美國移植年會ac的現狀與發(fā)展趨勢

美國移植年會ac的現狀與發(fā)展趨勢

美國移植年會（atc）是該移植領域的著名學術會議。在肝移植領域，2020年度ATC聚焦了供肝獲取和質量評估、供肝保存和缺血-再灌注損傷（ischemia-reperfusioninjury,IRI）、肝細胞癌（肝癌）及其他肝臟惡性腫瘤肝移植、肝移植術后并發(fā)癥、肝移植免疫學、圍手術期管理和供者來源性感染、兒童肝移植、細胞治療等多個方向的最新研究進展1腦死亡檢查的危險因素分析供器官質量可直接影響捐獻成功率和受者安全性盡管美國神經病學學會建議，單次腦死亡檢查就足以確定腦死亡，但絕大多數醫(yī)院仍采用二次腦死亡檢查。美國Matar等回顧性分析了2010年至2018年美國格雷迪紀念醫(yī)院所有腦死亡的成年患者，研究人群被分為二次腦死亡檢查（2010年至2014年）和單次腦死亡檢查（2015年至2018年）隊列。與二次腦死亡檢查組比較，單次腦死亡檢查組從腦死亡檢查到器官獲取的中位時間較短，終末供者血清肌酐和膽紅素水平較低。多變量回歸分析結果顯示，二次腦死亡檢查是器官獲取時間長和終末供者血清肌酐水平高的危險因素。因此，研究者指出，單次腦死亡檢查可使器官捐獻時間縮短、終末供者血清肌酐水平和膽紅素水平降低以及獲得更多的器官。2天冬氨酸輸注供肝保護技術的改進，減少了供肝在獲取、保存及復流過程中的IRI，是提高肝移植受者術后生存率、降低并發(fā)癥發(fā)生率的重要措施奧地利Bogensperger等通過檢測在供肝常溫灌注過程中產生的灌注液標志物分析其對移植后初始肝功能的影響。在2018年2月至2019年10月，42例尸體供者肝臟進行常溫灌注后移植，其中4例來自于心臟死亡器官捐獻（donationaftercardiacdeath,DCD）供者，27例來自于擴大標準供者（expandedcriteriadonor,ECD），冷缺血時間（6.4±2.3)h，總保存時間（21±7)h。12例（29%）發(fā)生早期移植物無功能。天冬氨酸轉氨酶（aspartateaminotransferase,AST）的中位最高值為950(163～6916)U/L。研究結果表明早期移植物無功能與AST、ALT、γ-谷氨酰轉移酶（γ-glutamyltransferase,GGT）、乳酸脫氫酶（lactatedehydrogenase,LDH）的水平有關，因此研究者提出在常溫灌注過程中應考慮監(jiān)測轉氨酶及LDH隨時間的變化。美國UCLA移植中心的Kojima等利用小鼠原位肝移植模型證明了鐵蛋白抑制劑在改善低溫保存供肝質量中的作用。實驗結果表明低溫保存可以上調野生型小鼠肝臟中ASK1/p-p38的表達，而冷應激時抑制鐵蛋白的作用可減輕肝移植術后IRI，為利用鐵蛋白抑制劑減輕冷保存供肝IRI的新治療策略提供了理論基礎。低溫氧合機械灌注（hypothermicoxygenatedmechanicalperfusion,HOPE）是一種新型的供肝保存技術，目前正處于臨床試驗階段法尼醇X受體（farnesoidXreceptor,FXR）是膽汁酸的主要核受體，也參與調節(jié)先天性免疫應答，其在肝臟高表達。美國UCLA杜蒙特肝移植中心的Ni等研究了FXR在肝臟IRI中的治療獲益和潛在機制。使用FXR激動劑預處理可減輕野生型小鼠肝臟IRI和炎癥反應，而對FXR敲除小鼠無影響。FXR激動劑GW4064通過抑制炎癥和增強修復基因的表達，可促進肝臟IRI的修復。用GW4064預處理枯否細胞可激活Toll樣受體（Toll-likereceptor,TLR），從而下調腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF）-α和上調白細胞介素（interleukin,IL)-10的表達。在動物體內實驗中，通過氯膦酸鹽包裹脂質體去除枯否細胞，可使GW4064在肝臟IRI過程中的免疫調節(jié)和細胞保護作用失效。3肝癌及其肝腫瘤的肝移植3.1手術治療及預后橋接治療是肝癌肝移植手術前的一種輔助治療方式，能有效降低等待肝移植患者的退出率，減少術后復發(fā)，提高患者生存率。美國弗吉尼亞大學Pelletier等通過分析器官獲取和移植網絡（OrganProcurementandTransplantationNetwork,OPTN）共9031例患者數據發(fā)現，其中1538例（17.03%）肝癌患者肝移植術前接受了釔-90微球放射栓塞，其橋接至肝移植的成功率（46.8%）低于接受肝動脈經導管動脈化療栓塞（transcatheterarterialchemoembolization,TACE)(53.4%）、外放射治療（51.1%）、消融（50.4%）的患者，但釔-90微球放射栓塞并不是等待期間患者死亡的獨立危險因素。美國加州大學舊金山分校（UniversityofCaliforniaatSanFrancisco,UCSF）的一項多中心研究比較了TACE和釔-90微球放射栓塞在腫瘤降期治療中的差異。入選標準為：（1）單個病灶直徑5.1～8.0cm;(2)2～3個病灶，至少有1個直徑3.1～5.0cm，腫瘤總直徑≤8.0cm;(3)4～5個病灶，每個病灶直徑<3.0cm，腫瘤總直徑≤8.0cm。該研究最終入組204例，其中63%的患者初始降期治療方式為TACE,30%的患者初始降期治療方式為釔-90微球放射栓塞。1年、2年成功降期至符合米蘭（Milan）標準的比例分別為83%和88%，對于初始采用TACE和釔-90微球放射栓塞的患者，修正的實體瘤反應評價標準（modifiedResponseEvaluationCriteriainSolidTumor,mRECIST）評估、降期成功率、退出率比較差異均無統計學意義，而甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）異質體L3>10%的患者退出率更高。美國斯坦福大學Kwong等分析了2003年至2018年期間24031例接受了降期治療的肝癌患者資料，發(fā)現2003年至少接受1次局部治療的患者比例為42%,2018年該比例增至92%。放射栓塞在局部治療中的比例由2013年的<5%上升至2018年的19%。AFP>500μg/L、肝功能Child-Pugh分級A級、終末期肝病模型（modelforend-stageliverdisease,MELD）評分低、等待時間長的患者對局部治療的接受率較高，接受了局部治療的患者退出率較低。美國亨利福特醫(yī)院Nagai等的研究發(fā)現，自2015年10月肝癌患者強制等待6個月的政策實施后，受者術后1年生存率較實施前差異無統計學意義（93.1%比93.2%），但實施后受者的腫瘤完全壞死率較高（19.2%比24.8%,P<0.001），移植時的AFP水平亦較低[（526±70）μg/L比（172±33）μg/L,P<0.001]。美國賓夕法尼亞大學Mahmud等的研究對比了肝癌患者肝移植術前影像學分期和術后病理分期，發(fā)現在納入研究的5424例患者中，22.62%(1227例）的患者分期被低估。肝移植術后復發(fā)率和病死率與低估的分期相關。分期被低估的影響因素包括年齡、性別、降期治療、術前AFP水平。不同區(qū)域和移植中心分期被低估的發(fā)生率亦不相同（12.9%～36.9%）。美國范德堡大學Matsuoka等對接受劈離式肝移植的肝癌患者進行了一項研究，研究納入330例接受劈離式肝移植的肝癌患者，同時通過移植受者科學注冊系統（ScientificRegistryofTransplantRecipients,SRTR）匹配330例接受成人全肝的肝癌肝移植受者，發(fā)現兩組受者平均移植物存活時間比較，差異無統計學意義[（112±8）個月比（107±9）個月，P>0.929]，提示劈離式肝移植是治療肝癌、緩解供肝短缺的有效方案之一。日本廣島大學Ohira等發(fā)現，在101例符合Milan標準并行活體肝移植的肝癌患者中，38例術后病理學檢查超Milan標準，其中16例應用供肝來源性自然殺傷（naturalkiller,NK）細胞治療的受者5年無復發(fā)生存率高于未使用NK細胞治療的22例受者（75%比48%,P=0.042）。3.2膽管癌肝移植臨床受者手術預后及回顧性評價美國羅切斯特大學Ruffolo等的研究發(fā)現，在符合Oslo標準[不超過以下5條中的3條：腫瘤直徑>5.5cm，癌胚抗原（carcinoembryonicantigen,CEA)>80μg/L，診斷到移植時間<2年，系統治療后疾病進展，KRAS、TP53聯合突變]的情況下，結直腸癌肝轉移患者接受活體肝移植可取得滿意的近期療效，在2例接受活體肝移植的患者中，1例順利出院，1例出現膽漏需經皮引流，短期隨訪均無復發(fā)，供者未發(fā)生并發(fā)癥。美國肯塔基大學Gedaly等通過分析1988年至2018年器官資源共享網絡（UnitedNetworkforOrganSharing,UNOS）數據，發(fā)現在206例因轉移性神經內分泌腫瘤接受肝移植手術的受者中，70例出現復發(fā)，中位復發(fā)時間為28(1～192）個月，中位等待時間為112d。等待超過6個月的受者復發(fā)率低于等待不足6個月的受者（25.7%比74.3%）。年齡≤45歲的受者術后生存率高于年齡>45歲的受者（P=0.03）。美國范德堡大學的一項針對膽管癌肝移植的回顧性研究發(fā)現，在2002年至2019年的844例膽管癌肝移植受者中，1年、5年總體移植物存活率為83.1%、50.6%,MELD評分>15分的受者發(fā)生移植物衰竭的風險高于MELD評分<15分的受者。在另一項膽管癌肝移植的Meta分析中，美國Ziogas等回顧了37篇論文，共819例受者，術后1、3、5年總體生存率分別為71.6%、44.5%、32.9%，總體復發(fā)率為39.5%。4肝移植并發(fā)癥的研究4.1新生兒的肝移植受者和非移植急性膽管炎患者的新生兒早期新生兒感染情況韓國首爾忠安大學醫(yī)院Suh等對比了127例出現膽道并發(fā)癥的肝移植受者和249例非移植急性膽管炎患者的膽汁培養(yǎng)結果發(fā)現，前者中腸球菌最常見，而后者中埃希菌最常見，且前者對常用抗生素的藥物敏感性較低，但后者較高。4.2肝動脈狹窄的預后英國伊麗莎白女王醫(yī)院Seth等回顧性分析了2007年至2017年1225例肝移植受者的數據，發(fā)現其中44例（3.59%）經CT血管造影確診為肝動脈狹窄。在肝移植術后30d內診斷的肝動脈狹窄受者中，2例重度狹窄受者均需等待再次移植，其中1例死亡；4例中度狹窄受者中，1例需等待再次移植，2例需行膽腸吻合術；輕度狹窄的受者多數未出現并發(fā)癥。而在肝移植術后90d后診斷的肝動脈狹窄受者中，絕大多數受者未出現膽道并發(fā)癥，未發(fā)生移植物丟失或受者死亡。4.3次手術發(fā)生率美國亨利福特醫(yī)院Bajjoka等通過分析2000年至2009年719例肝移植受者和2010年至2016年483例肝移植受者的資料發(fā)現，與前者比較，2010年至2016年的肝移植受者術后感染并發(fā)癥發(fā)生率較高（56.2%比61.7%,P=0.05），但二次手術發(fā)生率（25.7%比18.4%,P<0.005）以及排斥反應發(fā)生率（36.4%比21.0%,P<0.001）均降低。美國斯坦福大學Puing等的研究發(fā)現，肝移植術后1年內每周3次口服磺胺甲唑可有效預防肺部機會性感染，若出現全血細胞減少及腎功能損傷可暫停用藥，但全血細胞恢復正常、腎功能好轉后應繼續(xù)用藥。美國辛辛那提大學進行了一項納入了268例肝移植受者的研究，其中巨細胞病毒（cytomegalovirus,CMV）感染中危組189例，高危組79例。肝移植術后1年，9例（4.8%）中危組受者以及30例（38%）高危組受者出現血CMVDNA陽性，其中中危組3例出現癥狀，高危組13例出現癥狀。中危組和高危組中分別有6例和17例受者預防性使用了纈更昔洛韋，結果僅1例高危組受者發(fā)生CMV感染，提示纈更昔洛韋可有效預防CMV感染。4.4低鈉血癥患者的手術治療美國貝勒大學Mazumder等對1997年至2015年1147例肝移植受者的研究發(fā)現，這些受者共接受4704次實測腎小球濾過率（glomerularfiltrationrate,GFR）檢查，術后1個月平均GFR為57mL/（min·1.73m美國西奈山伊坎醫(yī)學院Crismale等的研究發(fā)現，通過對低鈉血癥患者術前開始應用利尿藥、限制液體量、靜脈輸注白蛋白，必要時術前、術中行持續(xù)性腎臟替代治療（continuousrenalreplacementtherapy,CRRT），術中應用三乙醇胺而非碳酸氫鈉糾正酸中毒等措施，可降低患者肝移植術后神經系統并發(fā)癥的發(fā)生率。美國克利夫蘭醫(yī)院Joiner等對5例移植物抗宿主疾病（graft-versus-hostdisease,GVHD）患者的研究發(fā)現，GVHD發(fā)生的中位時間為肝移植術后36d，常見的癥狀包括皮疹（5例）、發(fā)熱（3例）、全血細胞減少（2例）、口腔潰瘍（2例）以及腹瀉（2例）。治療方案包括大劑量甲潑尼龍、抗胸腺細胞球蛋白、巴利昔單抗及英利昔單抗。5例患者中3例好轉，2例死亡。美國梅奧診所Croome等針對96例接受中度大泡性脂肪變性（平均33%）供肝的受者進行了研究，術后1周以及術后6個月的活檢結果提示脂肪變性均為0，說明中度大泡性脂肪變性早在術后1周即可出現逆轉并可持續(xù)至術后6個月。5肝移植人類學的發(fā)展5.1低強度免疫抑制治療的必要性異體供肝對于Ⅰ類供者特異性抗體（donorspecificantibody,DSA）的清除作用遠大于Ⅱ類DSA，而在肝腎聯合移植中，持續(xù)存在的Ⅱ類DSA與移植物及受者的預后不良密切相關德國Sterneck等對進展Ⅱ類新生DSA的相關風險及其與移植物預后的關系進行研究，結果發(fā)現無論成人或兒童肝移植受者，低強度免疫抑制治療與Ⅱ類DSA的出現密切相關。此外，長期隨訪發(fā)現Ⅱ類DSA水平升高將增加肝纖維化、慢性排斥反應及移植物丟失發(fā)生的風險。通常預存DSA可導致抗體介導的排斥反應（antibody-mediatedrejection,AMR）發(fā)生的風險升高，然而其在肝移植中的發(fā)生率、危險因素及利妥昔單抗的治療作用仍未明確美國Fleetwood等同樣針對Ⅱ類預存DSA進行研究，結果發(fā)現Ⅱ類預存DSA水平高可導致死亡刪失的肝腎移植物存活率降低及受者病死率升高。DSA水平持續(xù)升高與病死率密切相關，應密切監(jiān)測移植術后人類白細胞抗原（humanleukocyteantigen,HLA）水平，適時給予更強的免疫抑制劑。美國Demirag等針對肝移植受者手術時的DSA水平進行研究，結果發(fā)現其水平高低對肝移植手術預后并無影響，僅有1例MFI>20000的受者術后需血漿置換及靜脈滴注人免疫球蛋白治療。5.2肝移植術后相關免疫功能失調急性排斥反應（acuterejection,AR）是肝移植術后受者生存率的重要預測指標肝硬化相關的免疫功能紊亂可增加肝移植術后感染相關病死率肝移植術后慢性排斥反應仍是移植物丟失的重要原因6感染p/pOPTN疾病傳播咨詢委員會（DiseaseTransmissionAdvisoryCommittee,DTAC）作為一個多學科組織，通過分析2018年上報至OPTN的256例潛在供者來源性傳播事件（potentialdonor-derivedtransmissionevent,PDDTE）來進一步預測疾病的傳播風險。256例中有55例（21.5%）供者被證實或可能（proven/probable,P/P）將感染及惡性腫瘤傳播給受者，其中36例將感染性疾病傳播給50例受者（P/P）。病毒是導致感染（P/P）的最主要原因（12例供者引發(fā)16例受者感染），其中乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus,HBV）和HCV占大多數；8例供者寄生蟲感染傳播給8例受者，并致2例受者死亡。盡管PDDTE(P/P）仍然是偶發(fā)事件，但其中感染仍占絕大多數，應當引起器官移植醫(yī)務工作者足夠的重視。此外，供者來源性革蘭陰性菌感染率目前仍不明確，為了更好地了解革蘭陰性菌PDDTE感染情況，OPTNDTAC回顧性分析了2012年至2018年上報PDDTE中腸桿菌屬及具有臨床意義的非發(fā)酵菌感染案例。接受31例供者器官的89例受者發(fā)生感染（P/P），其中革蘭陰性菌感染占47%，而肺移植和腎移植受者發(fā)生率最高，總體病死率高達14%。上報案例中44%最終發(fā)展為供者來源性感染（P/P），了解供者抗生素應用史及藥敏結果有助于受者早期干預治療。美國Theodoropoulos等通過調查研究58個美國器官獲取組織（OrganProcurementOrganization,OPO），報道了美國目前DCD案例中感染性疾病的檢測現狀：對于人類免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus,HIV）、HBV及HCV進行核酸檢測的比例已從2012年的70%上升至100%，而對于其他感染源的檢測并未統一，部分OPO的感染檢測內容包括西尼羅病毒、球孢子菌屬、寨卡病毒、梅毒螺旋體、類圓線蟲屬等。多數OPO并未說明檢測結果回報時間及移植中心細菌培養(yǎng)情況，培養(yǎng)多于當地醫(yī)院或實驗室進行。HIV陽性的等待移植患者若能夠接受HIV陽性供者供給HIV陽性受者（HIVD+/R+）移植手術，則有望增加其器官移植的概率7兒童肝移植預后預測美國范德比爾特醫(yī)學中心的研究人員分析了2002年至2018年UNOS數據庫中2714例等待肝移植的膽道閉鎖患者資料。單因素分析中發(fā)現年齡、體質量、門靜脈血栓（portalveinthrombosis,PVT）、腹腔積液、呼吸機依賴性、MELD或小兒終末期肝?。╬ediatricend-stageliverdisease,PELD）評分、凝血酶原時間國際標準化比值（prothrombintimeinternationalnormalizedratio,PT-INR）、膽紅素、白蛋白和血清鈉水平與因臨床情況惡化而導致的等待過程中死亡或退出的結局事件密切相關（均為P≤0.02）。同時構建了年齡<12歲兒童的多變量模型，包括PELD、體質量、血清鈉、PVT、呼吸機依賴性等，該模型較單純的PELD評分，可更客觀地區(qū)分等待肝移植候選者，并減少對主觀分配評分的依賴。美國梅奧診所的研究人員分析了2002年至2018年UNOS數據庫中6522例年齡<12歲的等待肝移植患者，發(fā)現估算GFR(estimatedGFR,eGFR）[風險比（hazardratio,HR)1.12,95%可信區(qū)間（confidenceinterval,CI)1.10～1.16]和透析（HR7.41,95%CI3.93～13.95）是90d內患者死亡或病情惡化的單因素預測因素（P<0.001）。與傳統的PELD相比，包含PELD、eGFR、透析和血清鈉的多變量模型顯示出更好的預后預測性能（C指數0.87比0.84,P<0.001）。美國范德比爾特醫(yī)學中心的研究人員回顧性分析了2004年至2015年在監(jiān)測、流行病學、最終結果（surveillance,epidemiology,andendresult,SEER）數據庫中注冊的兒童肝癌患者（年齡<18歲），發(fā)現在127例兒童肝癌患者中，有46例未進行手術（36.2%),32例進行了肝移植（25.2%),49例進行了肝切除（38.6%）。5年總體腫瘤特異性生存率分別為15%、87%和63%。與肝切除相比，肝移植具有更好的腫瘤特異性生存率（P=0.007）。此外，與肝切除相比，超Milan標準的非轉移性肝癌兒童患者在肝移植術后5年具有更滿意的生存預后。美國貝勒醫(yī)學院的研究人員分析了過去10年中91例因遺傳或代謝性疾病接受肝移植的兒童患者，發(fā)現與沒有遺傳或代謝性疾病的肝移植受者相比，前者表現出更好的移植物和受者生存趨勢，盡管差異無統計學意義，但該受者人群似乎有更好的預后，尤其是肝移植術后5年生存率。目前仍需要更多的研究來確定移植手術的最佳時機。美國西南醫(yī)學中心的研究人員分析了UNOS數據庫中1987年至2018年所有兒童肝移植受者的資料。在15448例兒童肝移植中，71例接受了高齡供者供肝肝移植，15377例接受了正常供肝肝移植。與接受正常供肝的受者相比，接受高齡供者供肝的受者年齡較大（5歲比11歲），等待時間較短（149d比24d），體質量指數（bodymassindex,BMI）較高（18.3kg/m美國科羅拉多大學的研究人員分析了2009年至2018年67例兒童肝移植受者的資料。與年齡相匹配的健康對照組相比，兒童肝移植受者術前肌肉減少癥更明顯。腰肌表面積可反映整體健康功能，腰肌表面積較小與移植術后插管時間（R=-0.38,P=0.003）、重癥監(jiān)護室入住時間（R=-0.54,P<0.001）和總住院時間（R=-0.40,P=0.002）較長相關。使用針對年齡調整的Cox比例風險進行的生存分析顯示，腰肌表面積降低會增加死亡風險（HR0.994,P=0.005）。但仍需要進行前瞻性研究，以確定評估肌肉減少癥和慢性肝病兒童患者肌肉消瘦機制的最佳方法。8細胞