神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座

第十六章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病

GeneticDiseaseoftheNervousSystemDepartmentofNeurologySecondAffiliatedHospitalHarbinMedicalUniversity神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第1頁Geneticdiseaseofnervoussystem1、Introduction

2、FriedreichAtaxia3、SpinocerebellarAtaxia(SCA)4、Charcot-Marie-ToothDisease掌握：

1、Friedreich型共濟失調(diào)主要臨床特征、臨床表現(xiàn)。2、脊髓小腦性共濟失調(diào)臨床表現(xiàn)、診療及判別診療。神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第2頁熟悉：

1、Friedreich型共濟失調(diào)病因、發(fā)病機制。2、脊髓小腦性共濟失調(diào)病因、發(fā)病機制。3、腓骨肌萎縮癥(CMT)臨床表現(xiàn)、診療及判別診療。神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第3頁第一節(jié)GeneralIntroduction1.ConceptionGeneticdiseaseofthenervoussystem是指因為生殖細(xì)胞（germcell）或受精卵（zygote）中遺傳物質(zhì)在數(shù)量、結(jié)構(gòu)或功效上發(fā)生改變，使發(fā)育個體出現(xiàn)以神經(jīng)系統(tǒng)缺欠(deficiency)為主要臨床表現(xiàn)疾病。

CongenitalDiseaseFamilyDisease神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第4頁ClassificationandGeneticpatternMonogenicDisordersPolygenicDisordersMitochondrialDisordersChromosomeDisorders神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第5頁1.Monogenicdisorders：Thebasereplacement,Insert,Deletion,repeatorabnormalexpansionofsinglegene.

Autosomaldominantdisorders

Autosomalrecessivedisorders

X-linkeddominantdisorders X-linkedrecessivedisorders

動態(tài)突變性遺傳

CommonDiseases:Charcot-Marie-Tooth,Duchennemusculardystrophy,WilsonDisease,HereditaryAtaxia神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第6頁2.polygenicdisorders:areinfluencedbygenesincomplexwayswhicharepoorlyunderstoodbutinvolvetheinteractionofmultiplegenesandinteractionsbetweengenesandenvironmentalfactors

Thecommonpolygenicdisorders:

Epilepsy,migraineandarteriosclerosis.

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第7頁

3.線粒體遺傳病(mitochondrialdisorders)Mitochondrialdisordersarecausedbymutationofmitochondrion(numberorstructure)，Theyarematernalinheritance.

opticatrophyandmitochondrialencephalomyopathy.

4.Chromosomedisorders Chromosomedisordersarecausedbythenumberorconstructionabnormalitiesofchromosome.forexample：Down’syndrome

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第8頁SymptomsandphysicalsignsClinicalfeaturesareofdiversity,includecommonandspecificsymptomsCommonsymptoms:Specificsymptoms

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第9頁1.Commonsymptoms:MentalretardationandDisturbanceofbehaviorLanguagedysfunction,dementiaSeizure、Nystagmus,Paraesthesia(感覺異常)Involuntarymovement(不自主運動)、AtaxiaandDystonia(肌張力障礙)

Muscleatrophy

還可有五官畸形、脊柱裂、弓型足、指（趾）畸形、皮膚毛發(fā)異常和肝脾腫大；

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第10頁2.Specificsymptom：肝豆?fàn)詈俗冃浴狵-F環(huán)、共濟失調(diào)毛細(xì)血管擴張癥—結(jié)合膜毛細(xì)血管擴張結(jié)節(jié)性硬化癥—面部皮脂腺瘤神經(jīng)纖維瘤—皮膚牛奶咖啡斑

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第11頁神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第12頁神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第13頁神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第14頁神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第15頁

4.Diagnosis:(1).臨床資料搜集：尤其是發(fā)病年紀(jì)、性別、獨特癥狀和體征，如牛奶咖啡斑(2).系譜分析(pedigreeanalysis)可判斷有沒有遺傳病和區(qū)分類型(3).常規(guī)輔助檢驗:Includebiochemistry,Electrophysiology,ImagingstudiesandPathology對診療和判別診療含有主要意義，如：假肥大型肌營養(yǎng)不良—血清學(xué)；肝豆?fàn)詈俗冃浴邈~蘭蛋白、血清銅和尿銅;腓骨肌萎縮癥—神經(jīng)活檢;脊髓小腦性共濟失調(diào),橄欖腦橋小腦萎縮頭顱MRI;

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第16頁(4).geneticdiagnosis：

1)染色體檢驗(karyotypeanalysis)： 染色體數(shù)目異常； 染色體結(jié)構(gòu)畸變(constructiveaberration):2)基因診療(genedetection)： 方法包含:SouthernHybridization，PCR3)Geneproductiondetection： 假性肥大肌營養(yǎng)不良--測定肌細(xì)胞膜上抗肌萎縮蛋白(dystrophin)

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第17頁5.treatmentandPrevention

Noeffectivetreatment基因治療(genetherapy)是指應(yīng)用基因工程技術(shù)來更換、校正或增補基因，以到達(dá)治療遺傳病目標(biāo)，但當(dāng)前基因治療還很不成熟；其它治療包含：Operation;medicinetherapy；Diettherapy；symptomtherapy;rehabilitation。神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第18頁Prevention：important遺傳咨詢（geneticcounseling)；防止近親結(jié)婚；攜帶者檢測(carrierdetection)；產(chǎn)前診療；選擇性人工流產(chǎn)(selectiveabortion)；神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第19頁第二節(jié)hereditaryataxia1.Conception：HereditaryataxiaisagroupofinheritedanddegenerativedisordersofCNS.Characterizedbyslowlyprogressiveataxia.Thesedisordersshowconsiderableclinicvariability.But,geneticbackground,ataxiaandspinocerebellarlesionaremainlyclinicalfeaturesofthem.神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第20頁2.Classification:Traditionalclassificationbypathologicfindings:SpinalAtaxia;SpinocerebellarAtaxia;Cerebellarataxia;Newclassificationbytheonsetofage,clinicalfeatures,Geneticpatternandlocationofgenemutation（參考表16-1）byHarding(1993)p.270神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第21頁Friedreich型共濟失調(diào)Friedreichreportthisdiseasefirstlyin1863，Itsincidencerateis2/100000，Itisaearly-onsetataxiaandtransmittedbyautosomalrecessiveinheritance神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第22頁1.EtioligyandPathogenesisFriedreichataxia(FRDA)是由位于9號染色體長臂(9q13-21.1)基因缺點所致。95%以上病人有該基因第18號內(nèi)含子(intron)GAA異常擴增（66~1700次），正常人GAA重復(fù)42次以下，擴增GAA形成異常螺旋結(jié)構(gòu)可抑制基因轉(zhuǎn)錄(genetranscription)。Friedreich共濟失調(diào)基因產(chǎn)物Frataxin蛋白主要位于spinalcord、Skeletonmuscle、heartandliver細(xì)胞線粒體(mitochondrion)內(nèi)膜，可造成線粒體功效障礙而發(fā)病。神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第23頁2.Pathology

Posteriorcolumnsandlateralcolumnofspinalcordaremainlyinvolved，thespinalcordisthin，especiallyinthoracalspinalcord。Microscopecanfindthatcelllossofposteriorcolumn,spinocerebellartract,pyramidaltractdegenerate,dorsalrootgangliaandClarke’scolumn；peripheralnervedemyelinationandgliosis；brainstem、cerebellumandbrainarerarelyinvolved；Cardiomyopathyandheartcellhypertrophy。神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第24頁3.clinicalfindings(1)．Theageofonsetis8-15yearsoldercommonly,withmoreexpandedrepeatscorrelatingwithearlieronset。(2).Theinitialsymptomisprogressivegaitataxia,followedbyataxiaofalllimbswithin2years.usually,bothlegsareaffectedsimultaneously,difficultyinstandingandwalkingsteadily；thehandsusuallybecomeclumsymonthoryearsafterthegaitdisorderwithintentiontremor；Dysarthricspeechappearsafterthearmsareinvolved(rarelyisthisanearlysymptom)。神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第25頁(3)．Physicalexamination:可見水平眼震(horizontalnystagmus)，垂直性(vertical)和旋轉(zhuǎn)性(rotatory)眼震較少;雙下肢肌無力，肌張力低(muscletonedecreased)，跟膝脛試驗(Heel-knee-shin)和閉目難立征(Rombergsign)陽性；下肢音叉震動覺(vibrationsense)和關(guān)節(jié)位置覺(jointpositionsense)減退是早期體征；后期可有Babinskisign,Muscleatrophy，occasionally,sphincterdistubances；神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第26頁約25%患者有視神經(jīng)萎縮(opticatrophy);75%有上胸段脊柱側(cè)(kyphoscoliosis)，50%有弓形足(pescavus)；85%有心律紊亂、心臟雜音；10%~20%伴有糖尿病(diabetes)。(4)．通常起病15年后臥床（bedridden），多于40~50歲死于感染或心臟病。神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第27頁4.investigativestudies(1).skeletonfilmshowskeletalabnormalities；CT或MRI示脊髓變細(xì)，cerebellumandbrainstemarerarelyinvolved；(2).心電圖(electrocardiograph):常有T波倒置、心律紊亂及傳導(dǎo)阻滯；(3).Echocardiography:Hypertrophy；(4).視誘發(fā)電位(visualevokedpotential):Amplitudedecreased；(5).腦脊液(cerebrospinalfluid):normalprotein；(6).DNA分析FRDA基因18號內(nèi)含子GAA大于66次重復(fù)。神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第28頁5.Diagnosisanddifferentialdiagnosis(1).Diagnosis:Earlyonset;SlowlyProgressiveAtaxiafrombothlegstoarms;Dysarthria,Nystagmus,tendonreflexabsentandBabinskisign；lossofvibratoryandjointpositionsense;Kyphoscoliosis，Pesvacus，heartlesion;MRI顯示脊髓萎縮，則不難診療;FRDA基因GAA異常擴增，可確定診療。

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第29頁

(2)不經(jīng)典病例需與其它疾病判別慢性變性疾病和脫髓鞘性疾病(demyelinativedisease),Charcot-Marie-ToothDisease；還應(yīng)與VitE缺乏和β-脂蛋白缺乏引發(fā)共濟失調(diào)判別，后二者可查血清VitE和β-脂蛋白含量以判別之。6.treatmentnoeffectivetreatmentisavailable，輕癥病人給予支持療法，康復(fù)(rehabilitation)治療；重癥者可手術(shù)矯治弓形足等畸形；用胞二磷膽堿、毒扁豆堿可能有一定療效。

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第30頁脊髓小腦性共濟失調(diào)（SpinocerebellarataxiaSCA）SCA是遺傳性共濟失調(diào)主要類型，包含SCA1-10……………….Thecommonfeature:onsetinmiddlelife、autosomaldominanthereditaryandataxia.Harding依據(jù)有沒有眼肌麻痹(ophthalmoplegia)、錐體外系(extrapyramidal)癥狀及視網(wǎng)膜色素變性(retinalpigmentdegeneration)歸納為三組十個亞型(表16-1)，SCA發(fā)病與種族相關(guān)，SCA1-2在意大利、英國多見，中國、德國和葡萄牙以SCA3最常見。神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第31頁1.etiologyandpathogenesisSCA有共同突變機制，即對應(yīng)基因外顯子(exon)CAG拷貝數(shù)異常擴增,產(chǎn)生多聚谷氨酰胺鏈(SCA8除外)，產(chǎn)生毒性功效，共同突變機制也是造成SCA各亞型臨床表現(xiàn)雷同原因。然而，每一SCA亞型基因位于不一樣染色體，其基因大小及突變部位均不相同（見16-1表），SCA各亞型臨床表現(xiàn)也有差異，如有伴有眼肌麻痹(ophthalmoplegia)，有伴有視網(wǎng)膜色素變性，病理損害部位和程度也有所不一樣，這提醒除了多聚谷氨酰胺毒性作用之外，可能還有其它原因參加發(fā)病。神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第32頁2.pathologyThecommonpathologicallesionofSCAisincerebellum、brainstem，withthedegenerativespinalcord.但各亞型也有其特點，如：

SCA1:lossofneuroninbrainstemandcerebellum，spinocerebellartractandposteriorcolumnareusuallyinvolved，極少累及黑質(zhì)（blackmatter）、basalgangliaandanteriorcorncell；SCA2:nucleiofinferiorolivary.Ponsandcerebellum；SCA3:pontineandspinocerebellartractSCA7:Retinalneuron

degeneration。神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第33頁3.clinicalfindingsSCA是高度遺傳異質(zhì)性疾病，各亞型癥狀相同，交替重合，其共同臨床表現(xiàn)是：(1).普通在30~40歲隱襲起病，遲緩進(jìn)展，但也有兒童期及70歲起病者。(2).首發(fā)癥狀多為下肢共濟失調(diào)，走路搖擺、突然跌倒、發(fā)音困難；繼而出現(xiàn)雙手拙笨及意向性震顫(intentiontremor);可見眼震,眼慢掃視運動陽性,dementiaanddistalmuscleatrophy；Dystonia,increasedtendonreflex,pathologicalreflex,spasticgaitandsenseofvibrationandproprioceptionabsent。神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第34頁(3).都有遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，即在同一SCA家系中發(fā)病年紀(jì)逐代提前，癥狀逐代加重，是SCA非常突出表現(xiàn)。普通起病后10~20年患者不能行走。(4).除了上述共同癥狀和體征外，各亞型也具各自特點而組成不一樣疾病。如SCA1眼肌麻痹(ophthalmoplegia)，尤其上視不能較突出；SCA2上肢腱反射減弱或消失，眼慢掃視運動較顯著；SCA3肌萎縮、面肌(facial)及舌肌(glossal)纖顫(fasciculation)、眼瞼退縮形成凸眼；神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第35頁SCA5病情進(jìn)展非常遲緩，癥狀也較輕；SCA6早期大腿肌肉痙攣(spasm)、下視震顫、復(fù)視(diplopia)和位置性眩暈(vertigo)；SCA7特征性癥狀是視力減退或喪失，視網(wǎng)膜色素變性，心臟損害也較突出;SCA8常有發(fā)音困難(dysarthria)；SCA10純小腦征和癲(epilepsy)發(fā)作;神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第36頁4.Labstudies(1).CTorMRshowcerebellarandbrainstematrophy，especiallyponsandthemiddlepeduncleofcerebellumatrophy;(2).brainstemevokedpotentialmaybeabnormal;(3).Electromyographyshowperipheralnervelesion；(4).normalcerebrospinalfluid；(5).確診及區(qū)分亞型可用外周血白細(xì)胞進(jìn)行PCR分析，檢測對應(yīng)基因CAG擴增情況;神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第37頁5.diagnosisanddifferentialdiagnosis依據(jù)經(jīng)典共性癥狀；結(jié)合(magneticresonanceimagingMRI)檢驗發(fā)覺小腦、腦干萎縮；排除其它累及小腦和腦干變性病即可確診;基因診療確定其亞型及CAG擴增次數(shù)是確診goldenstandard。

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第38頁不經(jīng)典病例需與多發(fā)性硬化(multiplesclerosis)、CJD及感染引發(fā)共濟失調(diào)判別。6.treatmentNospecifictreatmentavailableuntilnow.對癥及康復(fù)治療可緩解癥狀。神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第39頁第三節(jié)腓骨肌萎縮癥(Charcot-Marie-ToothDiseaseCMT)Introduction:CMTorhereditarymotorsensoryneuropathy(HMSN).Charcot.MarieandToothreportitfirstlyin1886,Itisthemostcommontypeofhereditarymotorsensoryneuropathy.theincidencerateis1/2500。神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第40頁Classification:I型:nerveconductionvelocitylessthan38cm/s.include3subtypes1A,1Band1Cbygenelocation.II型:nerveconductionvelocitynormalornearlynormal。Include4subtypes:2A、2B、2Cand2D.以CMT1A型最常見。神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第41頁1.etiologyandpathologenesis

ThemajorityofCMTisautosomaldominantheredity，Theminorityofitistransmittedbyotherhereditarypatterns.(1).CMT1A：致病基因定位于17p11.2-12，該基因編碼周圍神經(jīng)髓鞘蛋白22(PMP22)，它重復(fù)突變造成PMP22基因過分表示(over-expression)，使周圍髓鞘蛋白(myelinprotein)增加；另有一小部分病人因周圍神經(jīng)髓鞘蛋白PMP22基因點突變，產(chǎn)生異常PMP22蛋白而致病；(2).CMT2型：autosomaldominantheredity，與其相關(guān)基因最少定位于三個位點,分別位于1,3,7號染色體上.神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第42頁2.PathologyTheaxonandmyelinsheathsofperipheralnerveareinvolved，thedistalpartsofnervemorethantheproximal。

I型神經(jīng)纖維呈對稱性節(jié)段性脫髓鞘，部分髓鞘再生，Schwann細(xì)胞增生與修復(fù)，形成“洋蔥頭”(onion-bulb)樣結(jié)構(gòu)，造成運動和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢

II型為軸突變性(axondegeneration)，運動和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度改變不顯著；前角細(xì)胞(anteriorhorncell)數(shù)量輕度降低，Themusclesoccurgroupatrophy(簇狀萎縮)。當(dāng)累及感覺后根纖維時，薄束變性比楔束更嚴(yán)重；theautosomalnervoussystemremainsrelativelyintact。神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第43頁3.clinicalfindingsCMTI型(脫髓鞘型)：(1)theageofonsetislatechildhoodandadolescence.thesymmetricalchronicdegenerationofperipheralnerveresultindistalmuscleatrophy，多數(shù)患者開始是足和下肢，數(shù)月至多年可涉及到手肌和前臂肌，extensorsareinvolvedearly,Flexorisnormal,產(chǎn)生馬蹄內(nèi)翻足和爪形足(clawfoot)畸形，footdrop及跨閾步態(tài)。常伴有脊柱側(cè)彎。神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第44頁

(2)檢驗可見受累肢體肌肉萎縮，小腿肌肉和大腿下1/3肌肉(thelowerthirdofthethighmuscleweakandatrophy)，justlikestorklegorinvertedchampagnebottle，手肌萎縮，并涉及前臂肌肉，變成爪形手。極少涉及肘以上部分;Thetendonreflexareabsentintheinvolvedlimbs；深淺感覺減退可從遠(yuǎn)端開始，呈手套、襪子樣分布；伴有自主神經(jīng)功效障礙和營養(yǎng)代謝障礙，Rarely,thesensorylossissevere,andperforatingulcersmayappear。神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第45頁(3)病程非常遲緩，在很長時期內(nèi)都很穩(wěn)定，顱神經(jīng)通常不受累。部分病人即使存在基因突變，但無肌無力和肌萎縮，僅有弓形足或神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，有甚至完全無臨床癥狀。CMTII型(軸索型)：lateonset，muscleatrophyoccuratadult，clinicalfeaturesarethesameasCMTI型.Butlighterthanit；CSF:Proteinisnormal。神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第46頁4.Labstudies(1)．檢驗神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NerveconductionvelocityNCV)對分型至關(guān)主要。CMT1型運動NCV從正常50米/秒減慢為38米/秒以下，CMT2型NCV靠近正常。(2)．X連鎖顯性遺傳患者腦干聽覺誘發(fā)電位和視覺誘發(fā)電位異常，軀體感覺誘發(fā)電位中樞和周圍傳導(dǎo)速度減慢。神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專家講座第47頁(3)．MuscleBiopsy:neurogenicatrophy;(4).NerveBiopsy:CMTI型周圍神經(jīng)改變主要是脫髓鞘和雪旺氏細(xì)胞增生形成“onionbulb”；CMTII型主要是軸突變性。神經(jīng)活檢還可排除其它遺傳性神經(jīng)病。(5)．cerebrospinalfluid:normal，少數(shù)病例蛋白含量增高。神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病專