慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)課件

【醫(yī)學(xué)課件】慢性淋巴細(xì)胞性白血?。–LL）【醫(yī)學(xué)課件】慢性淋巴細(xì)胞性白血?。–LL）1概述慢性淋巴細(xì)胞白血病簡稱慢淋（CLL）：是由于單克隆性小淋巴細(xì)胞凋亡受阻、存活時(shí)間延長而大量積聚在骨髓、血液、淋巴結(jié)和其他器官，最終導(dǎo)致正常造血功能衰竭的低度惡性疾病。這類細(xì)胞形態(tài)上類似成熟淋巴細(xì)胞，但是一種免疫學(xué)不成熟的、功能不全的細(xì)胞。CLL是西方國家最常見的白血病類型，可占全部白血病例的1/3.亞洲國家發(fā)生率較低，我國CLL約占白血病總數(shù)的3%以下。90%以上的CLL發(fā)病年齡在50歲以上，男性發(fā)病率高于女性，男:女=2:1。概述慢性淋巴細(xì)胞白血病簡稱慢淋（CLL）：是由于單克隆性小淋2概述該病異質(zhì)性強(qiáng)，有的終生無需治療；有的需立即治療；有的緩慢進(jìn)展而最終需要治療。準(zhǔn)確判斷預(yù)后是決定是否治療和選擇合適治療的前提。

概述該病異質(zhì)性強(qiáng)，3病因CLL病因不詳，目前尚無證據(jù)說明病毒、電離輻射可引起該類型白血??；但發(fā)現(xiàn)幾種因素與該病密切相關(guān)：遺傳因素（種族和家庭性）及性別。

1、遺傳因素：CLL或其他淋巴系統(tǒng)惡性疾病家族史者，直系親屬發(fā)病率較一般人群高3倍。CLL患者的親屬自身免疫病的發(fā)生率也明顯增加。

2、染色體異常

50%的CLL患者具有染色體異常，常累及12或4號染色體，-8、i(7)、i(2p)、t(13;21)、+18、6q-、14q-、-X等異常均有報(bào)道。染色體異常與病程有關(guān)，疾病早期染色體異常占20%左右，晚期病例可達(dá)70%。CLL受累的染色體常涉及免疫球蛋白編碼基因（如14號染色體的重鏈基因）或癌基因病因CLL病因不詳，目前尚無證據(jù)說明病毒、電離輻射可引起該4臨床表現(xiàn)1、患者多系老年，90%>50歲，男性多于女性。2、起病緩慢，早期往往無自覺癥狀。3、淋巴結(jié)腫大常首先引起患者注意。4、有癥狀時(shí)可表現(xiàn)食欲減退、消瘦、低熱、盜汗及貧血等。5、常見體征有淋巴結(jié)和脾腫大，肝輕度腫大。6、腫大的淋巴結(jié)壓迫引起的相應(yīng)癥狀。7、晚期病人可出現(xiàn)貧血，血小板減少、皮膚粘膜紫癜。8、免疫功能減退引起的感染。9、少部分患者并發(fā)AIHA、ITP。臨床表現(xiàn)1、患者多系老年，90%>50歲，男性多于女性。5

實(shí)驗(yàn)室檢查及診斷

實(shí)驗(yàn)室檢查及診斷

6血象持續(xù)淋巴細(xì)胞增多。白細(xì)胞＞10×10^9/L;，淋巴細(xì)胞占50%以上,L絕對值≥5×10^9/L（持續(xù)四周以上），以小淋巴細(xì)胞增多為主?？梢娚贁?shù)幼淋巴細(xì)胞或不典型淋巴細(xì)胞，破碎細(xì)胞易見。中性粒細(xì)胞百分比降低。隨著病情的發(fā)展，血小板減少，貧血逐漸明顯。血象持續(xù)淋巴細(xì)胞增多。白細(xì)胞＞10×10^9/L;，淋巴細(xì)胞7骨髓象

有核細(xì)胞增生活躍，淋巴細(xì)胞≥40%，以成熟淋巴細(xì)胞為主。紅系、粒系及巨核系細(xì)胞均減少，伴有溶血時(shí)幼紅細(xì)胞可代償增生。骨髓象有核細(xì)胞增生活躍，淋巴細(xì)胞≥40%，以成熟淋巴細(xì)胞為8免疫分型淋巴細(xì)胞具有單克隆性。源于B細(xì)胞者，CD19、CD20、CD5、CD23(+)，Sig弱陽性，其輕鏈只有κ和λ鏈中的一種，其綿羊玫瑰花結(jié)試驗(yàn)陽性。約2%~5%源于T細(xì)胞，CD2、CD3、CD8(或CD4)陽性。CD5陰性。20%的患者抗人球蛋白試驗(yàn)Coomb’s(+)

，但僅8%發(fā)生溶貧。免疫分型淋巴細(xì)胞具有單克隆性。源于B細(xì)胞者，CD19、CD9染色體常規(guī)顯帶和熒光原位雜交（FISH）分析分別發(fā)現(xiàn)，50%~80%的患者有染色體異常。預(yù)后較好的染色體核型為13q-和正常核型；預(yù)后較差的染色體核型包括12號染色體三體、11q-和17p-；已檢出的染色體異常還有6q-等。染色體常規(guī)顯帶和熒光原位雜交（FISH）分析分別發(fā)現(xiàn)，5010基因突變免疫球蛋白可變區(qū)（IgV）基因突變（預(yù)后好）發(fā)生在約50%的CLL病例中，研究顯示IgV突變發(fā)生在經(jīng)歷了抗原選擇的記憶性B細(xì)胞（后生發(fā)中心），此類病例生存期長；而無此突變者預(yù)后較差，此類CLL起源于未經(jīng)抗原選擇的原始B細(xì)胞（前生發(fā)中心）。IgV基因突變與CD38的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。約17%的B系CLL存在P53缺失（預(yù)后不良），此類患者對烷化劑和抗嘌呤類藥物耐藥，生存期短?；蛲蛔兠庖咔虻鞍卓勺儏^(qū)（IgV）基因突變（預(yù)后好）發(fā)生在11診斷CLL特指B-CLL!!T-CLL×2001WHO2008WHO2008IWCLL診斷2001WHO12診斷臨床表現(xiàn)外周血中持續(xù)性單克隆性淋巴細(xì)胞＞5×10^9/L骨髓中淋巴細(xì)胞≥40%根據(jù)免疫學(xué)表面標(biāo)志

結(jié)合上述綜合因素可以做出診斷和分類診斷臨床表現(xiàn)13臨床分期淋巴結(jié)區(qū)包括：⑴不論一側(cè)或雙側(cè)頭部和頸部，包括咽淋巴環(huán)；⑵腋窩；⑶腹股溝；⑷可觸及的脾臟；⑸可觸及的肝臟。共計(jì)5個(gè)區(qū)域一般A期患者無需治療，B和C期患者應(yīng)予化療。分期標(biāo)準(zhǔn)中數(shù)存活期ABC血和骨髓中淋巴細(xì)胞增多，可有少于3個(gè)區(qū)域的淋巴結(jié)腫大血和骨髓中淋巴細(xì)胞增多，可有3個(gè)或3個(gè)以上區(qū)域的淋巴結(jié)腫大與B期相同外，尚有貧血（Hb：男<110g/L,女<100g/L）或血小板減少（<100×10^9/L）>7年<5年<2年臨床分期淋巴結(jié)區(qū)包括：⑴不論一側(cè)或雙側(cè)頭部和頸部，包括咽淋14Rai和Binet分期系統(tǒng)Rai分期Binet分期危險(xiǎn)分組生存期(年)0.僅有外周血和骨髓中淋巴細(xì)胞增多A.<3個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)腫大，Hb>100g/L，PLT>100×109/L低危14-17Ⅰ.淋巴細(xì)胞增多伴淋巴結(jié)腫大B.

3個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)腫大,Hb>100g/L，PLT>100×109/L中危5-7Ⅱ.淋巴細(xì)胞增多伴肝和/或脾腫大Ⅲ.淋巴細(xì)胞增多伴貧血C.Hb<100g/L,和/或PLT<100×109/L,不管淋巴結(jié)區(qū)域累及多少高危2-3Ⅳ.淋巴細(xì)胞增多伴血小板減少淋巴細(xì)胞>30%；貧血定義為血紅蛋白<100g/L；淋巴結(jié)區(qū)包括：⑴頭部和頸部，包括咽淋巴環(huán)；⑵腋窩；⑶腹股溝；⑷可觸及的脾臟；⑸可觸及的肝臟。Rai和Binet分期系統(tǒng)Rai分期Binet分期危險(xiǎn)分組生15鑒別診斷①病毒感染引起的淋巴細(xì)胞增多，是多克隆性和暫時(shí)性的，隨著感染控制淋巴細(xì)胞數(shù)恢復(fù)正常。②淋巴瘤細(xì)胞白血?。号cCLL易混淆者通常由濾泡或彌漫性小裂細(xì)胞型淋巴瘤轉(zhuǎn)化而來，具有原發(fā)病淋巴瘤的病史，淋巴結(jié)和骨髓病理活檢可鑒別。③幼淋巴細(xì)胞白血病：病程較CLL為急，脾大明顯，淋巴結(jié)腫大較少，白細(xì)胞數(shù)往往很高，血和骨髓圖片上有較多的（＞55%）帶核仁的幼淋巴細(xì)胞；鑒別診斷①病毒感染引起的淋巴細(xì)胞增多，是多克隆性和暫時(shí)性的16鑒別診斷④毛細(xì)胞白血?。℉CL）全血細(xì)胞減少伴有脾大者診斷不難，但有部分HCL的白細(xì)胞升高，這些細(xì)胞有纖毛狀胞漿突出物、酒石酸抵抗的酸性磷酸酶反應(yīng)陽性，CD5陰性，高表達(dá)CD25、CD11c和CD103。⑤伴循環(huán)絨毛淋巴細(xì)胞的脾淋巴瘤：為原發(fā)于脾的一種惡性淋巴瘤，多發(fā)生于老年人，脾大明顯，白細(xì)胞數(shù)為10~25×10^9/L，血和骨髓中出現(xiàn)數(shù)量不等的絨毛狀淋巴細(xì)胞，脾切除有效，預(yù)后較好。鑒別診斷④毛細(xì)胞白血?。℉CL）全血細(xì)胞減少伴有脾大者診斷不17CD19+淋巴細(xì)胞增多的鑒別診斷DighieroG,HamblinTJ.Lancet,2008,371,1017FISH:t(11;14)B-LPD(lymphoproliferativedisease)染色體:7q-,+3,+18病理：脾、骨髓CD19+淋巴細(xì)胞增多的鑒別診斷DighieroG,Ha18治療化學(xué)治療并發(fā)癥治療免疫治療造血干細(xì)胞移植治療化學(xué)治療19治療指征（初治/復(fù)發(fā)）至少應(yīng)該滿足以下一個(gè)條件：（1）進(jìn)行性骨髓衰竭的證據(jù)，表現(xiàn)為貧血和/或血小板減少進(jìn)展或惡化。（2）巨脾（如左肋緣下＞6cm）或進(jìn)行性或有癥狀的脾腫大。（3）巨塊型淋巴結(jié)腫大(如最長直徑>10cm)或進(jìn)行性或有癥狀的淋巴結(jié)腫大。（4）進(jìn)行性淋巴細(xì)胞增多，如2個(gè)月內(nèi)增多＞50%。（5）自身免疫性貧血和/或血小板減少對皮質(zhì)類固醇或其他標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)不佳。（6）至少存在下列一種疾病相關(guān)癥狀：（a）在以前6月內(nèi)無明顯原因的體重下降≥10%。（b）嚴(yán)重疲乏[如ECOGPS≥2；不能工作或不能進(jìn)行常規(guī)活

動(dòng)]。（c）無其他感染證據(jù)，發(fā)熱＞38.0℃，≥2周。（d）無感染證據(jù)，夜間盜汗＞1個(gè)月

HallekM,etal.Blood,2008,111:5446治療指征（初治/復(fù)發(fā)）至少應(yīng)該滿足以下一個(gè)條件：Hallek20化學(xué)治療苯丁酸氮芥（瘤可寧，瘤可然）±PCTX氟達(dá)拉濱（FMD,FC）其他嘌呤類藥物還有噴司他丁。

化療能改善癥狀和體征，但不能延長生存和治愈本病。烷化劑耐藥者換用氟達(dá)拉濱仍有效。氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺聯(lián)合式目前治療復(fù)發(fā)難治性CLL的有效方案。化學(xué)治療21并發(fā)癥治療感染自身免疫性溶血性貧血血小板減少明顯脾大由于低丙種球蛋白血癥、中性粒細(xì)胞缺乏及患者老年，因此極易感染。嚴(yán)重感染常為致死原因，應(yīng)積極用抗生素控制感染。反復(fù)感染者可靜脈注射丙種球蛋白。并發(fā)自身免疫性溶血性貧血或血小板減少些紫癜者，可用糖皮質(zhì)激素治療。若仍無效且脾大明顯者，可考慮脾切除，手術(shù)后紅細(xì)胞、血小板可能回升，但外周血中淋巴細(xì)胞變化不大。并發(fā)癥治療感染22免疫治療免疫治療(單克隆抗體）Rituximab:CD20Alemtuzumab:CD52

阿來組單抗是人源化的鼠抗人CD52單克隆抗體，幾乎全部CLL細(xì)胞表面均有CD52的表達(dá)。阿來組單抗對1/3氟達(dá)拉濱耐藥的CLL患者有效，但對腫瘤負(fù)荷高的淋巴結(jié)腫大患者效果差。免疫治療免疫治療(單克隆抗體）23

造血干細(xì)胞移植在緩解期，采用自體干細(xì)胞移植治療CLL可獲得較理想的結(jié)果，患者體內(nèi)的微小殘留病灶可轉(zhuǎn)陰，但隨訪至4年時(shí)約50%復(fù)發(fā)，自體干細(xì)胞移植治療CLL，可使部分患者長期存活至治愈。但因患者多為老年人，常規(guī)移植的方案相關(guān)毒性大、并發(fā)癥多，近年采用以氟達(dá)拉濱為基礎(chǔ)的NST，降低了移植方案的相關(guān)毒性死亡率，可望提高存活比例。造血干細(xì)胞移植在緩解期，采用自體干細(xì)胞移植治療CLL可獲得24CLL預(yù)后因素預(yù)后良好預(yù)后不良IgVH突變狀態(tài)>2%