檢驗方法驗證標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

檢驗方法驗證標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程月文件編號審核日年月頒發(fā)部門質(zhì)量治理部批準(zhǔn)年月日復(fù)印份數(shù)1份執(zhí)行日期日年月分發(fā)單位:質(zhì)量治理部的:建立檢驗方法驗證標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,標(biāo)準(zhǔn)驗證操作。

一、目二、適用范圍:適用于本公司試驗室全部檢驗方法的驗證。

者:質(zhì)量保證部、質(zhì)量把握部任三、責(zé)2023《中國藥典》版二部四、依據(jù):序:五、,包括精確?????度試驗、、專屬性試驗等用性驗證和結(jié)果評價及批準(zhǔn)四個欠的方面。

,然后儀器進(jìn)展確認(rèn),適用性試驗,最終是檢驗方法評價及批準(zhǔn)。

★萬榮藥業(yè)★檢驗方法的驗證方案通常由質(zhì)量驗證小組提出。

依據(jù)產(chǎn)品的工藝條件、原輔料化學(xué)構(gòu)造、中間體、分解產(chǎn)物查閱有關(guān)資料,提出規(guī)格標(biāo)準(zhǔn),確定檢查工程,規(guī)定雜質(zhì)限度,即為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。

依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案確定檢查和試驗范圍,對檢驗方法擬定詳細(xì)操作步驟,最終經(jīng)有關(guān)人員審批方可實施。

儀器的在確認(rèn)為了確保驗證的精確?????性,全部的儀器都應(yīng)處于良好的運(yùn)行狀態(tài),并在校驗期內(nèi)。

檢驗方法的適用性驗證藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗證的目的是證明承受的方法適合于相應(yīng)的檢測要求。

在起草藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時,分析方法需閱歷證:在藥物生產(chǎn)方法變更、制劑的組分變更、原分析方法進(jìn)展修訂時,則質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法也需進(jìn)展驗證。

方法驗證過程和結(jié)果均應(yīng)記載在藥品標(biāo)準(zhǔn)起草或修訂說明中。

依據(jù)《中國藥典》2023版附錄的原則要求,檢驗方法的驗證可分為三種狀況處理;無需驗證的方法。

如藥典包括、、、等各國藥典的方法,一般只做系統(tǒng)適用性試驗,以確認(rèn)系統(tǒng)是否符合要求主要指儀器穩(wěn)定性及柱的分別度是否達(dá)標(biāo)。

比照法。

已在參比試驗室驗證過的分析方法,可用比照試驗的方法來確認(rèn)方法的牢靠性,立刻本試驗室與參比試驗室用同一方法對同批樣品所測數(shù)據(jù)進(jìn)展比較如至少取五個批號,每批重復(fù)測定五次,推斷方法在對方法進(jìn)展再驗證。

如有差異需查明緣由或設(shè)計方案,本試驗室的可行性。

.05072★萬榮藥業(yè)★驗證工程類型類型類型Ⅱ型Ⅲ類類型定量測定限度試驗精確?????度周密度專屬性檢測限定量限性線求要要求要求求要*不要求*要不要求不要求要求不要求不要求求要要求不要求要求要求求***要求范圍求要要要要求求求不要求不要求***不要求不要求不要求不要求需進(jìn)展系統(tǒng)驗證的方法。

可按下表要求進(jìn)展驗證試驗:檢驗方法驗證要求注:*表示需依據(jù)試驗特性準(zhǔn)備是否作要求。

其中:類型:指用于測定原料藥中主要成分或制劑中活性組份包括防腐劑的定量分析方法。

類型Ⅱ:指用于測定原料藥中雜質(zhì)或制劑中降解產(chǎn)物的分析方法,包括定量分析和限度試驗。

類型Ⅲ:用于測定性能特性如溶解度、溶出度的分析方法。

類型Ⅳ:鑒別試驗。

專屬性試驗如一種方法不夠?qū)?可用其它分析方法予以補(bǔ)充。

在儀器確認(rèn)的根底上,應(yīng)著手驗證檢驗方法的適用性。

適用性驗證內(nèi)容包括精確?????度試驗、周密度測定、線性范圍試驗、專屬性試驗四個方面。

精確?????度試驗精確?????度系指用該方法測定的結(jié)果與真實值或參考值接近的程度,一般以回收率%表示,也可用平均值與真值間的差異及其可信限表示。

測量值與真值愈接近,測量值的誤差愈小,測量就愈精確?????。

.05072★萬榮藥業(yè)★精確?????度的測定至少要取方法范圍內(nèi)的3個濃度級別。

每個濃度級別至少要3個結(jié)果。

9個結(jié)果的周密度應(yīng)符合要求,回收率均應(yīng)在限度內(nèi)。

對于常量分析,回收率至少應(yīng)在95%~105%之間;對于微量或半微量分析,回收率可依據(jù)儀器本身條件適當(dāng)放寬。

精確?????度應(yīng)在規(guī)定的范圍內(nèi)建立。

在精確?????度試驗中有三種試驗方法即比照試驗、回收試驗,空白試驗。

比照試驗:把標(biāo)準(zhǔn)樣品或純凈物質(zhì)作樣品,以所用的方法對它進(jìn)展定量分析,從分析結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)樣品或純凈物的含量差值就可知道誤差,這種試驗叫比照試驗。

回收試驗:在樣品中參與含量的被測組分,用同一方法進(jìn)展定量分析,由分析結(jié)果中被測組分的增大值與參與量之差就可知道誤差,這種試驗叫做回收試驗。

空白試驗:用空白代替樣品,以所用方法進(jìn)展定量分析,從分析結(jié)果減去空白值以提高其精確?????度,這樣的試驗叫做空白試驗。

在檢驗方法驗證中,方法的精確?????度通常用回收率%表示。

原料藥用含量的比照品或標(biāo)準(zhǔn)品作樣品,以所用的方法進(jìn)展檢驗。

而制劑是用含量的原料和處方中相應(yīng)的輔料按比例模擬配制成制劑后做試驗,%~%范圍內(nèi)。

原料藥的含量分析:通過分析含量的參比標(biāo)準(zhǔn)來確定此方法的精確?????度。

或者把此方法的分析結(jié)果與另一有確定精確?????度的方法的分析結(jié)果進(jìn)展比較來確定精確?????度。

制劑中各組份的含量分析:按制劑處方取適量各組份進(jìn)展有機(jī)混合得一往此混合物中參與己知量的被分析物進(jìn)展分析,在方法的范圍內(nèi),混合物,05072★萬榮藥業(yè)★從而確定方法的精確?????度。

假設(shè)不行能得到制劑中全部組份的樣品,可用以下方法確定精確?????度:往制劑中參與巳知量的被分析物;將此方法的分析結(jié)果與另一有確定精確?????度的方法的分析結(jié)果進(jìn)展比較。

雜質(zhì)的定量分析:通過往樣品中參與量的雜質(zhì)來確定。

假設(shè)不行能得到某種雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的參比標(biāo)準(zhǔn)品,可把此方法的分析結(jié)果與另一已驗證的方法的結(jié)果進(jìn)展比較來確定。

假設(shè)雜質(zhì)為未知物,可通過計算雜質(zhì)與主藥響應(yīng)值的比值來確定:假設(shè)響應(yīng)因子等量的雜質(zhì)和主藥的響應(yīng)比值是的,應(yīng)使用響應(yīng)因子進(jìn)展計算。

周密度測定待驗證的檢驗方法還必需通過周密度測定試驗。

周密度系指在規(guī)定的測試條件下,同一個勻稱樣品,經(jīng)屢次取樣測定所得結(jié)果之間的接近程度,即一組測量值彼此符合的程度。

測量值彼此愈接近,測量值的偏差愈小,測量就愈周密。

所以也稱為重現(xiàn)性,亦稱為變異系數(shù),一般可用偏差、標(biāo)準(zhǔn)偏差或相對標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。

但是測量的周密度不能說明測量值與真值的關(guān)系,亦即周密度高并不等于精確?????度就確定高。

周密的測量值不愿定是精確?????的,由于引起測量值遠(yuǎn)離真值的誤差會對一系列的測量發(fā)生一樣的影響,因而不影響周密度。

對常用的檢驗方法來說,至少應(yīng)使用樣品每個樣品均應(yīng)經(jīng)過從樣品制備到最終測定的過程測定6次。

一般地,對于化學(xué)分析方法,相對標(biāo)準(zhǔn)差%%;對于儀器分析方法,.05072★萬榮藥業(yè)★儀器自身參數(shù)確定。

不僅要測定一天內(nèi)的相對標(biāo)準(zhǔn)差,而且還應(yīng)測定不同測定日之間的相對標(biāo)準(zhǔn)差,一般要求做平行試驗4次以上,進(jìn)展計算。

日內(nèi)、日間相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)接近。

在不同試驗室,用不同廠商牌號的儀器儀器性能試驗均到達(dá)某一規(guī)定指標(biāo),以同一檢驗方法分析同一樣品,從分析結(jié)果采比較它們相互全都的程度稱之為再現(xiàn)性試驗協(xié)作分析測試,這是以往法定檢驗方法常用的復(fù)核檢驗方法。

例如紫外分光光度法中吸取系數(shù)11%的確定,通過5個以上試驗室分析,測定結(jié)果符合數(shù)理統(tǒng)計要求,才能承受使用。

線性范圍試驗線性是指所用分析方法在給定范圍內(nèi)獵取與樣品中供試物濃度成正比的試驗結(jié)果的力氣。

所謂范圍是指利用給定分析方法取得周密度、精確?????度、線性均符合要求的供試物濃度的變化范圍最大值與最小值間的間隔,通常用百分?jǐn)?shù)或表示。

在檢驗過程中取樣量或樣品濃度是允許在確定范圍內(nèi)變化的,測定的結(jié)果也應(yīng)隨著取樣量或樣品濃度成正比的變化,這樣的檢驗方法才能到達(dá)精確?????度和周密度的要求。

取樣量在確定范圍內(nèi)變化時,測定含量的結(jié)果也成正比的變化,這樣的取樣范圍稱之為線性范圍。

在紫外分光光度法中樣品濃度與吸取度成正比關(guān)系,線性范圍寬,用***鉀溶液作儀器吸取度的精確?????度檢查中承受與規(guī)定吸取系數(shù)比較。

絕大多數(shù)的品種含量測定中也承受吸取系數(shù)法計算含量。

氣相色譜和高效液相色譜分析中進(jìn)樣量與峰面積的線性范圍視檢測器的種類和詳細(xì)品種而異。

檢驗方法的精確?????度是隨著所測定的含量范圍而發(fā)生變化的。

超過確定05072★萬榮藥業(yè)★的范圍,精確?????度就受影響。

線性的確定要在標(biāo)準(zhǔn)的0~150%范圍內(nèi)至少使用5個濃度。

濃度與其對應(yīng)的測定值經(jīng)二次回歸得到相關(guān)系數(shù),對于化學(xué)分析,;對于儀器分析,,在這種狀況下,應(yīng)當(dāng)修改檢驗方法。

線性范圍是用試驗證明樣品中含有此范圍內(nèi)濃度的樣品時,能符合規(guī)定的精確?????度、周密度和線性的要求。

詳細(xì)要求如下:項目含量測定雜質(zhì)測定含量勻稱度溶出度范圍相對于樣品標(biāo)準(zhǔn)12080%~%12050%~%70%~130%20%專屬性試驗.專屬性是指在樣品介質(zhì)中有其它組份共存時,檢驗方法對供試物精確?????而專屬的測定力氣。

定性分析鑒別試驗:需證明可與一參比物進(jìn)展比照當(dāng)樣品中含有被分析物時呈陽性反響,不含被分析物時呈陰性反響。

必要時,要證明與被分析物構(gòu)造相像或相近的物質(zhì)不呈陽性反響。

雜質(zhì):取含確定雜質(zhì)量的樣品進(jìn)展分析,證明其具有相宜的精確?????度和周密度。

含量分析:參與確定量的雜質(zhì)或賦形劑至產(chǎn)品中,通過分析證明結(jié)果不受影響。

假設(shè)雜質(zhì)或降解產(chǎn)物為未知物,可將樣品在確定的光、熱、濕度、酸堿度或氧化劑等條件下存放,★萬榮藥業(yè)★方法的結(jié)果進(jìn)展比較。

含量分析可比較結(jié)果數(shù)據(jù),譜圖可比較圖譜的形狀及構(gòu)造。

檢驗方法的專屬性試驗應(yīng)依據(jù)被測樣品中主藥的中間體或可能的分解產(chǎn)物以及所用的輔料對檢驗方法驗證的影響進(jìn)展試驗。

為排解主藥的中間體或可能的分解產(chǎn)物、輔料對主藥測定的干擾,定量測定分解產(chǎn)物或雜質(zhì)時用氣相色譜法或高效液相色譜法已成為常用的測定方法。

這足由于氣相色譜、高效液相色譜可利用不同填料,選擇不同的流淌相,承受程序升溫或梯度淋洗,把分解產(chǎn)物或雜質(zhì)分別出來,氣相色譜和高效液相色譜對分解產(chǎn)物或雜質(zhì)有很好的選擇性,其緣由也在于此。

檢測限檢測限用以表示測量方法在所達(dá)條件下對樣品中供試物的最低檢出濃度,無需定量測定只需指出高于或低于該規(guī)定濃度即可,常用百分?jǐn)?shù),或表示。

非儀器分析方法:通過濃度的樣品分析來確定可檢出的最低水平作為檢測限。

儀器分析方法:可用濃度的樣品與空白試驗比照,以信噪比為2:或3:來確定檢測限的最低水平;也可通過屢次空白試驗,求得其背景響應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)差,乘以2或3,作為檢測限的估量值。

不管用哪種方法,均需制備相應(yīng)檢測限濃度的樣品,反復(fù)測試來進(jìn)展確定。

定量限定量限是指在樣品介質(zhì)中可定量測得的某一物質(zhì)的最低水平的參數(shù),例如原料藥中的雜質(zhì)或制劑中的降解產(chǎn)物等。

★萬榮藥業(yè)★應(yīng)符合確定的周密度和精確?????度的要求。

定量限用百分?jǐn)?shù)、1或μ1表示。

對于非儀器分析方法,與檢測限的非儀器分析方法所用方法一樣,只足所得結(jié)果需符合確定的精確?????度和周密度;對于儀器分析方法,將屢次空白試驗測得的背景響應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)差,乘以10,作為定量限的估量值,然后配制相應(yīng)定量限濃度的樣品,反復(fù)測試來進(jìn)展確定。

應(yīng)留意的幾個問