中藥藥劑學(xué)制藥衛(wèi)生專家講座

第三章制藥衛(wèi)生學(xué)習(xí)目標(biāo)

掌握慣用滅菌方法和主要防腐劑正確使用方法。熟悉制藥衛(wèi)生意義和基本要求，預(yù)防藥劑污染主要步驟。了解制藥環(huán)境衛(wèi)生要求與管理、無(wú)菌操作和無(wú)菌檢驗(yàn)法。2023/8/29-2-26中藥藥劑學(xué)制藥衛(wèi)生專家講座第1頁(yè)第一節(jié)概述一、制藥衛(wèi)生概念

制藥衛(wèi)生時(shí)藥品生產(chǎn)管理一項(xiàng)主要內(nèi)容，包括到藥品生產(chǎn)全過(guò)程，是確保藥品質(zhì)量主要伎倆，是實(shí)施GMP詳細(xì)要求。2023/8/29-2-26中藥藥劑學(xué)制藥衛(wèi)生專家講座第2頁(yè)第一節(jié)概述二、中藥制劑衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)與檢驗(yàn)方法（一）致病菌

口服藥品不得撿出大腸桿菌，含動(dòng)物藥及臟器藥品同時(shí)不得撿出沙門菌；外用藥品不得撿出綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌；陰道、創(chuàng)傷、潰瘍用制劑不得撿出破傷風(fēng)桿菌。（二）活螨

螨屬于節(jié)肢動(dòng)物，種類繁多，分布甚廣。螨存在不但可蛀蝕藥品，使其變質(zhì)失效，也可直接危害人體健康或傳輸疾病。用于口服、創(chuàng)傷、粘膜和腔道藥品，不得撿出活螨。2023/8/29-2-26中藥藥劑學(xué)制藥衛(wèi)生專家講座第3頁(yè)第一節(jié)概述二、中藥制劑衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)（三）細(xì)菌與霉菌

按照藥品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)要求，各種不一樣制劑都有不一樣要求。詳細(xì)見P39。

暫無(wú)程度要求藥品如不含生藥原料中藥膏劑、橡膠膏劑等，暫時(shí)沒(méi)有細(xì)菌數(shù)和霉菌數(shù)程度要求。2023/8/29-2-26中藥藥劑學(xué)制藥衛(wèi)生專家講座第4頁(yè)第一節(jié)概述二、中藥制劑檢驗(yàn)方法1、熱原檢驗(yàn)熱原是微生物產(chǎn)生能引發(fā)人體溫異常升高物質(zhì)。主要是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁分離出內(nèi)毒素2、無(wú)菌檢驗(yàn)3、微生物程度檢驗(yàn)4、細(xì)菌內(nèi)毒素檢驗(yàn)2023/8/29-2-26中藥藥劑學(xué)制藥衛(wèi)生專家講座第5頁(yè)第一節(jié)概述三、預(yù)防中藥制劑污染辦法（一）原輔料和包裝材料選擇與處理

原藥材潔凈處理，各種輔料均要符合藥典要求，包裝材料要符合要求外，要用適當(dāng)方法清洗和滅菌處理。（二）生產(chǎn)過(guò)程與貯藏過(guò)程控制1、環(huán)境衛(wèi)生和空氣凈化2、制藥設(shè)備和用具處理3、操作人員衛(wèi)生管理2023/8/29-2-26中藥藥劑學(xué)制藥衛(wèi)生專家講座第6頁(yè)第二節(jié)制藥環(huán)境衛(wèi)生管理一、中藥制藥環(huán)境基本要求（一）生產(chǎn)廠區(qū)環(huán)境（二）廠區(qū)合理布局（三）廠房設(shè)計(jì)和設(shè)施裝備要求均要符合GMP要求2023/8/29-2-26中藥藥劑學(xué)制藥衛(wèi)生專家講座第7頁(yè)第二節(jié)制藥環(huán)境衛(wèi)生管理二、空氣潔凈技術(shù)與應(yīng)用潔凈室（區(qū)域）空氣潔凈度級(jí)別塵粒最大允許數(shù)/立方米微生物最大允許數(shù)≥0.5μm≥5μm浮游菌/立方米沉降菌/皿100級(jí)350005110,000級(jí)3500001003100,000級(jí)3500000050010300,000級(jí)10500000600001000152023/8/29-2-26中藥藥劑學(xué)制藥衛(wèi)生專家講座第8頁(yè)第二節(jié)制藥環(huán)境衛(wèi)生管理注射劑生產(chǎn)車間區(qū)域劃分和潔凈度要求

區(qū)域工序潔凈度要求普通生產(chǎn)區(qū)割瓶、圓口、容器粗洗、滅菌、燈檢、印字、包裝等無(wú)控制區(qū)容器精洗、配液、粗濾等100000級(jí)或300000級(jí)潔凈區(qū)藥液精濾、灌裝、熔封等100級(jí)或10000級(jí)2023/8/29-2-26中藥藥劑學(xué)制藥衛(wèi)生專家講座第9頁(yè)第二節(jié)制藥環(huán)境衛(wèi)生管理無(wú)菌藥品生產(chǎn)環(huán)境空氣潔凈度級(jí)別要求2023/8/29-2-26中藥藥劑學(xué)制藥衛(wèi)生專家講座第10頁(yè)第三節(jié)滅菌方法與無(wú)菌操作

滅菌（sterilization)：用物理或化學(xué)等方法殺滅或除去全部致病和非致病微生物繁殖體和芽孢伎倆。滅菌法（thetechniqueofsterilization）：指殺滅或除去全部致病和非致病微生物繁殖體和芽孢方法或技術(shù)。

無(wú)菌（sterility）：系指在任一指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中。不得存在任何活微生物。無(wú)菌操作法（aseptictechnique）：系指在整個(gè)操作過(guò)程中利用或控制一定條件，使產(chǎn)品防止被微生物污染一種操作方法或技術(shù)。2023/8/29-2-26中藥藥劑學(xué)制藥衛(wèi)生專家講座第11頁(yè)第三節(jié)滅菌方法與無(wú)菌操作

防腐（antisepsis）：系指用物理或化學(xué)方法抑制微生物生長(zhǎng)與繁殖伎倆，也稱抑菌。對(duì)微生物生長(zhǎng)與繁殖具有抑制作用物質(zhì)稱抑菌劑或防腐劑。消毒（disinfection）：系指用物理或化學(xué)方法殺滅或除去病原微生物伎倆。對(duì)病原微生物含有殺滅或除去作用物質(zhì)稱消毒劑。2023/8/29-2-26中藥藥劑學(xué)制藥衛(wèi)生專家講座第12頁(yè)第三節(jié)滅菌方法與無(wú)菌操作一、滅菌參數(shù)1、D值

在一定溫度下，殺滅90％微生物（或殘余率為10％）所需滅菌時(shí)間/或?yàn)榻档捅粶缇锲分形⑸飻?shù)至原來(lái)1/10或降低一個(gè)對(duì)數(shù)單位（lg100降低至lg10）所需時(shí)間。2、Z值

降低一個(gè)lgD值所需升高溫度，即滅菌時(shí)間降低到原來(lái)1/10所需升高溫度或在相同滅菌時(shí)間內(nèi)，殺滅99％微生物所需提高溫度。2023/8/29-2-26中藥藥劑學(xué)制藥衛(wèi)生專家講座第13頁(yè)第三節(jié)滅菌方法與無(wú)菌操作一、滅菌參數(shù)3、F值

在一定滅菌溫度（T）下給定Z值所產(chǎn)生滅菌效果與在參比溫度（T0）下給定Z值所產(chǎn)生滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)時(shí)間。F值慣用于干熱滅菌。4、F0值在一定滅菌溫度（T）、Z值為10

℃所產(chǎn)生滅菌效果與121

℃、Z值10

℃所產(chǎn)生滅菌相同時(shí)所相當(dāng)時(shí)間（min）。F0值僅限于熱壓滅菌。2023/8/29-2-26中藥藥劑學(xué)制藥衛(wèi)生專家講座第14頁(yè)第三節(jié)滅菌方法與無(wú)菌操作二、物理滅菌法

目標(biāo)：殺滅活除去全部微生物繁殖體和芽孢，最大程度提升藥品制劑安全性，保護(hù)制劑穩(wěn)定性，確保制劑臨床療效。

滅菌法分為：物理滅菌法－重點(diǎn)介紹化學(xué)滅菌法無(wú)菌操作法2023/8/29-2-26中藥藥劑學(xué)制藥衛(wèi)生專家講座第15頁(yè)第三節(jié)滅菌方法與無(wú)菌操作

滅菌方法火焰滅菌法藥液滅菌法物理滅菌法化學(xué)滅菌法濕熱滅菌法濾過(guò)除菌法紫外線滅菌法微波滅菌法輻射滅菌法流通蒸氣滅菌法煮沸滅菌法低溫間歇滅菌法射線滅菌法滅菌方法氣體滅菌法干熱空氣滅菌法干熱滅菌法熱壓滅菌法2023/8/29-2-26中藥藥劑學(xué)制藥衛(wèi)生專家講座第16頁(yè)第三節(jié)滅菌方法與無(wú)菌操作二、物理滅菌法

利用蛋白質(zhì)與核酸含有遇熱、射線不穩(wěn)定特征，采取加熱、射線和過(guò)濾方法，殺滅或除去微生物技術(shù)稱為物理滅菌法，亦稱物理滅菌技術(shù)。該技術(shù)包含：干熱滅菌法、濕熱滅菌法、過(guò)濾滅菌法和射線滅菌法。2023/8/29-2-26中藥藥劑學(xué)制藥衛(wèi)生專家講座第17頁(yè)第三節(jié)滅菌方法與無(wú)菌操作1、干熱滅菌法（1）火焰滅菌法：系指用火焰直接灼燒滅菌方法。適合用于金屬、玻璃等，不適合用于藥品。（2）干熱空氣滅菌法：系指用高溫干熱空氣滅菌方法。適合用于耐高溫金屬、玻璃、粉末化學(xué)藥品以及不允許濕氣穿透油脂類（如油性軟膏基質(zhì)、注射用油等），不適于橡膠、塑料及大部分藥品滅菌。

在干燥狀態(tài)下，因?yàn)闊岽┩噶^差，微生物耐熱性較強(qiáng)，必須長(zhǎng)時(shí)間受高熱作用才能到達(dá)滅菌目標(biāo)。干熱空氣滅菌法采取溫度普通比濕熱滅菌法高。普通要求為：135～145℃滅菌3～5h；160～170℃滅菌2～4h；180

～200℃滅菌0.5～1h。2023/8/29-2-26中藥藥劑學(xué)制藥衛(wèi)生專家講座第18頁(yè)第三節(jié)滅菌方法與無(wú)菌操作2、濕熱滅菌法

系指用飽和蒸汽。沸水或流通蒸汽進(jìn)行滅菌方法。因?yàn)檎羝麧摕岽?，穿透力?qiáng)，輕易使蛋白質(zhì)變性或凝固，所以該法滅菌效果比干熱滅菌法高，是藥品制劑生產(chǎn)過(guò)程慣用方法?？煞譃椋簾釅簻缇魍ㄕ羝麥缇ㄖ蠓袦缇ǖ蜏亻g歇滅菌法2023/8/29-2-26中藥藥劑學(xué)制藥衛(wèi)生專家講座第19頁(yè)第三節(jié)滅菌方法與無(wú)菌操作（1）熱壓滅菌法

系指用高壓飽和水蒸氣加熱殺滅微生物方法。適合用于耐高溫耐高壓全部藥品制劑、玻璃容器、金屬容器、瓷瓶、橡膠塞、濾膜過(guò)濾器等。熱壓滅菌所需溫度（蒸汽表壓）與時(shí)間關(guān)系為：115℃（67kPa）、30min；121℃（97kPa）、20min；126℃（139kPa）、15min

特殊藥品和特殊情況下，可經(jīng)過(guò)試驗(yàn)確認(rèn)適當(dāng)滅菌溫度和時(shí)間。2023/8/29-2-26中藥藥劑學(xué)制藥衛(wèi)生專家講座第20頁(yè)第三節(jié)滅菌方法與無(wú)菌操作熱空氣滅菌柜控制面板滅菌柜門

搬運(yùn)車

滅菌柜外殼

活動(dòng)格車2023/8/29-2-26中藥藥劑學(xué)制藥衛(wèi)生專家講座第21頁(yè)第三節(jié)滅菌方法與無(wú)菌操作（2）流通蒸汽滅菌法：在常壓下，采取100℃流通蒸汽加熱殺滅微生物方法。滅菌時(shí)間常為30～60min。適合用于消毒及不耐高熱制劑滅菌。不能確保殺滅全部芽孢，是非可靠滅菌法。（3）煮沸滅菌法：將待滅菌物置沸水中加熱滅菌方法。煮沸時(shí)間常為30～60min。該法滅菌效果較差，慣用于注射器、針頭等器皿消毒。（4）低溫間歇滅菌法：系指將待滅菌物置60～80℃水或流通蒸汽中加熱60min，殺滅微生物繁殖體后，在室溫條件下放置24h，讓待滅菌物芽孢發(fā)育成繁殖體，再次加熱滅菌、放置，重復(fù)屢次，直至殺滅全部芽孢。適合用于不耐高溫。熱敏感物料和制劑滅菌。缺點(diǎn)是費(fèi)時(shí)、工效低、滅菌效果差。2023/8/29-2-26中藥藥劑學(xué)制藥衛(wèi)生專家講座第22頁(yè)第三節(jié)滅菌方法與無(wú)菌操作3、過(guò)濾滅菌法：適合于對(duì)熱不穩(wěn)定藥品溶液、氣體、水等物品滅菌。為有效除盡微生物，濾器孔徑必須小于芽孢體積（＞0.5μm）。慣用除菌過(guò)濾器有：0.22μm或0.3μm微孔濾膜濾器和G6垂熔玻璃濾器。要在無(wú)菌條件下進(jìn)行操作。4、射線滅菌法：系指采取輻射、微波和紫外線殺滅微生物和芽孢方法。（1）輻射滅菌法采取放射性同位素（60Co和137Cs）放射γ射線殺滅微生物和芽孢方法，適合用于熱敏物料和制劑滅菌。（2）微波滅菌法：采取微波（頻率為300MHz～300kMHz）照射產(chǎn)生熱能殺滅微生物和芽孢方法。適合于液體和固體物料滅菌。（3）紫外線滅菌法：波長(zhǎng)普通為200～300nm，滅菌力最強(qiáng)波長(zhǎng)為254nm。屬于表面滅菌。普通用于無(wú)菌室空氣及蒸餾水滅菌。2023/8/29-2-26中藥藥劑學(xué)制藥衛(wèi)生專家講座第23頁(yè)第三節(jié)滅菌方法與無(wú)菌操作四、化學(xué)滅菌法：用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺滅方法。1、氣體滅菌法：如環(huán)氧乙烷、甲醛、丙二醛、過(guò)氧乙酸蒸汽等。2、藥液滅菌法：常作為其它滅菌法輔助辦法，適合用于無(wú)菌器具、設(shè)備、皮膚等。如75％乙醇、0.1％苯扎溴銨溶液等。五、無(wú)菌操作法：整個(gè)過(guò)程控制在無(wú)菌條件下進(jìn)行。適合一些不耐熱藥品注射劑、眼用制劑、皮試液、創(chuàng)傷制劑制備。無(wú)菌操作室/滅菌/無(wú)菌操作2023/8/29-2-26中藥藥劑學(xué)制藥衛(wèi)生專家講座第24頁(yè)第三節(jié)滅菌方法與無(wú)菌操作六、無(wú)菌檢驗(yàn)法制劑經(jīng)滅菌或無(wú)菌操作法處理后，需經(jīng)無(wú)菌檢驗(yàn)證實(shí)已無(wú)微生物存在，才能使用。1、無(wú)菌檢驗(yàn)法：包含直接接種法和薄膜濾過(guò)法，按照藥典要求操作。2、中成藥微生物學(xué)檢驗(yàn)與活螨檢驗(yàn)包含以下項(xiàng)目：（1）細(xì)菌總數(shù)檢驗(yàn)；（2）霉菌