藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點

藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢驗關(guān)鍵點-09-20藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點第1頁Contents檢驗依據(jù)1檢驗工作流程2檢驗關(guān)鍵點及評判標(biāo)準(zhǔn)3藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點第2頁CompanyLogo檢驗依據(jù)藥品注冊管理方法藥品注冊現(xiàn)場核查管理要求藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理要求藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范版中國藥典企業(yè)申報資料藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點第3頁《藥品注冊管理方法》第三條藥品注冊，是指國家食品藥品監(jiān)督管理局依據(jù)藥品注冊申請人申請，依照法定程序，對擬上市銷售藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進行審查，并決定是否同意其申請審批過程。第十六條

藥品注冊過程中，藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)該對非臨床研究、臨床試驗進行現(xiàn)場核查、有因核查，以及同意上市前生產(chǎn)現(xiàn)場檢驗，以確認申報資料真實性、準(zhǔn)確性和完整性。藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點第4頁第六十三條

國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心在收到生產(chǎn)現(xiàn)場檢驗申請后，應(yīng)該在30日內(nèi)組織對樣品批量生產(chǎn)過程等進行現(xiàn)場檢驗，確認核定生產(chǎn)工藝可行性……，抽取1批樣品（生物制品抽取3批樣品），送藥檢所檢驗……第六十四條

樣品應(yīng)該在取得《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認證證書車間生產(chǎn)；新創(chuàng)辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車間或者新增生產(chǎn)劑型，其樣品生產(chǎn)過程應(yīng)該符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求?！端幤纷怨芾矸椒ā匪幤纷陨a(chǎn)現(xiàn)場檢查要點第5頁《藥品注冊現(xiàn)場核查管理要求》藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢驗，是指藥品監(jiān)督管理部門對所受理藥品注冊申請同意上市前樣品批量生產(chǎn)過程等進行實地檢驗，確認其是否與核定或申報生產(chǎn)工藝相符合過程。藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點第6頁《藥品GMP總則》第二條企業(yè)應(yīng)該建立藥品質(zhì)量管理體系。該體系應(yīng)該涵蓋影響藥品質(zhì)量全部原因，包含確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途有組織、有計劃全部活動。第三條本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制基本要求，意在最大程度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混同、差錯等風(fēng)險，確保連續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求藥品。第四條企業(yè)應(yīng)該嚴格執(zhí)行本規(guī)范，堅持老實守信，禁止任何虛假、坑騙行為。藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點第7頁核查目標(biāo)新藥同意前檢驗是藥品注冊一個步驟，監(jiān)管部門對企業(yè)注冊申報承諾實地確證，技術(shù)支持審評審批決議。桌面審評與現(xiàn)場檢驗結(jié)合，檢驗組抽樣，加大藥品上市前風(fēng)險控制力度，降低上市產(chǎn)品安全風(fēng)險。藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點第8頁一個概念“準(zhǔn)藥品”：到了生產(chǎn)現(xiàn)場檢驗步驟，藥品即將同意上市，過了這一關(guān)再加上抽樣檢驗關(guān)，從技術(shù)層面上講就能上市一個前提依企業(yè)申請檢驗一個規(guī)則——批量生產(chǎn)、工藝穩(wěn)定可行——產(chǎn)品安全、可控——過程符合GMP要求企業(yè)主動舉證藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點第9頁一致性真實性符合GMP要求工藝確定批量生產(chǎn)

動態(tài)生產(chǎn)批量，即上市后企業(yè)應(yīng)該生產(chǎn)批量，可能是個范圍，但企業(yè)應(yīng)有確定依據(jù)（生產(chǎn)線、市場、劑量等），不論批量大小，都必須是上市后企

業(yè)應(yīng)采取正常生產(chǎn)批量。.

經(jīng)過驗證工藝不能允許同意新藥生產(chǎn)工藝不明確，上市后新藥生產(chǎn)時還需探索工藝

杜絕申報工藝不生產(chǎn)，生產(chǎn)工藝不申報情況

企業(yè)必須能夠用自己人員、廠房、設(shè)備、儀器并按上市批量規(guī)模在藥品GMP要求生產(chǎn)出來，證實給檢驗組確認；

企業(yè)按照注冊核準(zhǔn)工藝，連續(xù)穩(wěn)定進行藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制，生產(chǎn)出符合其預(yù)定用途和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品

為批量生產(chǎn)進行全部活動都必須真實且有證據(jù)（包含過程證據(jù)）證實真實

在真實前提下，現(xiàn)場生產(chǎn)過程與結(jié)果都支或符合申報/核定工藝和質(zhì)

量標(biāo)準(zhǔn)要求.申請檢驗“準(zhǔn)藥品”符合標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點第10頁所以，藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢驗是

對檢驗品種生產(chǎn)條件和能力及動態(tài)生產(chǎn)過程進行檢驗，評定注冊申報生產(chǎn)以來相關(guān)生產(chǎn)活動與注冊申報/核準(zhǔn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致性，確認核定生產(chǎn)工藝可行性，以及樣品生產(chǎn)是否符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求。藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點第11頁CDECFDI檢查組企業(yè)通知書申請檢驗6個月技術(shù)審查檢驗匯報審查匯報通知書現(xiàn)場檢驗藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點第12頁檢驗工作流程1交接通知書、核準(zhǔn)工藝/質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)6經(jīng)辦人預(yù)審查企業(yè)提交申請書技術(shù)審查檢驗前準(zhǔn)備現(xiàn)場檢驗匯報審核匯報轉(zhuǎn)審評中心243875藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點第13頁預(yù)審查和技術(shù)審查預(yù)審查在接到通知書后

——提前介入，熟悉品種技術(shù)審查在接到《申請表》后，不符合情況舉例：

——生產(chǎn)地址變更；

——原料藥或關(guān)鍵輔料變更；

——工藝變更；

——未按要求進行批量生產(chǎn)工藝驗證且缺乏科學(xué)/合理解釋；

——批量生產(chǎn)工藝驗證三批不是連續(xù)生產(chǎn)三批；

——驗證三批批量不一樣，且缺乏科學(xué)評定基礎(chǔ)；

——驗證批量小于上市批量且不在生產(chǎn)線允許范圍內(nèi)。藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點第14頁檢驗組織和準(zhǔn)備實施檢驗時間

——30個工作日內(nèi)派組前往檢驗動態(tài)生產(chǎn)檢驗

——與企業(yè)溝通

——盡可能尊重企業(yè)生產(chǎn)活動安排量身制訂檢驗方案，草擬檢驗通知藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點第15頁開展基于風(fēng)險檢驗，提升效率和質(zhì)量檢驗時間服從檢驗質(zhì)量疫苗/血液制品普通安排兩個階段進行檢驗；合成周期長原料藥普通提前通知企業(yè)投料生產(chǎn)，現(xiàn)場檢驗最關(guān)鍵工藝，并經(jīng)過對提前生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備、統(tǒng)計文件等進行追溯；經(jīng)過協(xié)商企業(yè)，安排連續(xù)兩個批次生產(chǎn)，經(jīng)過兩個批次現(xiàn)場檢驗涵蓋該品種關(guān)鍵工藝；依據(jù)以往檢驗情況，結(jié)合品種工藝，適當(dāng)縮短檢驗時間藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點第16頁現(xiàn)場檢驗首次會議申請生產(chǎn)單位匯報內(nèi)容：產(chǎn)品研發(fā)、注冊申報過程，是否有補充申請及完成情況；接收注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢驗準(zhǔn)備工作情況；質(zhì)量體系運行情況，GMP執(zhí)行情況，上次GMP認證缺點整改情況。

如實回答檢驗組針對匯報情況提出問題藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點第17頁注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢驗準(zhǔn)備工作匯報內(nèi)容人員培訓(xùn)情況；原輔料等物料檢驗及物料供給商情況；生產(chǎn)線設(shè)備、設(shè)施情況，批量、生產(chǎn)規(guī)模情況，與其它品種共線生產(chǎn)及風(fēng)險評定情況；生產(chǎn)工藝驗證，包含設(shè)備能力、批量、清潔驗證情況；中間品、成品質(zhì)量控制和檢驗情況，是否有委托檢驗等；產(chǎn)品穩(wěn)定性考查情況；檢驗品種現(xiàn)場生產(chǎn)安排情況等；工藝放大、技術(shù)轉(zhuǎn)移情況藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點第18頁動態(tài)生產(chǎn)檢驗

——怎樣了解動態(tài)生產(chǎn)檢驗：

企業(yè)應(yīng)對進入車間檢驗員進行更衣培訓(xùn)（尤其是無菌產(chǎn)品）排產(chǎn)計劃：不可隨意更改確保產(chǎn)品質(zhì)量配合現(xiàn)場取證

——檢驗組可采取復(fù)印、錄音、拍照等方式進行取證

——復(fù)印證據(jù)資料需注明“與原件一致，頁數(shù)和份數(shù)”準(zhǔn)備好備查文件資料現(xiàn)場檢驗藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點第19頁現(xiàn)場檢驗——抽樣抽樣操作應(yīng)確保樣品含有代表性，抽樣過程不應(yīng)影響所抽樣品質(zhì)量。詳細取樣標(biāo)準(zhǔn)可參考國家食品藥品監(jiān)督管理局《藥品抽樣指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》

——《藥品注冊檢驗樣品封簽》由抽樣人員和被抽樣單位

相關(guān)人員簽字。

——在線抽樣

藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點第20頁統(tǒng)計單和通知書及其它相關(guān)資料隨同封簽樣品由省局觀察員在5日內(nèi)送達該藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核藥品檢驗所檢驗。

一類新藥、生物制品應(yīng)由檢驗組組員和申請生產(chǎn)單位一起將樣品送中檢院。依據(jù)中檢所檢驗要求，申請生產(chǎn)單位應(yīng)在檢驗工作完成后及時將三批樣品生產(chǎn)/檢定統(tǒng)計寄送到中檢所關(guān)注樣品安全現(xiàn)場檢驗——抽樣藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點第21頁檢驗主要內(nèi)容支持樣品批量生產(chǎn)活動全部方面，包含申報生產(chǎn)時三批批生產(chǎn)統(tǒng)計必要時，對報生產(chǎn)以前內(nèi)容進行延伸檢驗，企業(yè)有義務(wù)提供相關(guān)資料以證實其真實性和一致性

——全部研發(fā)生產(chǎn)批次統(tǒng)計、驗證批統(tǒng)計和資料是要永久保留，

不能銷毀（國際通例是產(chǎn)品撤市十年后才允許銷毀）

——假如拿不出全部研發(fā)生產(chǎn)批次統(tǒng)計、驗證批統(tǒng)計和資料，那

就無法證實研發(fā)真實性。

——工藝放大過程中失敗是正常，但失敗資料都不能滅失或有意隱

瞞。掩蓋失敗失誤就是掩蓋真相。藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點第22頁基于風(fēng)險管理系統(tǒng)檢驗方法——機構(gòu)、人員和質(zhì)量體系——廠房、設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)——物料系統(tǒng)——生產(chǎn)系統(tǒng)——試驗室控制系統(tǒng)——SOP——培訓(xùn)——統(tǒng)計五個主要系統(tǒng)三個關(guān)鍵要素藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點第23頁機構(gòu)、人員和質(zhì)量體系現(xiàn)有機構(gòu)、人員與質(zhì)量體系是否滿足該品種生產(chǎn)要求

——研發(fā)、生產(chǎn)脫節(jié)以質(zhì)量管理部門職責(zé)為例：

——對全部組分、工藝中間體、包裝、標(biāo)簽和終產(chǎn)品放行和/或拒絕

——對生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)同意和/或拒絕——變更控制、偏差、OOS調(diào)查、CAPA

——批統(tǒng)計、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)審查——驗證計劃和匯報——培訓(xùn)計劃——文件控制

——對供給商/受委托方審計/確認藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點第24頁廠房設(shè)施與設(shè)備生產(chǎn)廠房、關(guān)鍵設(shè)施設(shè)備是否支持產(chǎn)品生產(chǎn)

——新建生產(chǎn)線：設(shè)備、廠房以及支持系統(tǒng)IQ/OQ/PQ

——中藥提取

——固體制劑、注射劑

——工藝有特殊控制要求如：溫濕度、含氧量、避光、防曝等共線生產(chǎn)安全性評定藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點第25頁物料系統(tǒng)經(jīng)同意物料供給商清單供給商審計物料起源和質(zhì)量控制

——管理流程和相關(guān)統(tǒng)計——物料取樣和檢驗

——特殊儲存要求物料控制

——運輸驗證——適合用于溫度敏感藥品，如疫苗物料供給商變更藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點第26頁生產(chǎn)系統(tǒng)注冊申報工藝以及SOP遵從度工藝驗證

——無菌制劑：生物負荷控制/滅菌工藝驗證/無菌工藝（觀察無菌

連接）

——過程控制，取樣和檢驗

——建立關(guān)鍵工藝每個階段時限并經(jīng)驗證批放行批統(tǒng)計藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點第27頁返工——ICHQ7A概念：

工藝過程中對不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中間體/終產(chǎn)物采取相同生產(chǎn)工藝進行重復(fù)操作關(guān)注：

——如大部分批次均需返工，則應(yīng)將其列入標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)工藝

——如將未反應(yīng)物料重新引入生產(chǎn)工藝步驟并重復(fù)化學(xué)反應(yīng)，則需先進行仔細評定以確保中間體/終產(chǎn)物質(zhì)量不受可能形成副產(chǎn)物和反應(yīng)過分產(chǎn)物負面影響藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點第28頁工藝驗證年FDA《ProcessValidation:GeneralPrinciplesandPractices》定義：

搜集并評定從工藝設(shè)計一直到商業(yè)化生產(chǎn)數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)確立工藝標(biāo)準(zhǔn)制訂科學(xué)依據(jù)，證實該工藝能夠一直如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量要求藥品。特點：

區(qū)分于傳統(tǒng)概念，工藝驗證不再是一個孤立事件或活動，而是貫通于產(chǎn)品生命周期一項連續(xù)性研究工作。藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點第29頁工藝驗證前提條件廠房、設(shè)施、設(shè)備、公用介質(zhì)經(jīng)過確認，儀器儀表在校驗效期內(nèi)。對應(yīng)操作SOP應(yīng)有生效版本，人員經(jīng)過操作培訓(xùn)；檢驗儀器和檢驗方法經(jīng)過驗證；對應(yīng)計算機系統(tǒng)得到確認；工藝流程已確定，各項工藝參數(shù)已確定；物料應(yīng)經(jīng)同意供給商購置，并符合設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)要求；有經(jīng)審核、同意工藝驗證方案，且職責(zé)明確。藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點第30頁工藝驗證當(dāng)下常見標(biāo)準(zhǔn)進行連續(xù)數(shù)批產(chǎn)品生產(chǎn)，充分反應(yīng)各工藝參數(shù)穩(wěn)定性——長久以來3批概念是經(jīng)常被認可，有時需要更多

——連續(xù)性是指期間工藝參數(shù)、設(shè)備、環(huán)境等可能影響工藝各項影響原因沒有改變。要驗證已確定，符合注冊要求所相關(guān)鍵工藝參數(shù)

——驗證≠改進生產(chǎn)工藝試驗藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點第31頁試驗室控制系統(tǒng)人員、儀器設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)委托檢驗情況審查原輔料、中間體和成品放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)取樣和檢驗操作規(guī)程方法和統(tǒng)計確保檢驗方法是經(jīng)過驗證或確認確定OOS是否接收調(diào)查以及糾正辦法是否得到執(zhí)行穩(wěn)定性數(shù)據(jù)藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點第32頁需要提前準(zhǔn)備現(xiàn)場檢驗文件清單組織結(jié)構(gòu)圖（企業(yè)、工廠）企業(yè)許可證和GMP檢驗概況，對應(yīng)劑型生產(chǎn)線數(shù)量以及藥品GMP認證證書；轉(zhuǎn)移品種生產(chǎn)車間其它產(chǎn)品類型委托生產(chǎn)和委托檢驗情況，與委托生產(chǎn)商和委托試驗室建立質(zhì)量協(xié)議

——藥品生產(chǎn)商應(yīng)與受托方共同負擔(dān)執(zhí)行藥品GMP和確保產(chǎn)品質(zhì)量職責(zé)物料供給商清單藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點第33頁生產(chǎn)車間平面圖相關(guān)操作間和關(guān)鍵設(shè)備分布圖操作人員、物料、中間產(chǎn)品、成品和廢料處理流向圖生產(chǎn)工藝流程圖變更控制、偏差、OOS清單關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備清單，包含直接接觸和不直接接觸產(chǎn)品設(shè)