甾體激素類藥物專家講座

甾體激素類藥品SteroidHormoneDrugs甾體激素類藥物專家講座第1頁什么是甾體(Steroid)第二十二章非甾體抗炎藥環(huán)戊烷并多氫菲甾體激素類藥物專家講座第2頁什么是激素(Hormone)：Ahormone(fromGreek-"impetus")isachemicalreleasedbyacellinonepartofthebody,thatsendsoutmessagesthataffectcellsinotherparts……激素是由動物體內(nèi)各種內(nèi)分泌腺分泌一類含有生理活性化合物，它們直接進入血液或淋巴液中循環(huán)至體內(nèi)不一樣組織和器官，對各種生理機能和代謝過程起著主要協(xié)調(diào)作用。激素可依據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分為兩大類：一類為含氮激素，它包括胺、氨基酸、多肽和蛋白質(zhì)；另一類即為甾族化合物。甾體激素類藥物專家講座第3頁激素按化學(xué)性質(zhì)可細分為：①類固醇激素（甾體激素），如腎上腺皮質(zhì)激素，性激素等。②多肽及蛋白質(zhì)激素，如垂體前葉激素，胰島素等，由氨基酸組成。③胺類激素，如腎上腺素等，去甲腎上腺素等，其分子量小，結(jié)構(gòu)簡單。④脂肪酸衍生物如前列腺素，其分子結(jié)構(gòu)為不飽和脂肪酸?！?/p>

甾體母核腎上腺素前列腺素

人胰島素（51個氨基酸組成）甾體激素類藥物專家講座第4頁第一節(jié)甾體藥品概述甾體激素作用機制甾體激素類藥物專家講座第5頁第一節(jié)甾體藥品概述甾體激素分類甾體激素類藥物專家講座第6頁第一節(jié)甾體藥品概述甾體激素結(jié)構(gòu)：基本母核環(huán)戊烷并多氫菲（甾環(huán)）ABCD環(huán)均為反式稠合注意編號甾體激素類藥物專家講座第7頁稠合方式：甾體激素類藥物專家講座第8頁第一節(jié)甾體藥品概述甾體激素基本母核：雄甾烷Androstane(andro-男性，陽剛）雌甾烷Estrane(estral-動情期，求偶）孕甾烷Pregnane(preg-懷孕）1819181820 17甾體激素類藥物專家講座第9頁1819181820

1719第一節(jié)甾體藥品概述甾體激素類藥物專家講座第10頁第一節(jié)甾體藥品概述甾體化合物取代基構(gòu)型：β

βαα

βα甾體激素類藥物專家講座第11頁第一節(jié)甾體藥品概述甾體激素母核上雙鍵表示方法Δ表示環(huán)上雙鍵，Δ5表雙鍵在甾環(huán)5,6位。3α-OH-Δ5-雄甾烷甾體激素類藥物專家講座第12頁降解第一節(jié)甾體藥品概述甾體激素化學(xué)/甾體藥品發(fā)展歷史：1930‘：動物腺體——雌酚酮等，說明化學(xué)結(jié)構(gòu)，試驗室全合成成功，學(xué)科建立。1940’：半合成，推進發(fā)展。甾體激素類藥物專家講座第13頁第一節(jié)甾體藥品概述甾體激素類藥物專家講座第14頁1950’:可松等能有效治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，逐步從替補治療擴大到更廣泛領(lǐng)域。1950‘：微生物轉(zhuǎn)化法合成甾體類化合物，合成方法趨于完善。1960’：甾體避孕藥，使用人數(shù)至上億，推開工業(yè)生產(chǎn)水平提高。1970‘：全合成實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。1980’：發(fā)展趨于遲緩。幾十種療效確切、副作用小、使用安全甾體激素類藥品被收載進各國藥典。甾體激素類藥物專家講座第15頁第二節(jié)雌激素和抗雌激素EstrogensandAntiestrogens雌激素生理作用：促進和維持女性生殖器官和副性征發(fā)育。雌激素類藥品臨床應(yīng)用：更年期綜合癥、骨質(zhì)疏松、卵巢功效不全等。甾體激素類藥物專家講座第16頁一、甾體雌激素結(jié)構(gòu)特征：A環(huán)芳香化雌甾烷18活性：1/3活性：1/10活性：1★甾體激素類藥物專家講座第17頁HOOHBOOHHOOB+HOOHHOOBOO甾體激素類藥物專家講座第18頁

17位乙炔基引入，防止17位氧化代謝，且17位羥基與硫酸酯結(jié)合受阻，失活變慢。

雌二醇結(jié)構(gòu)改造

可從皮膚、黏膜、肌肉和胃腸道等路徑吸收，口服后在肝臟內(nèi)迅速代謝失活。 因為雌二醇活性相當高，所以在結(jié)構(gòu)修飾時考慮問題已不是活性，而是希望取得使用方便、藥效持久、作用專一或副作用少藥品?！镧摅w激素類藥物專家講座第19頁★甾體激素類藥物專家講座第20頁其它甾體雌激素藥品甾體激素類藥物專家講座第21頁其它甾體雌激素藥品甾體激素類藥物專家講座第22頁二、非甾體雌激素結(jié)構(gòu)特征：反式二苯乙烯類▲藥理作用與雌二醇相同，活性更強。避孕藥/有時用作事后避孕藥。甾體激素類藥物專家講座第23頁甾體激素類藥物專家講座第24頁三、抗雌激素結(jié)構(gòu)特征：三苯乙烯類抗雌激素作用產(chǎn)生原因：在靶細胞中競爭性阻斷雌激素與受體結(jié)合；與受體結(jié)合作用較強且持久；形成生物活性較低抗雌激素-受體復(fù)合物。難以進入靶細胞細胞核；即使少許進入細胞核，也不能與核染色體受體部位結(jié)合；同時干擾雌激素受體循環(huán)。甾體激素類藥物專家講座第25頁甾體激素類藥物專家講座第26頁第三節(jié)雄性激素、同化激素和抗雄性激素Androgenic,AnabolicHormonesandAndrogenAntagonists一、雄性激素：作用：雄性激素樣作用，維持男性生殖器官和副性征發(fā)育副作用：蛋白同化作用甾體激素類藥物專家講座第27頁1931年，Butenandt從15噸男子尿中分離得到15mg雄酮結(jié)晶1935年又從雄仔牛睪丸中提取制得睪酮。同年人工合成成功。TheNobelPrizeinChemistry1939。對差向異構(gòu)體命名，可在最慣用習(xí)慣名稱前加“表”字。AdolfButenandt★甾體激素類藥物專家講座第28頁★睪酮，口服，首過效應(yīng)，代謝失活甾體激素類藥物專家講座第29頁二、同化激素：作用：蛋白同化作用副作用：雄性激素樣作用難以完全分開甾體激素類藥物專家講座第30頁★甾體激素類藥物專家講座第31頁甾體激素類藥物專家講座第32頁三、雄激素拮抗劑：孕甾烷，19-去甲基孕甾烷 雄甾烷

▲甾體激素類藥物專家講座第33頁★★ ▲★甾體激素類藥物專家講座第34頁第四節(jié)孕激素和抗孕激素GestageneHormonesandAntigestageneHormones孕激素生理作用：對子宮內(nèi)膜分泌轉(zhuǎn)化、蛻膜化過程、維持月經(jīng)周期及保持妊娠等有主要作用。臨床應(yīng)用：孕激素替補療法、女性避孕藥。天然孕激素。1933年從母豬黃體中分離出來，一年后確定結(jié)構(gòu)。體內(nèi)易代謝失活★甾體激素類藥物專家講座第35頁各種長期有效、緩效、局部使用避孕藥主藥。（女性避孕藥主要品種）▲▲甾體激素類藥物專家講座第36頁

研究睪酮時意外發(fā)覺，在17位引入乙炔基后雄激素作用減弱，顯示出孕激素活性，且口服有效。 深入研究表明能夠去除19位甲基。孕激素作用5x黃體酮，雄激素活性1/10睪丸酮孕激素作用5x炔孕酮，雄激素活性1/10睪丸酮▲甾體激素類藥物專家講座第37頁米非司酮+米索前列醇，90-95%完全流產(chǎn)率。必須孕早期使用！▲甾體激素類藥物專家講座第38頁

鹽皮質(zhì)激素Mineralocorticoids

糖皮質(zhì)激素Glucocorticoids生理作用調(diào)整水鹽代謝、維持電解質(zhì)平衡調(diào)整糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝，與生長發(fā)育有親密關(guān)系結(jié)構(gòu)特點

4孕甾烷母核、Δ-3,20-二酮、21-OH、（11-OH或氧代）普通無17-OH和11-氧代普通有含有17-OH和11-氧代代表結(jié)構(gòu)皮質(zhì)酮類可松類臨床應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)功效不全內(nèi)用：關(guān)節(jié)炎、抗休克、哮喘紅斑狼瘡等免疫反應(yīng)病…外用：抗炎（濕疹、皮炎等）第五節(jié)腎上腺皮質(zhì)激素AdrenocorticoidHormones甾體激素類藥物專家講座第39頁OOOHHO孕甾烷母核、Δ4-3,20-二酮、21-OH、（11-OH或氧代）同時含有17-OH和11-氧代17-OH化合物為可松類，無17-OH為皮質(zhì)酮類。

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▲甾體激素類藥物專家講座第40頁腎上腺皮質(zhì)激素構(gòu)效關(guān)系1.1衍生物：抗炎活性增強甾體激素類藥物專家講座第41頁2.6α-F,9α