生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)

生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)生物類似藥的研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）近年來，生物藥快速發(fā)展并在治療一些疾病方面顯示出明顯的臨床優(yōu)勢。隨著原研生物藥專利到期及生物技術(shù)的不斷發(fā)展，生物類似藥的研發(fā)有助于提高生物藥的可及性和降低價格，滿足群眾用藥需求。為規(guī)范生物類似藥的研發(fā)與評價，推動生物醫(yī)藥行業(yè)的健康發(fā)展，制定本指導(dǎo)原則。生物類似藥的研發(fā)與評價應(yīng)當(dāng)遵循本指導(dǎo)原則，并應(yīng)符合國家藥品管理相關(guān)規(guī)定的要求。本指導(dǎo)原則所述生物類似藥是指在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準(zhǔn)注冊的參照藥具有相似性的治療用生物制品。生物類似藥候選藥物的氨基酸序列原則上應(yīng)與參照藥相同。對研發(fā)過程中采用不同于參照藥所用的宿主細(xì)胞、表達(dá)體系等的，需進(jìn)行充分研究。本指導(dǎo)原則適用于結(jié)構(gòu)和功能明確的治療用重組蛋白質(zhì)制品。對聚乙二醇等修飾的產(chǎn)品及抗體偶聯(lián)藥物類產(chǎn)品等，應(yīng)慎重考慮。本指導(dǎo)原則所述參照藥是指已獲批準(zhǔn)注冊的，在生物類似藥研發(fā)過程中與之進(jìn)行比對試驗研究用的產(chǎn)品，包括生產(chǎn)用的或由成品中提取的活性成分，通常為原研產(chǎn)品。研發(fā)過程中各階段所使用的參照藥，應(yīng)盡可能使用相同產(chǎn)地來源的產(chǎn)品。臨床比對試驗研究用的參照藥，應(yīng)在我國批準(zhǔn)注冊。對比對試驗研究需使用活性成分的，可以采用適宜方法分離，但需考慮并分析這些方法對活性成分的結(jié)構(gòu)和功能等質(zhì)量特性的影響。按生物類似藥批準(zhǔn)的產(chǎn)品原則上不可用作參照藥。生物類似藥研發(fā)是以比對試驗研究證明其與參照藥的相似性為基礎(chǔ)，支持其安全、有效和質(zhì)量可控。每一階段的每一個比對試驗研究，均應(yīng)與參照藥同時進(jìn)行，并設(shè)立相似性的評價方法和標(biāo)準(zhǔn)。研發(fā)可采用逐步遞進(jìn)的順序，分階段證明候選藥與參照藥的相似性。根據(jù)比對試驗研究結(jié)果設(shè)計后續(xù)比對試驗研究的內(nèi)容。對前一階段比對試驗研究結(jié)果存在不確定因素的，在后續(xù)研究階段還必須選擇敏感的技術(shù)和方法設(shè)計有針對性的比對試驗進(jìn)行研究，并評價對產(chǎn)品的影響。生物類似藥的研發(fā)和評價應(yīng)當(dāng)遵循一致性原則。在比對試驗研究中，應(yīng)對候選藥與參照藥的生物學(xué)活性進(jìn)行比較，包括細(xì)胞培養(yǎng)、動物實驗等。對于生物學(xué)活性的比對試驗研究，應(yīng)采用敏感的方法和技術(shù)，以確保結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。3．純度純度是影響藥品質(zhì)量的重要因素之一。在比對試驗研究中，應(yīng)采用多種方法對純度進(jìn)行評估，包括色譜、電泳、質(zhì)譜等。對于純度的比對試驗研究，應(yīng)根據(jù)藥品的特點和臨床應(yīng)用的需要，確定相應(yīng)的純度標(biāo)準(zhǔn)。4．穩(wěn)定性穩(wěn)定性是藥品質(zhì)量的關(guān)鍵指標(biāo)之一。在比對試驗研究中，應(yīng)對候選藥與參照藥的穩(wěn)定性進(jìn)行比較，包括溫度、濕度、光照等因素的影響。對于穩(wěn)定性的比對試驗研究，應(yīng)采用敏感的方法和技術(shù)，以確保結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。六、臨床試驗（一）一般考慮在進(jìn)行臨床試驗前，應(yīng)對比對試驗研究的結(jié)果進(jìn)行綜合評價，確定候選藥與參照藥的相似性。在臨床試驗中，應(yīng)采用雙盲、隨機(jī)、對照的方法，確保結(jié)果的可靠性和準(zhǔn)確性。（二）臨床試驗設(shè)計臨床試驗的設(shè)計應(yīng)根據(jù)藥品的特點和臨床應(yīng)用的需要進(jìn)行確定。在設(shè)計臨床試驗時，應(yīng)考慮藥品的劑量、給藥途徑、療程等因素，并與參照藥進(jìn)行比較。對于臨床試驗的結(jié)果，應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析和臨床意義的評價。（三）臨床試驗結(jié)果臨床試驗的結(jié)果應(yīng)根據(jù)藥品的特點和臨床應(yīng)用的需要進(jìn)行評價。對于臨床試驗的結(jié)果，應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析和臨床意義的評價，并結(jié)合比對試驗研究的結(jié)果進(jìn)行綜合評價。七、其他考慮在藥品研發(fā)過程中，應(yīng)注意保護(hù)知識產(chǎn)權(quán)，遵守相關(guān)法律法規(guī)和倫理規(guī)范。同時，應(yīng)加強(qiáng)與監(jiān)管部門的溝通和合作，確保藥品的質(zhì)量和安全。藥學(xué)研究相似性的評價：為了評估藥學(xué)研究結(jié)果相似性，應(yīng)該根據(jù)與臨床效果相關(guān)的程度確定評估相似性的權(quán)重，并設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。如果候選藥與參照藥之間沒有差異或差異很小，則可以判斷它們相似。如果研究表明候選藥與參照藥之間存在差異，且無法確定對藥品安全性和有效性的影響，則應(yīng)設(shè)計針對性的比對試驗研究，以證實其對藥品安全性和有效性的影響。如果研究顯示有差異，則應(yīng)判斷為不相似，不宜繼續(xù)按生物類似藥研發(fā)。在分析藥學(xué)質(zhì)量相似性時，應(yīng)考慮不同種類的重組蛋白，甚至是同一類蛋白的療效機(jī)制和質(zhì)量屬性差異的權(quán)重。制劑處方、規(guī)格和內(nèi)包裝材料：在制劑處方方面，應(yīng)進(jìn)行處方篩選研究，并盡可能與參照藥一致。對不一致的情況，應(yīng)有充足的理由。在規(guī)格方面，原則上應(yīng)與參照藥一致。對不一致的情況，應(yīng)有恰當(dāng)?shù)睦碛?。在?nèi)包裝材料方面，應(yīng)進(jìn)行內(nèi)包裝材料的篩選研究，并盡可能使用與參照藥同類材質(zhì)的內(nèi)包裝材料。對不同的情況，應(yīng)有相應(yīng)的研究結(jié)果支持。非臨床研究和評價：在非臨床比對試驗研究方面，應(yīng)先根據(jù)前期藥學(xué)研究結(jié)果來設(shè)計。如果藥學(xué)比對試驗研究顯示候選藥和參照藥無差異或很小差異，則可僅開展藥效動力學(xué)（簡稱藥效，PD）、藥代動力學(xué)（簡稱藥代，PK）和免疫原性的比對試驗研究。如果體外藥效、藥代和免疫原性試驗結(jié)果不能判定候選藥和參照藥相似，則應(yīng)進(jìn)一步開展體內(nèi)藥效和毒性的比對試驗研究。在比對試驗的研究方法和檢測指標(biāo)方面，應(yīng)采用適宜的方法和技術(shù)，并首先考慮與參照藥一致。如果采用其他技術(shù)和方法，則應(yīng)提供依據(jù)。在藥效動力學(xué)方面，應(yīng)選擇有代表性的批次開展藥效比對試驗研究。如果具有多重生物活性，則應(yīng)分別進(jìn)行比對試驗研究，并設(shè)定相似性的評判標(biāo)準(zhǔn)。在體內(nèi)藥效比對試驗研究方面，應(yīng)盡可能選擇參照藥采用的相關(guān)動物種屬和模型進(jìn)行。在藥代動力學(xué)方面，應(yīng)選擇相關(guān)動物種屬開展單次給藥（多個劑量組）和重復(fù)給藥的藥代比對試驗研究。單次給藥的藥代試驗應(yīng)單獨開展；重復(fù)給藥的藥代試驗可結(jié)合在藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)（簡稱PK/PD）研究中或者重復(fù)給藥毒性試驗中進(jìn)行。如果結(jié)合開展的藥代試驗影響主試驗藥物效應(yīng)或毒性反應(yīng)評價，則應(yīng)進(jìn)行獨立的重復(fù)給藥比對試驗研究來評估藥代特征變化。在免疫原性方面，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的試驗研究。在進(jìn)行臨床研究前，需要對非臨床研究進(jìn)行全面的評價，包括藥效、藥代、免疫原性和毒性等方面的研究結(jié)果。同時，需要根據(jù)藥學(xué)研究結(jié)果和參照藥的臨床數(shù)據(jù)，確定臨床研究的設(shè)計和方案。（二）臨床研究設(shè)計臨床研究的設(shè)計應(yīng)根據(jù)藥物的特性和目的進(jìn)行選擇。對于生物類似藥，需要進(jìn)行比對試驗研究，并確定相應(yīng)的臨床試驗階段。同時，需要制定嚴(yán)格的研究計劃和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，確保研究的可靠性和可比性。（三）臨床試驗階段臨床試驗階段包括I、II、III期試驗和上市后研究。其中，I期試驗主要是評價藥物的安全性和耐受性；II期試驗主要是評價藥物的有效性和劑量；III期試驗主要是評價藥物的安全性和有效性，并進(jìn)行與參照藥的比對試驗研究。上市后研究主要是對藥物的長期安全性和有效性進(jìn)行監(jiān)測和評價。（四）臨床試驗數(shù)據(jù)分析臨床試驗數(shù)據(jù)應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析和比對試驗研究，以評價藥物的安全性和有效性。同時，需要對不良反應(yīng)和臨床效果進(jìn)行監(jiān)測和評價，并及時采取相應(yīng)的措施。（五）生產(chǎn)質(zhì)量控制生產(chǎn)質(zhì)量控制是生物類似藥研發(fā)的重要環(huán)節(jié)。需要建立嚴(yán)格的質(zhì)量控制體系，