位上的–NH2被-SH取代形成的衍生物,能干擾嘌呤(purine)代謝,因此,6-MP是抗嘌呤藥(Anti-purinicagents).

6-MP在體內(nèi)先經(jīng)酶催化轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼≤账?thioinosinicacid),而阻止肌苷酸(inosinicacid)轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账?AMP)和鳥苷酸(GMP),干擾嘌呤(purine)代謝和阻止核酸合成,主要作用在S期細(xì)胞,對其他期細(xì)胞也有肯定作用.3.阻止嘌呤類核苷酸合成:Ⅰ.

Inhibiting

biosynthesis

of

nucleic

acid(2)clinicaluses:①6-MP治療兒童急性淋巴性白血病(acutelym-phoblasticleukemiainchildren)療效顯著,但起效較慢,需要維持給藥(維持化療,main-tenancechemotherapy).②大劑量6-MP也可用于治療絨毛膜上皮癌(cho-rioepithelioma),有肯定療效.(3)adversereaction:

主要是骨髓抑制(myelosuppression)和胃腸道粘膜損害等.Ⅰ.

Inhibiting

biosynthesis

of

nucleic

acid4.抑制核苷酸還原酶:Hydroxyurea(HU,羥基脲)(1)pharmacologicaleffects:

抑制核苷酸還原酶(nucleotidereductase),能阻止胞苷酸(CMP)轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账?dCMP),因此可抑制DNA合成.選擇性地作用于S期細(xì)胞.(2)clinicalUses:

①治療慢性粒細(xì)胞白血病,急性變化者也有效;

②對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤有臨時(shí)緩解作用.

用藥后可使瘤細(xì)胞集中于G1期,故常作為同步化療藥,以提高抗腫瘤對化療和放療的敏感性.(3)ADR:

骨髓抑制和胃腸道反應(yīng),可致畸.▲Ⅰ.

Inhibiting

biosynthesis

of

nucleic

acid5.抑制DNA多聚酶:Cytarabine(阿糖胞苷,Ara-C)(1)pharmacologicaleffects:

Ara-C與胞嘧啶核苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)相像:

①在體內(nèi)經(jīng)脫氧胸苷激酶催化成二磷酸或三磷酸胞苷,進(jìn)而抑制DNApolymerase(DNA多聚酶)的活性而抑制DNA合成;

②可摻入DNA中干擾其復(fù)制,使細(xì)胞死亡.主要作用于S期細(xì)胞,所以是CCSA.▲▲Ⅰ.

Inhibiting

biosynthesis

of

nucleic

acid(2)clinicaluses:

成人急性粒細(xì)胞白血病和單核細(xì)胞白血病.(3)ADR:

可引起嚴(yán)重的骨髓抑制(Myelosuppression)和胃腸道反應(yīng)(GIreactions).▲▲▲Chapter4.AntineoplasticLet’stakearest!Part2.AntineoplasticsincommonuseⅡ.Drugs

directly

destroying

DNA

stru-ctureandfunction:

1.Alkylatingagents(烷化劑):2.PlatinumcoordinationcomplexesdestroyingDNA(破壞DNA的鉑類協(xié)作物)3.

Antibiotics

destroying

DNA(破壞DNA的抗生素類)4.

Topoisomerase

inhibitors(拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑)Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunction1.Alkylatingagents(烷化劑):又稱烴化劑,是最早用于治療癌癥的一類藥物.氮芥(Nitrogenmustard)是第一個(gè)烷化劑,在1963年用于臨床治療惡性腫瘤.

烷化劑具有活潑的烷化基團(tuán),能與細(xì)胞的DNA或者蛋白質(zhì)中的氨基,巰基,烴基,羧基和磷酸基形成交叉聯(lián)結(jié);或引起脫嘌呤作用,使DNA斷裂,在下一次復(fù)制時(shí),又可使堿基配對錯(cuò)碼,造成DNA結(jié)構(gòu)和功能損害,甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡.這一作用也稱之為“細(xì)胞毒作用”.Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunction

主要烷化劑的種類:

Nitrogenmustard(HN2,氮芥);Cyclophosphamide(cytoxan,CTX,環(huán)磷酰胺;

Thiotepa(TEPA,噻替派);Busulfan(白消安,

myleran,馬利蘭);

Carmustine(卡莫司汀,BCNU,卡氮芥),等.它們都屬于CCNSA.Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunctionNitrogenmustard(HN2,氮芥)(1)clinicaluses:

主要用于治療惡性淋巴瘤,靜脈注射給藥,作用飛快和短暫,但是毒性很大.

治療頭頸部腫瘤,用區(qū)域動脈內(nèi)給藥或者半身化療(壓迫主動脈阻斷下半身循環(huán)),可提高腫瘤局部的藥物濃度和削減全身毒性.(2)adversereactions:

發(fā)生率高,主要有胃腸道反應(yīng)和脫發(fā)等.Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunctionCyclophosphamide(環(huán)磷酰胺,CTX,Cytoxan,又名Endoxan,癌得星)(1)pharmacologicaleffects:CTX在體外無活性,在體內(nèi)經(jīng)肝細(xì)胞微粒體酶作用轉(zhuǎn)變?yōu)槿┝姿岚?aldophosphamide),在進(jìn)入癌細(xì)胞后分解出磷酰胺氮芥(phosphamidemustard),后者與DNA發(fā)生烷化作用,形成交叉聯(lián)結(jié),破壞DNA而抑制癌細(xì)胞生長繁殖.Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunctionCTX

aldophosphamide

phosphamidemustard磷酰胺氮芥可與DNA發(fā)生烷化作用,形成交叉聯(lián)結(jié),從而破壞DNA而抑制癌細(xì)胞生長繁殖.inhepaticcellP450intumorcell(磷酰胺氮芥)(醛磷酸胺)Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunctionCTX對多種腫瘤有效,是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的一個(gè)抗腫瘤藥,對惡性淋巴瘤療效最顯著,對多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴性白血病、卵巢癌、乳腺癌等也有效.以靜脈注射給藥,也可口服.

(3)adversereactions:主要有胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)和抑制骨髓造血.對膀胱的刺激性嚴(yán)重,可引起血尿和蛋白尿.(2)clinicaluses:

Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunctionThio-tepa(TEPA,噻替派)其結(jié)構(gòu)中有三共性質(zhì)活潑的乙撐亞胺基,能夠與DNA的堿基結(jié)合,影響癌細(xì)胞分裂.

TEPA對癌細(xì)胞選擇性較高,并且抗癌譜較廣,主要用于治療乳腺癌,卵巢癌,肝癌和惡性黑色素瘤等,可以iv,im和ia給藥.不良反應(yīng)主要是骨髓抑制,但比氮芥輕一些,胃腸道反應(yīng)較少是其優(yōu)點(diǎn).Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunctionBusulfan(白消安,

Myleran,馬利蘭)(1)pharmacologicaleffectanduses:

Busulfan在體內(nèi)解離后起烷化作用.對粒細(xì)胞膜的通透性較大,小劑量就可明顯抑制粒細(xì)胞生成.對慢性粒細(xì)胞白血病(chronicgranulocy-ticleukemia)療效顯著,臨床緩解(clinicalre-missions)為80%～90%.Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunction但是對慢性粒細(xì)胞白血病急性病變(acutechangeofchronicgranulocyticleukemia)和急性白血病(acuteleukemia)無效,對其他腫瘤也無明顯療效.(2)adversereactions:

主要為骨髓抑制,胃腸道反應(yīng)較少.對生殖腺有抑制作用,久用可致閉經(jīng)和睪丸萎縮.Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunctionCarmustine(卡莫司汀,卡氮芥,BCNU)BCNU脂溶性大,能透過血腦屏障進(jìn)入腦組織中,對腦腫瘤有效.用于治療原發(fā)性腦瘤(primarycerebroma),腦轉(zhuǎn)移瘤(metastaticencephaloma)和腦膜白血病(meningealleukemia)等.主要不良反應(yīng)有骨髓抑制、消化道反應(yīng)和肺部毒性.Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunction2.Platinumco-ordinationcomplexesdes-troyingDNA(破壞DNA的鉑類協(xié)作物)Cisplatin(順鉑,DDP,Cis-diaminodichoro-platinum)

可與DNA上的鳥嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成DNA單鏈內(nèi)兩點(diǎn)的交叉聯(lián)結(jié),也能形成雙鏈間的交叉聯(lián)結(jié),從而破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能.治療睪丸瘤療效好,與BLM和VLB聯(lián)合應(yīng)用可得到根治;對卵巢癌,膀胱癌,肺癌,鼻咽癌,淋巴瘤等也有效.Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunctionDDP的主要不良反應(yīng)為腎毒性和消化道反應(yīng),還可引起聽力減退和神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng).Carboplatin(卡鉑,CBP)

結(jié)構(gòu)與DDP類似,抗癌作用與DDP相同,不良反應(yīng)與DDP有些不同,主要是骨髓抑制.Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunction3.AntibioticsdestroyingDNA(破壞DNA的抗生素類)MitomycinC(絲裂霉素C,MMC)(1)pharmacologicaleffects:

MMC結(jié)構(gòu)中有乙撐亞胺基團(tuán)和氨甲酰酯基團(tuán),有烷化作用,能與DNA的雙鏈交叉聯(lián)結(jié),可抑制DNA復(fù)制,也能使部分DNA發(fā)生斷裂,屬CCNSA.抗瘤譜廣,可用于治療胃癌、肺癌、乳房癌、慢性粒細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤等.(2)clinicaluses:

主要為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng).Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunctionBleomycin(博來霉素,BLM)(1)pharmacologicaleffects:

BLM為多種糖肽抗生素的混合物,能與銅(Cu)或鐵(Fe)離子絡(luò)合,使DNA單鏈斷裂,阻止DNA復(fù)制,而干擾細(xì)胞分裂繁殖.作用于G2及M期細(xì)胞,并能夠延緩S/G2邊界以及G2期時(shí)間.屬于CCNSA.Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunction(2)clinicaluses:主要治療鱗狀細(xì)胞上皮癌(squamousepi-thelioma),包括頭部,頸部,口腔,食管,陰莖,外陰和宮頸的鱗狀細(xì)胞上皮癌.(3)adversereactions:主要是肺纖維化,與使用的累積劑量有親密關(guān)系.對骨髓和免疫系統(tǒng)的抑制較輕,胃腸道反應(yīng)也不嚴(yán)重.Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunction4.

Topoisomeraseinhibitors:喜樹堿類

Camptothecin(喜樹堿,CPT)為我國特有的植物喜樹中提取的一種生物堿,其系列藥有羥基喜樹堿(hydroxycamptothecin,OPT),拓?fù)涮乜?topotecan,TPT)等.

DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)需要DNA拓樸異構(gòu)酶(topoisomerase)Ⅰ和Ⅱ的調(diào)節(jié).Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunction

喜樹堿類藥物可抑制DNA拓樸異構(gòu)酶Ⅰ,從而阻止DNA復(fù)制,并干擾DNA結(jié)構(gòu)和功能.

可用于治療胃癌,絨毛膜上皮癌,惡性葡萄胎,急性及慢性粒細(xì)胞白血病等.

其主要不良反應(yīng)為骨髓抑制和消化道反應(yīng).

CPT的不良反應(yīng)較多,而OPT的不良反應(yīng)和毒性相對較小.Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunction鬼臼毒素衍生物

鬼臼毒素是鬼臼植物的活性成分,能與微管蛋白相結(jié)合而破壞紡錘絲的形成,由于其毒性嚴(yán)重,無臨床應(yīng)用價(jià)值,現(xiàn)僅作為原料藥.etoposid(依托泊甙,VP-16)和teniposide(替尼泊甙,

VM-26)是鬼臼毒素經(jīng)結(jié)構(gòu)再改造后獲得的半合成衍生物.VP-16和VM-26能抑制DNA拓樸異構(gòu)酶Ⅱ,

從而阻止DNA復(fù)制,常與順鉑(DDP)聯(lián)合用于治療肺癌和睪丸腫瘤.主要不良反應(yīng)有骨髓抑制和胃腸道反應(yīng).Part2.AntineoplasticsincommonuseⅢ.DrugsinterferingtranscriptionandinhibitingRNAsynthesis:Dactinomycin(放線菌素D,DACT)(1)pharmacologicaleffects:

DACT是多肽類抗生素,能嵌入到DNA雙螺旋中相鄰鳥嘌呤和胞嘧啶(G-C)堿基對之間,與DNA形成復(fù)合體,阻礙RNA多聚酶的功能,阻止RNA,格外是mRNA的合成,而阻礙蛋白質(zhì)合成和抑制腫瘤細(xì)胞生長.對G1期作用強(qiáng),并可阻止G1期向S期的轉(zhuǎn)變.(2)clinicaluses:

主要治療惡性葡萄胎,絨毛膜上皮癌,淋巴瘤和腎母細(xì)胞瘤,橫紋肌肉瘤及神經(jīng)母細(xì)胞瘤等,療效較好.(3)adversereactions:

主要為胃腸道反應(yīng),骨髓抑制和脫發(fā)等.Ⅲ.DrugsinterferingtranscriptionandinhibitingRNAsynthesis▲Ⅲ.DrugsinterferingtranscriptionandinhibitingRNAsynthesisDoxorubicin(多柔比星,Adriamycin,阿霉素,ADM)(1)pharmacologicaleffects:

ADM與DACT作用類似,能嵌入DNA堿基對中,破壞DNA的模板功能,

阻止轉(zhuǎn)錄過程而抑制DNA復(fù)制和RNA合成.屬CCNSA.▲▲Ⅲ.DrugsinterferingtranscriptionandinhibitingRNAsynthesis(2)clinicaluses:

抗瘤譜較廣,療效高,用于多種聯(lián)合化療,治療非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌等.(3)adversereactions:

主要為骨髓抑制,同時(shí)心臟毒性比較明顯,可引起各種心率失常、心肌損害和心力衰竭,與累積總劑量有關(guān).

ADM的心臟毒性使其臨床應(yīng)用受到肯定限制.▲▲▲Chapter4.AntineoplasticLet’stakearest!Part2.AntineoplasticsincommonuseⅣ.Drugs

inhibiting

protein

synthesisandfunctions:1.Microtubulininhibitors(微管蛋白活性抑制劑):

●

Vincaalkaloids(長春堿類):Vinblastin(長春堿,VLB)andVincristin(長春新堿,VCR)Ⅳ.Drugsinhibitingproteinsynthesisandfunctions(1)pharmacologicaleffects:

VLB和VCR均為夾竹桃科長春花植物所含的生物堿,在細(xì)胞M期時(shí)可與微管蛋白結(jié)合,使其變性,從而影響微管裝配和紡錘絲(spindlefibers)的形成,阻止細(xì)胞的有絲分裂,使之停止在中期.

VLB作用比VCR作用強(qiáng),但VCR的作用不行逆.它們均屬于CCSA.Ⅳ.Drugsinhibitingproteinsynthesisandfunctions(2)clinicaluses:VLB主要用于急性白血病、何杰金病、絨毛膜上皮癌.

VCR對小兒急性淋巴細(xì)胞白血病療效較好,起效快,可與潑尼松合用作誘導(dǎo)緩解藥.常常與其他類型的抗癌藥合用,組成多種聯(lián)合化療方案.(3)adversereactions:

VLB有骨髓抑制和脫發(fā)等反應(yīng),iv可引起血栓性靜脈炎;VCR對骨髓抑制不明顯,主要為神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng),如肢端麻木和外周神經(jīng)炎.Ⅳ.Drugsinhibitingproteinsynthesisandfunctions

●

紫杉醇類:紫杉醇(paclitaxel,taxol),從短葉紫杉或我國紅豆杉的樹皮中提取的有效成分.其特點(diǎn):(1)能促進(jìn)微管聚合,同時(shí)抑制微管解聚,從而使紡錘體失去正常功能,終止細(xì)胞有絲分裂;(2)對一些耐藥的腫瘤細(xì)胞有效.

clinicaluses:

(1)對卵巢癌和乳腺癌有獨(dú)特療效;(2)對肺癌,食管癌,大腸癌,黑色素瘤,頭頸部癌,淋巴瘤,腦瘤等多種腫瘤也有肯定療效.其類似物紫杉特爾(taxotere)來源不同,但結(jié)構(gòu)和作用相像,不良反應(yīng)較小.Ⅳ.Drugsinhibitingproteinsynthesisandfunctions2.Interferingthefunctionofnucleo-protein:Harringtonine(三尖杉酯堿)是從我國特有的三尖杉屬植物中提取的生物堿,主要抑制蛋白質(zhì)合成的起步階段,并使核蛋白分解,但是對mRNA和tRNA與核蛋白體的結(jié)合無抑制作用.

主要用于治療:

①急性粒細(xì)胞白血病;②單核細(xì)胞白血病,療效較好.不良反應(yīng)主要為白細(xì)胞削減和胃腸道反應(yīng).

Ⅳ.Drugsinhibitingproteinsynthesisandfunctions3.

Interfering

the

supply

of

amino

acid:L-Asparaginase(L-門冬酰胺酶)

L-門冬酰胺是重要的氨基酸,但某些腫瘤細(xì)胞不能自行合成,必需從細(xì)胞外攝取.L-門冬酰胺酶可以將血清中的門冬酰胺酶水解而使腫瘤細(xì)胞缺乏門冬酰胺供應(yīng),使這些需要門冬酰胺的腫瘤細(xì)胞生長受到抑制.由于正常細(xì)胞能自行合成門冬酰胺,所以很少受影響.因此,該藥的不良反應(yīng)較少.clinicaluses:主治急性淋巴細(xì)胞白血病.adversereactions:

胃腸道反應(yīng),偶有過敏反應(yīng),使用前應(yīng)做皮試.Part2.AntineoplasticsincommonuseⅤ.

Drugs

interfering

hormone

balance

一些與內(nèi)分泌有關(guān)的腫瘤常與相應(yīng)的激素失調(diào)有關(guān),用某些激素或者其拮抗藥,可以抑制這些腫瘤的生長.這些激素類藥物都沒有骨髓抑制這類不良反應(yīng).Ⅴ.Drugsinterferinghormonebalance

Adrenocorticoids(腎上腺皮質(zhì)激素)

能抑制淋巴組織,并使淋巴細(xì)胞分解.對急性淋巴細(xì)胞白血病和惡性淋巴瘤有效,起效快,但作用短暫,易產(chǎn)生耐藥性.常用藥有潑尼松(pre-dnison)和潑尼松龍(prednisolone).對慢性淋巴細(xì)胞白血病也有肯定療效,可削減淋巴細(xì)胞數(shù)量,還可緩解伴發(fā)的自身免疫性貧血.對其他癌癥無效,并可使機(jī)體免疫功能下降而有利腫瘤擴(kuò)展.Ⅴ.Drugsinterferinghormonebalance

Estrogens(雌激素)主治前列腺癌(prostatecancer).

通過抑制下丘腦和垂體,削減促間質(zhì)細(xì)胞激素(GnRH)分泌,進(jìn)而削減睪丸分泌睪酮(tes-tosterone),并削減腎上腺皮質(zhì)分泌雄激素(an-drogens).

常用的雌激素(estrogens)是己烯雌酚(di-ethylstibestrol).

Ⅴ.Drugsinterferinghormonebalance

Androgens(雄激素)主治晚期乳癌(Latemastocarcinoma).

通過抑制促卵泡激素(FSH)的分泌,并在腫瘤細(xì)胞的水平上對抗催乳素(Prolactin)對乳癌生長的促進(jìn)作用,因而限制乳癌生長.臨床上常用二甲基睪丸酮(Methyltestos-terone)和丙酸睪丸酮(Testosteronepropio-nate).主要不良反應(yīng)為男性化.Ⅴ.Drugsinterferinghormonebalance

Tamoxifen(他莫西芬,TAM,三苯氧胺)是一個(gè)人工合成的雌激素受體的部分感動藥,具有雌激素樣作用,但是較弱,僅為雌二醇的?.可在靶細(xì)胞上拮抗體內(nèi)雌激素的作用,從而抑制依靠雌激素的腫瘤細(xì)胞生長.主要用于主要用于治療晚期乳腺癌(latemastocarcinoma),與雄激素相比,其優(yōu)點(diǎn)是沒有男性化的副作用.Ⅴ.Drugsinterferinghormonebalance

Aminoglutethimide(氨魯米特,AG)能特異性的抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的芳香化酶,從而阻止雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に?絕經(jīng)期婦女的雌激素主要來源是雄激素,因此,AG可以抑制絕經(jīng)期婦女雌激素的合成,用于治療絕經(jīng)期后的晚期乳腺癌.Part3.Thetoxicreactionofanti-neoplasticsandcombinedtreatmentprinciples(抗惡性腫瘤藥的毒性反應(yīng)和聯(lián)合用藥)Chapter4.AntineoplasticⅠ.Toxicreactionsofantineoplastics:1.Near-termtoxicity(近期毒性):(1)commontoxicity(共同毒性):

①myelosuppression(骨髓抑制):excepthormones,L-Asparaginaseandbleomycin.

②GIreaction(胃腸道反應(yīng));

③baldness(脫發(fā)).Part3.Thetoxicreactionofantineo-plasticsandthecombinedtreatmentprinciplesⅠ.Toxicreactionsofantineoplastics(2)specialtoxicity:

①cardiactoxicity:

ADM(多柔比星)

②lungtoxicity:

BLM(博來霉素);

③hepatictoxicity:L-門冬酰胺酶,DACT(放線菌素D