新藥設(shè)計與開發(fā)

新藥設(shè)計與開發(fā)學(xué)習(xí)關(guān)鍵點

1.基本概念非特異性結(jié)構(gòu)藥品、特異性結(jié)構(gòu)藥品，生物靶點及種類，藥品選擇性和特異性，動力課時相、藥效課時相；先導(dǎo)化合物，。2.基礎(chǔ)知識（結(jié)合實例學(xué)習(xí)）（1）影響藥效兩個基本原因（406頁）（2）構(gòu)效關(guān)系（藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系）藥品理化性質(zhì)對藥效影響（溶解度、P值、解離度），藥品立體結(jié)構(gòu)對藥效影響。（幾何異構(gòu)、光學(xué)異構(gòu)）（3）藥品與受體相互作用幾個化學(xué)鍵：氫鍵、共價鍵、離子鍵。（4）發(fā)覺先導(dǎo)化合物路徑（414頁）

新藥設(shè)計與開發(fā)第1頁

概述

一.藥品化學(xué)根本任務(wù)——發(fā)覺和設(shè)計新藥。藥品發(fā)覺、研究與發(fā)展歷史，經(jīng)歷了由粗到精、由經(jīng)驗性試驗到科學(xué)合理設(shè)計三個階段：（一）發(fā)覺階段（19世紀末~20世紀30年代）

階段特征——從動物、植物體內(nèi)分離、純制和測定許多天然活性產(chǎn)物，直接被用作藥品等等。

如：嗎啡（1804年）、奎寧（1820年）、可卡因（1860年）、利血平（1918年）（二）發(fā)展階段（20世紀30~60年代）階段特征——藥品發(fā)覺黃金時期

如：磺胺藥、抗生素、氮芥類抗腫瘤藥、抗精神病藥、吲哚類非甾體抗炎藥、受體激動劑和拮抗劑、內(nèi)源性生物活性物質(zhì)分出甾體激素結(jié)晶等。

新藥設(shè)計與開發(fā)第2頁（三）設(shè)計階段（20世紀70~90年代）藥化研究顯著特點——多學(xué)科性、綜合性。新理論、新技術(shù)以及相關(guān)學(xué)科交叉滲透，促進了藥品化學(xué)發(fā)展（如：靶藥）。重大發(fā)展有：氟喹諾酮研究（合成抗菌藥主要里程碑），

DNA拓撲異構(gòu)酶抑制劑、新生血管抑制劑，

基因藥等。繼續(xù)尋找內(nèi)源性活性物質(zhì)，發(fā)覺了許多活性多肽和細胞因子，如：、內(nèi)皮舒張因子（EDRF）心房肽（ANF）

藥品設(shè)計目標——尋找高效低毒、結(jié)構(gòu)新奇新化學(xué)實體。從而降低了盲目性、降低了消耗、縮短了周期。

比如：鏈霉素（Pc）經(jīng)驗性隨機篩選，氟尿嘧啶設(shè)計。

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新藥發(fā)覺過程是一艱巨、復(fù)雜、周期長、風險大過程。據(jù)國際上統(tǒng)計，一個全新藥品從研發(fā)到上市，平均需要花費10~12年時間，耗資3~5億美元，而且這一費用正以每年20%速度遞增。所以，怎樣提升研發(fā)速度。降低投入費用，縮短開發(fā)周期認為學(xué)術(shù)界和企業(yè)界最為關(guān)注問題。

焦點問題——研發(fā)新藥：提升速度，降低成本，縮短周期。新藥設(shè)計與開發(fā)第4頁

二.

藥品構(gòu)效關(guān)系、藥品作用方式

構(gòu)效關(guān)系（SAR）——藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系

藥品從給藥到產(chǎn)生藥效過程可分為藥劑相、藥品動力相和藥效相三個階段，藥品結(jié)構(gòu)對每一相都產(chǎn)生主要影響，

1.非特異性結(jié)構(gòu)藥品

其藥理作用主要受藥品理化性質(zhì)影響，與化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系較小。普通認為是經(jīng)過物理化學(xué)過程起作用，稍改變其結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)，對藥理作用影響不顯著。(404頁)

比如：全麻藥。

依據(jù)藥品作用方式將藥品分成以下兩種類型新藥設(shè)計與開發(fā)第5頁2.特異性結(jié)構(gòu)藥品（多數(shù)藥品）

其藥理作用依賴于藥品特異化學(xué)結(jié)構(gòu)及特異空間結(jié)構(gòu)。

通常需與機體內(nèi)三維結(jié)構(gòu)受體契合而產(chǎn)生藥理效應(yīng)?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)稍加改變，就會直接影響其藥品活性（如：電子分布、分子構(gòu)型構(gòu)象等起著決定性作用）。

比如：甾體激素、鎮(zhèn)痛藥等。

新藥設(shè)計與開發(fā)第6頁

藥品結(jié)構(gòu)

決定

物理性質(zhì)結(jié)構(gòu)類型化學(xué)性質(zhì)立體結(jié)構(gòu)

影響決定

非特異性結(jié)構(gòu)藥品

特異性結(jié)構(gòu)藥品

生物活性

新藥設(shè)計與開發(fā)第7頁三.

藥物設(shè)計

目：提升尋找新藥合理性，降低盲目性，加緊新藥研究步伐。

研究內(nèi)容：（1）開拓性研究——改進現(xiàn)有藥品或有效化合物。

（2）探索性研究——尋找新先導(dǎo)化合物或設(shè)計新分子結(jié)構(gòu)。構(gòu)效關(guān)系研究是藥品設(shè)計基礎(chǔ)。本節(jié)重點討論藥品結(jié)構(gòu)對藥效影響。新藥設(shè)計與開發(fā)第8頁

化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系（一）藥品產(chǎn)生藥效決定性原因

1.首先必須以一定濃度（有效濃度）抵達作用部位。2.與作用部位受體發(fā)生作用。（407~410頁）

這兩個原因都與藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系親密，是構(gòu)效關(guān)系研究主要內(nèi)容。有藥品體外試驗含有強烈活性（符合受體要求），但體內(nèi)幾乎無效，說明其結(jié)構(gòu)并不一定含有轉(zhuǎn)運過程所要求最適當理化參數(shù)，無法靠近作用部位，故體內(nèi)幾乎無效(藥效與理化性質(zhì)相關(guān))。有藥品雖易轉(zhuǎn)運抵達作用部位，但與受體嵌和不良,一樣療效不佳(與結(jié)構(gòu)類型、立體結(jié)構(gòu)關(guān)系親密)。50左右%無效原因新藥設(shè)計與開發(fā)第9頁(二）理化性質(zhì)對藥效影響

口服給藥時，藥品由胃腸道吸收，進入血液。藥品在運轉(zhuǎn)過程中，必須透過各種生物膜（如：人與細菌細胞膜），才能抵達作用部位或受體部位。藥品藥代動力學(xué)（吸收、轉(zhuǎn)運、分布、代謝、排泄）會對藥品在受體部位濃度產(chǎn)生直接影響，而藥代動力學(xué)性質(zhì)是由藥品理化性質(zhì)決定。藥品在作用部位抵達有效濃度，是藥品與受體結(jié)合基本條件。

以上一系列過程均與藥品理化性質(zhì)相關(guān)。

藥品結(jié)構(gòu)決定藥品理化性質(zhì)，理化性質(zhì)影響藥品有效濃度，從而影響活性（如：青霉素）。另外還與藥品穩(wěn)定性、毒副作用關(guān)系也很親密。理化性質(zhì)中，對藥效影響較大主要是溶解度、分配系數(shù)、解離度。

新藥設(shè)計與開發(fā)第10頁1.溶解度、脂水分配系數(shù)對藥效影響藥物

一定水溶性一定水溶性（親水性）（親脂性）

擴散轉(zhuǎn)運經(jīng)過脂質(zhì)生物膜

血液或體液進入細胞內(nèi)（至作用部位）

適宜、適當P（脂水分配系數(shù)）必須含有新藥設(shè)計與開發(fā)第11頁

藥品在體內(nèi)轉(zhuǎn)運、擴散進入血液循環(huán)，到達有效濃度，需要一定水溶性（親水性）。

經(jīng)過各種脂性細胞膜與作用部位（受體、DNＡ、酶）結(jié)合生效，又需要有一定脂溶性（親脂性）。所以：

藥品必須既含有一定水溶性

又含有一定只溶性

才能產(chǎn)生藥效，不然無效。

口服藥品

強親水性或強親脂性都將顯著降低藥效或無效。

新藥設(shè)計與開發(fā)第12頁

比如：抗瘧藥血液循環(huán)需脂溶性紅細胞膜、瘧原蟲膜

瘧原蟲DNA生長、繁殖

抗瘧藥效進入穿過作用干擾產(chǎn)生需水溶性新藥設(shè)計與開發(fā)第13頁

比如：巴比妥類藥品名稱結(jié)構(gòu)離子型分子型

巴比妥酸99.9%（無效）

三乙基苯基巴比妥100%

（無效）

新藥設(shè)計與開發(fā)第14頁

苯巴比妥50%50%（離子型）（分子型）

有效新藥設(shè)計與開發(fā)第15頁比如：

抗精神失常藥

藥名

R

脂溶性藥效

異丙嗪H

鎮(zhèn)靜

氯丙嗪Cl抗精神失常三氟丙嗪

CF3

強效抗精神失常

改變藥品結(jié)構(gòu)（先導(dǎo)化合物優(yōu)化），可改變其脂溶性（易透過血腦屏障達有效濃度），從而改變了藥品作用，或影響了藥效強弱。

RR（副作用）418頁新藥設(shè)計與開發(fā)第16頁

分子結(jié)構(gòu)取代基對脂水分配系數(shù)P影響：

基團P值

引入：羥基5~150倍

脂氨基2~100倍

鹵素原子4~20倍

甲基2~4倍羧基成甲酯2~4倍

新藥設(shè)計與開發(fā)第17頁2.解離度對藥品影響有機藥品多為弱酸或弱堿，在體液中部分解離，以離子型和分子型混存于體液中且存在動態(tài)平衡。

藥品以脂溶性分子經(jīng)過生物膜，在膜內(nèi)解離成離子，以離子型起作用。（1）穿過生物膜需要脂溶性分子型。（2）與受體結(jié)合、相互作用需要離子型。（3）吸收、分布和保持有效濃度，需混合型。

新藥設(shè)計與開發(fā)第18頁比如：磺胺藥解離常數(shù)與制菌強度相關(guān)（1）解離常數(shù)在6.5~7.2之間，抗菌活性最強。

（2）抗菌活性最強含有適宜分子、離子比。

實際上，許多很好磺胺藥（SD、SMZ等）解離常數(shù)均在6~7.4之間。

磺胺藥品制菌作用是離子和分子總效應(yīng)。

新藥設(shè)計與開發(fā)第19頁

比如：巴比妥類藥品藥名解離常數(shù)分子型%藥效

無取代類巴比妥酸4.120.052無效單取代類5-苯基巴比妥3.750.022無效

乙基巴比妥7.050.00

+苯巴比妥7.450+

+

丙烯巴比妥7.766.61

+異戊巴比妥7.975.97+戊巴比妥8.079.92

+己瑣巴比妥8.490.00

+1，3，5-三乙基-5-苯基巴比妥0.0100.00無效5，5-雙取代類五取代類新藥設(shè)計與開發(fā)第20頁

A型試題

例題1、